NATPAR

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ομοιόσταση ασβεστίου, παραθορμόνες και ανάλογα, κωδικός ATC: H05AA03 Μηχανισμός δράσης Η ενδογενής παραθορμόνη (PTH) εκκρίνεται από τους παραθυρεοειδείς αδένες ως ένα πολυπεπτίδιο 84 αμινοξέων. Η ΡΤΗ ασκεί τη δράση της μέσω μεμβρανικών υποδοχέων παραθορμόνης, που υπάρχουν στα οστά, στους νεφρούς και στο νευρικό ιστό. Οι υποδοχείς παραθορμόνης ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων συζευγμένων με G-πρωτεΐνες. Η PTH έχει ποικίλες σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες που περιλαμβάνουν τον κεντρικό της ρόλο στη διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου ορού εντός αυστηρά ρυθμισμένων επιπέδων, στη ρύθμιση της νεφρικής απέκκρισης του ασβεστίου και του φωσφόρου, στην ενεργοποίηση της βιταμίνης D και στη διατήρηση του φυσιολογικού οστικού μεταβολισμού. Το Natpar παράγεται σε E. coli χρησιμοποιώντας τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA και είναι πανομοιότυπο με την αλληλουχία 84 αμινοξέων ενδογενούς ανθρώπινης παραθορμόνης. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η PTH (1-84) είναι ο κύριος ρυθμιστής της ομοιόστασης του ασβεστίου πλάσματος. Στους νεφρούς, η PTH(1-84) αυξάνει τη νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση του ασβεστίου και προωθεί την απέκκριση του φωσφόρου. Η συνολική δράση της ΡΤΗ είναι να αυξάνει τη συγκέντρωση ασβεστίου ορού, να μειώνει την απέκκριση του ασβεστίου στα ούρα και να μειώνει τη συγκέντρωση του φωσφόρου ορού. Το Natpar έχει την ίδια βασική αλληλουχία αμινοξέων με την ενδογενή παραθορμόνη και μπορεί να αναμένεται να έχει τις ίδιες φυσιολογικές δράσεις. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η ασφάλεια και η κλινική αποτελεσματικότητα του Natpar σε ενήλικες με υποπαραθυρεοειδισμό προέρχεται από 1 τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη και μια ανοικτή μελέτη παράτασης. Σε αυτές τις μελέτες, το Natpar ήταν αυτοχορηγούμενο, με ημερήσιες δόσεις που κυμαίνονταν απο 25 έως 100 μικρογραμμάρια ανά υποδόρια ένεση. Μελέτη 1 - REPLACE Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διατηρηθεί το ασβέστιο ορού με το Natpar, μειώνοντας ή αντικαθιστώντας παράλληλα το ασβέστιο από του στόματος και την ενεργή βιταμίνη D. Η μελέτη ήταν μια διάρκειας 24 εβδομάδων τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη. Σε αυτή τη μελέτη, ασθενείς με χρόνιο υποπαραθυρεοειδισμό που λάμβαναν ασβέστιο και ενεργές μορφές βιταμίνης D (μεταβολίτης ή ανάλογα βιταμίνης D) τυχαιοποιήθηκαν στο Natpar (n=84) ή σε εικονικό φάρμακο (n=40). Η μέση ηλικία ήταν τα 47,3 έτη (εύρος 19 έως 74 ετών) και το 79% ήταν γυναίκες. Οι ασθενείς είχαν υποπαραθυρεοειδισμό για 13,6 χρόνια κατά μέσο όρο. Κατά την τυχαιοποίηση, οι ενεργές μορφές της βιταμίνης D μειώθηκαν κατά 50% και οι ασθενείς κατανεμήθηκαν στο Natpar 50 μικρογραμμάρια ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση 10 ακολουθήθηκε από μια φάση τιτλοποίησης 12 εβδομάδων του Natpar και μια 12 εβδομάδων φάση διατήρησης της δόσης του Natpar. Ενενήντα τοις εκατό των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες θεραπείας. Για την ανάλυση αποτελεσματικότητας, τα άτομα που πληρούσαν τρία στοιχεία ενός τριμερούς κριτηρίου ανταπόκρισης θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι. Oανταποκρινόμενος ορίστηκε χρησιμοποιώντας ένα σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας με τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχικήδόση ενεργού βιταμίνης D ΚΑΙ τουλάχιστον 50% μείωση από τ την αρχική δόση του από του στόματος ασβεστίου ΚΑΙ μια διορθωμένη ως προς αλβουμίνη συγκέντρωση ολικού ασβεστίου ορού σταθερή ή κανονικοποιημένη σε σύγκριση με την τιμή κατά την έναρξη (βασική κατάσταση) (≥1,875 mmol/L) που δεν υπερέβη το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους εργαστηριακών τιμών. Στη λήξη της θεραπείας, 46/84 (54,8%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Natpar πέτυχαν το πρωτεύον τελικό σημείο έναντι 1/40 (2,5%) με το εικονικό φάρμακο (p<0,001). Την Εβδομάδα 24, για τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, 34/79 (43%) ασθενείς που έλαβαν το Natpar ήταν ανεξάρτητοι θεραπείας με ενεργή βιταμίνη D και λάμβαναν όχι περισσότερο από 500 mg κιτρικού ασβεστίου, σε σύγκριση με 2/33 (6,1%) των ασθενών με το εικονικό φάρμακο (p<0,001). Εξήντα εννιά τοις εκατό (58/84) των ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν στο Natpar έδειξαν μείωση στο ασβέστιο από του στόματος κατά ≥50% σε σύγκριση με το 7,5% (3/40) των ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο. Η μέση ποσοστιαία αλλαγή από την έναρξη θεραπείας (βασική κατάσταση) στο ασβέστιο από του στόματος ήταν -51,8% (Τ.Α. 44,6) σε άτομα που λάμβαναν Natpar σε σύγκριση με 6,5% (Τ.Α. 38,5) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Επιπλέον, το 87% (73/84) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Natpar έδειξε ≥50% μείωση στην από στόματος ενεργή βιταμίνη D έναντι του 45% (18/40) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μελέτη 2 - RACE Η μελέτη 2 είναι μια εξαετής, μακροπρόθεσμη, ανοικτή μελέτη επέκτασης, με ημερήσια υποδόρια χορήγηση Natpar σε άτομα με υποπαραθυρεοειδισμό τα οποία ολοκλήρωσαν προηγούμενες μελέτες με το Natpar. Συνολικά 49 άτομα εγγράφηκαν στη μελέτη. Τα άτομα αυτά έλαβαν δόσεις των 25 μικρογραμμαρίων, των 50 μικρογραμμαρίων, των 75 μικρογραμμαρίων ή των 100 μικρογραμμαρίων/ημέρα για περίπου 72 μήνες (μέση τιμή 2.038 ημέρες (~5,6 έτη). Ο ελάχιστος χρόνος έκθεσης στο Natpar ήταν 41 ημέρες και ο μέγιστος ήταν 2.497 ημέρες (~6,8 έτη). Το 61,2% (30/49) των ατόμων πληρούσαν το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας στο τέλος της θεραπείας, το οποίο ορίζεται ως η διορθωμένη ως προς αλβουμίνη συγκέντρωση ολικού ασβεστίου ορού η οποία ήταν κανονικοποιημένη ή σταθερή σε σύγκριση με την τιμή κατά τη βασική τιμή εναρξης και δεν υπερέβαινε το ανώτερο φυσιολογικό όριο, ≥50% μείωση από τη βασική τιμή ή ≤500 mg της ημερήσιας υποκατάστασης ασβεστίου, και ≥50% μείωση από τη βασική κατάσταση ή ≤0,25 μg της ημερήσιας υποκατάστασης καλσιτριόλης. Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν τη διατήρηση των φυσιολογικών επιδράσεων του Natpar επί 72 μήνες συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης των μέσων διορθωμένων ως προς αλβουμίνη επιπέδων ασβεστίου ορού (n=49, 2,09 (SD 0,174) mmol/L κατά την έναρξη, n=38, 2,08 (SD 0,167) mmol/L στους 72 μήνες), της μείωσης στο φωσφόρο ορού (n=49, 1,56 (SD 0,188) mmol/L κατά την έναρξη, n=36, 1,26 (SD 0,198) mmol/L στους 72 μήνες) και της διατήρησης φυσιολογικού του γινομένου φωσφόρου-ασβεστίου (<4,4 mmol2/L2) για όλα τα άτομα (n=49 κατα την εναρξη, n=36 στους 72 μήνες). Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις συμπεριέλαβαν τη μείωση της μέσης απέκκρισης ασβεστίου στα ούρα εντός φυσιολογικού ορίου (n=48, 8,92 (SD 5,009) mmol/ημέρα κατά την έναρξη, n=32, 5,63(SD 11 3,207) mmol/ημέρα στους 72 μήνες) και τη σταθεροποίηση εντός φυσιολογικών ορίων των μέσων επιπέδων κρεατινίνης ορού (n=49, 84,7 (SD 18,16) µmol/L κατά την έναρξη, n=38, 78,2 (SD 18,52) µmol/L στους 72 μήνες). Επιπλέον, διατηρήθηκε φυσιολογική η οστική πυκνότητα. Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Natpar σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον υποπαραθυρεοειδισμό (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Η φαρμακοκινητική του Natpar έπειτα από υποδόρια χορήγηση στο μηρό ατόμων με υποπαραθυρεοειδισμό ήταν συνεπής με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιείς μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες έλαβαν παραθορμόνη στο μηρό και στην κοιλία. Απορρόφηση Το Natpar που χορηγήθηκε υποδορίως είχε απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 53%. Κατανομή Το Natpar έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση έχει όγκο κατανομής 5,35 L σε σταθερή κατάσταση. Βιομετασχηματισμός In vitro και in vivo μελέτες κατέδειξαν ότι η κάθαρση του Natpar είναι κυρίως μια ηπατική διαδικασία με τους νεφρούς να διαδραματίζουν μικρότερο ρόλο. Αποβολή Στο ήπαρ, η παραθορμόνη διασπάται από καθεψίνες. Στους νεφρούς, η παραθορμόνη και τα C-τελικά θραύσματα απεκρίνονται μέσω σπειραματικής διήθησης. Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις Η παραθορμόνη (rDNA) αξιολογήθηκε σε μια ανοικτή μελέτη PK/PD(φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής) στην οποία 7 ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό έλαβαν απλές υποδόριες δόσεις των 50 και 100 μικρογραμμαρίων με ένα 7-ήμερο μεσοδιάστημα έκπλυσης μεταξύ των δόσεων. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (μέση Tmax) του Natpar επιτυγχάνονται εντός 5 έως 30 λεπτών και μια δεύτερη συνήθως μικρότερη μέγιστη συγκέντρωση σε 1 έως 2 ώρες. Ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημιζωής (t1/2) ήταν 3,02 και 2,83 ώρες για τη δόση των 50 και 100 μικρογραμμαρίων, αντίστοιχα. Οι μέγιστες μέσες αυξήσεις του ασβεστίου ορού, που πραγματοποιήθηκαν στις 12 ώρες, ήταν περίπου 0,125 mmol/L και 0,175 mmol/L με τη δόση των 50 και 100 μικρογραμμαρίων αντίστοιχα. Επίδραση στο μεταβολισμό μετάλλων Η θεραπεία με το Natpar αυξάνει τη συγκέντρωση του ασβεστίου ορού σε ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό και αυτή η αύξηση πραγματοποιείται με τρόπο που σχετίζεται με τη δόση. Μετά από μια εφάπαξ ένεση παραθορμόνης (rDNA), το μέσο ολικό ασβέστιο ορού έφτασε το μέγιστο επίπεδό του μεταξύ 10 και 12 ωρών. Η ασβεστιαιμική ανταπόκριση διατηρήθηκε για περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση. 12 Απέκκριση ασβεστίου στα ούρα Η θεραπεία με το Natpar δημιουργεί μείωση στην απέκκριση ασβεστίου στα ούρα κατά 13 και 23% (δόση των 50 και 100 μικρογραμμαρίων αντίστοιχα) έως το ναδίρ στο χρονικό σημείο 3 έως 6 ωρών, που επιστρέφει στα προ χορήγησης δόσης επίπεδα μέχρι 16 έως 24 ώρες. Φωσφορικά Έπειτα από ένεση με Natpar, τα επίπεδα φωσφόρου ορού μειώνονται αναλογικά με τα επίπεδα PTH(1-84) κατά τις πρώτες 4 ώρες και διαρκούν επί 24 ώρες μετά την ένεση. Ενεργή βιταμίνη D Η 1,25(OH)2D ορού αυξάνεται έπειτα από μια μεμονωμένη δόση Natpar σε μέγιστα επίπεδα σε περίπου 12 ώρες με επιστροφή κοντά στα επίπεδα βασικής κατάστασης μέσα σε 24 ώρες. Μεγαλύτερη αύξηση στα επίπεδα της 1,25(OH)2D στον ορό παρατηρήθηκε με τη δόση των 50 μικρογραμμαρίων από ότιμε τη δόση των 100 μικρογραμμαρίων, πιθανώς λόγω άμεσης αναστολής του ενζύμου 25-υδροξυβιταμίνη D-1-υδροξυλάση στους νεφρούς από ασβέστιο ορού. Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε άτομα χωρίς υποπαραθυρεοειδισμό διεξάχθηκε σε 6 άντρες και 6 γυναίκες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση κατά Child-Pugh 7-9 [Κατηγορία Β] σε σύγκριση με μια αντίστοιχη ομάδα 12 ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Έπειτα από μια μεμονωμένη υποδόρια δόση των 100 μικρογραμμαρίων, οι τιμές της μέσης Cmax και οι διορθωμένες από τη βασική κατάσταση τιμές Cmax ήταν 18% έως 20% μεγαλύτερες στα άτομα με μέτρια δυσλειτουργίαπαρά σε εκείνα με φυσιολογική λειτουργία. Δεν υπήρχαν φαινομενικές διαφορές στα προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου του ολικού ασβεστίου ορού μεταξύ των 2 ομάδων ηπατικής λειτουργίας. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για το Natpar σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική έπειτα από μια μεμονωμένη υποδόρια δόση Natpar των 100 μικρογραμμαρίων αξιολογήθηκε σε 16 μη δυσλειτουργικά άτομα (κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) > 80 mL/λεπτό) και σε 16 άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της PTH έπειτα από 100 μικρογραμμάρια παραθορμόνης (rDNA) σε άτομα με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 80 mL/λεπτό) ήταν περίπου 23% υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η έκθεση σε ΡΤΗ όπως μετρήθηκε από την AUC0-last και τη διορθωμένη από τη βασική κατάσταση AUC0-last ήταν περίπου 3,9% και 2,5% αντίστοιχα, υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, καμία ρύθμιση δόσης δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 80 mL/λεπτό). Δεν διεξήχθησαν μελέτες σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν είναι διαθέσιμα. Ηλικιωμένοι Οι κλινικές μελέτες με το Natpar δεν περιελάμβαναν επαρκείς αριθμούς ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να προσδιοριστεί εάν η ανταπόκριση σε αυτά τα άτομα είναι διαφορετική από τα νεότερα άτομα. Φύλο Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές φύλου στη μελέτη REPLACE. Σωματικό βάρος Δεν απαιτείται ρύθμιση δόσης βάσει του σωματικού βάρους. 13