NEURONTIN

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά, Κωδικός ATC: N02BF01

Μηχανισμός δράσης

Η γκαμπαπεντίνη εισέρχεται εύκολα στον εγκέφαλο και προλαμβάνει τις επιληπτικές κρίσεις σε έναν αριθμό ζωικών μοντέλων επιληψίας. Η γκαμπαπεντίνη δεν έχει συγγένεια ούτε με τον GABAA ούτε με τον GABAB υποδοχέα ούτε μεταβάλλει τον μεταβολισμό του GABA. Δεν συνδέεται με άλλους υποδοχείς νευροδιαβιβαστών του εγκεφάλου και δεν αλληλεπιδρά με τους διαύλους νατρίου. Η γκαμπαπεντίνη συνδέεται με υψηλή συγγένεια στην α2δ (άλφα-2-δέλτα) υπομονάδα των τασεοεξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου και υποστηρίζεται ότι η σύνδεση με την α2δ υπομονάδα μπορεί να εμπλέκεται στις αντιεπιληπτικές επιδράσεις της γκαμπαπεντίνης στα ζώα. Το ευρύ φάσμα δοκιμών δεν υποδηλώνει άλλους στόχους του φαρμάκου εκτός από την α2δ υπομονάδα. Στοιχεία από διάφορα προκλινικά μοντέλα δείχνουν ότι η φαρμακολογική δράση της γκαμπαπεντίνης μπορεί να διαμεσολαβείται με σύνδεση στην α2δ υπομονάδα μέσω μείωσης της απελευθέρωσης διεγερτικών νευροδιαβιβαστών σε περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σε μια τέτοια δράση μπορεί να οφείλεται η αντιεπιληπτική δράση της γκαμπαπεντίνης. Η συνάφεια αυτών των δράσεων της γκαμπαπεντίνης με τις αντισπασμωδικές επιδράσεις στον άνθρωπο δεν έχει ακόμα καθοριστεί. Η γκαμπαπεντίνη παρουσιάζει επίσης αποτελεσματικότητα σε διάφορα προκλινικά ζωικά μοντέλα άλγους. Η ειδική σύνδεση της γκαμπαπεντίνης στην α2δ υπομονάδα φέρεται να οδηγεί σε αρκετές διαφορετικές δράσεις που μπορεί να ευθύνονται για την αναλγητική δράση σε ζωικά μοντέλα. Οι αναλγητικές δράσεις της γκαμπαπεντίνης μπορεί να εμφανιστούν στο νωτιαίο μυελό, καθώς και στα ανώτερα κέντρα του εγκεφάλου μέσω αλληλεπιδράσεων με τις κατιούσες ανασταλτικές οδούς του πόνου. Η συνάφεια αυτών των προκλινικών ιδιοτήτων με την κλινική δράση στον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μία κλινική δοκιμή συμπληρωματικής θεραπείας των εστιακών επιληπτικών κρίσεων σε παιδιατρικούς ασθενείς, με εύρος ηλικίας από 3 ως 12 ετών, κατέδειξαν μία αριθμητική, αλλά όχι στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς το ποσοστό ανταποκριθέντων κατά 50% υπέρ της ομάδας γκαμπαπεντίνης σε σύγκριση με εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Επιπρόσθετες μεταγενέστερες αναλύσεις των ποσοτήτων ανταποκριθέντων ανά ηλικία δεν αποκάλυψαν στατιστικά σημαντική επίδραση της ηλικίας, είτε ως συνεχής είτε ως κατηγορική μεταβλητή (ηλικιακές ομάδες 3-5 και 6-12 ετών). Τα δεδομένα από αυτή την επιπρόσθετη μεταγενέστερη ανάλυση συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Πίνακας: Ανταπόκριση (≥ 50% Βελτίωση) ανά Θεραπεία και Ηλικία MITT Πληθυσμός*

*Ο τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας ορίστηκε ως όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης και είχαν επίσης διαθέσιμα αξιολογήσιμα ημερολόγια επιληπτικών κρίσεων για 28 ημέρες κατά τη διάρκεια τόσο των αρχικών όσο και των διπλά-τυφλών φάσεων.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα παρατηρούνται εντός 2-3 ωρών. Η βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης (κλάσμα της δόσης που απορροφάται) τείνει να μειώνεται με την αύξηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός καψακίου 300 mg είναι περίπου 60%. Η τροφή, συμπεριλαμβανομένης μιας δίαιτας πλούσιας σε λιπαρά, δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης. Η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης δεν επηρεάζεται από την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Παρόλο που σε κλινικές μελέτες οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα ήταν γενικώς μεταξύ 2 μg/mL και 20 μg/mL, οι συγκεντρώσεις αυτές δεν ήταν προγνωστικές για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δίδονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Περίληψη των μέσων φαρμακοκινητικών παραμέτρων (%CV) σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά τη χορήγηση γκαμπαπεντίνης κάθε οκτώ ώρες

Cmax = Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση tmax = Χρόνος για τη Cmax T1/2 = Χρόνος ημίσειας ζωής AUC(0-8) = Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου σε σταθεροποιημένη κατάσταση από το χρόνο 0 ως 8 ώρες μετά τη δόση Ae% = Ποσοστό της δόσης που απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα από το χρόνο 0 ως 8 ώρες μετά τη δόση ΜΔ = Μη διαθέσιμος

Κατανομή

Η γκαμπαπεντίνη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και έχει όγκο κατανομής ίσο με 57,7 λίτρα. Σε ασθενείς με επιληψία, οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) είναι περίπου 20% των αντίστοιχων ελάχιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η γκαμπαπεντίνη ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα των γυναικών που θηλάζουν.

Βιομετασχηματισμός

Δεν υπάρχουν στοιχεία για το μεταβολισμό της γκαμπαπεντίνης στους ανθρώπους. Η γκαμπαπεντίνη δεν επάγει τα ηπατικά ένζυμα οξειδάσης μικτής λειτουργίας που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό των φαρμάκων.

Αποβολή

Η γκαμπαπεντίνη αποβάλλεται αμετάβλητη αποκλειστικώς με νεφρική απέκκριση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της γκαμπαπεντίνης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και κατά μέσο όρο 5 έως 7 ώρες. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, και σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, η κάθαρση της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα μειώνεται. Η σταθερά ρυθμού αποβολής της γκαμπαπεντίνης, η κάθαρση πλάσματος, και η νεφρική κάθαρση είναι ευθέως ανάλογες της κάθαρσης κρεατινίνης. Η γκαμπαπεντίνη απομακρύνεται από το πλάσμα με αιμοδιύλιση. Σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ή σε εκείνους που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, συνιστάται η προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης σε παιδιά προσδιορίστηκε σε 50 υγιή άτομα ηλικίας μεταξύ 1 μηνός και 12 ετών. Γενικά, οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα σε παιδιά ηλικίας > 5 ετών είναι παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων όταν τους χορηγείται δόση σε mg/kg. Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 24 υγιείς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μεταξύ 1 μηνός και 48 μηνών, έχει παρατηρηθεί μία περίπου 30% χαμηλότερη έκθεση (AUC), χαμηλότερη Cmax και υψηλότερη κάθαρση ανά σωματικό βάρος σε σύγκριση με τα διαθέσιμα δεδομένα που έχουν αναφερθεί σε παιδιά μεγαλύτερα των 5 ετών.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Η βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης (κλάσμα της δόσης που απορροφάται) μειώνεται με την αύξηση της δόσης, γεγονός που προσδίδει μη-γραμμικότητα στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που περιλαμβάνουν την παράμετρο βιοδιαθεσιμότητας (F) π.χ. Ae%, CL/F, Vd/F. Η φαρμακοκινητική της αποβολής (φαρμακοκινητικές παράμετροι που δεν περιλαμβάνουν την F, όπως η CLr και ο T1/2) περιγράφεται καλύτερα δια της γραμμικής φαρμακοκινητικής. Οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι προβλέψιμες από τα δεδομένα προερχόμενα από μελέτες εφάπαξ δόσης.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά, Κωδικός ATC: N02BF01 ### Μηχανισμός δράσης Η γκαμπαπεντίνη εισέρχεται εύκολα στον εγκέφαλο και προλαμβάνει τις επιληπτικές κρίσεις σε έναν αριθμό ζωικών…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ### Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα παρατηρούνται εντός 2-3 ωρών. Η βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης (κλάσμα της δόσης που απορροφάται) τείνει να…