NOVOSEVEN(νοβοσεβεν)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες πήξης αίματος, κωδικός ATC: B02BD08

Μηχανισμός δράσης

To Παράγοντας πήξεως VIIa περιέχει ενεργοποιημένο ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VII. Ο μηχανισμός δράσης περιλαμβάνει τη σύνδεση του παράγοντα VIIa με τον εκτεθειμένο παράγοντα των ιστών. Αυτό το σύμπλοκο θα ενεργοποιήσει απευθείας τον παράγοντα IX σε παράγοντα IXa και τον παράγοντα X σε παράγοντα Xa, με αποτέλεσμα την αρχική μετατροπή μικρών ποσοτήτων προθρομβίνης σε θρομβίνη. Η θρομβίνη οδηγεί στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και των παραγόντων V και VIII στο σημείο τραυματισμού και στον σχηματισμό αιμοστατικού θρόμβου με τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. Οι φαρμακολογικές δόσεις του Παράγοντας πήξεως VIIa ενεργοποιούν τον παράγοντα X απευθείας στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων, που εντοπίζονται στη θέση τραυματισμού, ανεξαρτήτως του παράγοντα των ιστών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μετατροπή της προθρομβίνης σε μεγάλες ποσότητες θρομβίνης ανεξάρτητα από τον παράγοντα των ιστών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Το αποτέλεσμα της φαρμακοδυναμικής δράσης του παράγοντα VIIa πρέπει να προκαλεί αυξημένο τοπικό σχηματισμό του παράγοντα Xa, της θρομβίνης και του ινώδους.
• Ο χρόνος μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη πηκτική δράση μετά τη χορήγηση του Παράγοντας πήξεως VIIa ήταν περίπου 10 λεπτά σε υγιή άτομα και ασθενείς με αιμορροφιλία.
• Ένας θεωρητικός κίνδυνος για την ανάπτυξη συστηματικής ενεργοποίησης του συστήματος πήξης σε ασθενείς με υποκείμενες νόσους προδιαθέτοντάς τους σε Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (DIC) δεν μπορεί εξ ολοκλήρου να αποκλειστεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Συγγενής ανεπάρκεια FVII

• Σε ένα μητρώο παρατήρησης (F7HAEM-3578) που καλύπτει άτομα με συγγενή ανεπάρκεια FVII, η μέση δόση για τη μακροχρόνια προφύλαξη έναντι της αιμορραγίας σε 22 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας κάτω των 12 ετών) με έλλειψη Παράγοντα VII και σοβαρό κλινικό φαινότυπο ήταν 30 μg/kg (στο εύρος 17 μg/kg έως 200 μg/kg, η δόση που χρησιμοποιήθηκε συχνότερα ήταν 30 μg/kg σε 10 ασθενείς) με μια μέση δόση συχνότητας 3 δόσεων εβδομαδιαίως (στο εύρος 1 έως 7, η συχνότητα δόσης που αναφέρθηκε συχνότερα ήταν 3 εβδομαδιαίως σε 13 ασθενείς).
• Στο ίδιο μητρώο, 3 από τους 91 χειρουργικούς ασθενείς εμφάνισαν θρομβοεμβολικά επεισόδια.

Θρομβασθένεια του Glanzmann

• Ένα μητρώο παρατήρησης (F7HAEM-3521) κάλυψε 133 άτομα με θρομβασθένεια του Glanzmann υπό αγωγή με Παράγοντας πήξεως VIIa.
• Η μέση δόση ανά έγχυση για τη θεραπεία 333 αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 90 μg/kg (έυρος 28 έως 450 μg/kg).
• Το Παράγοντας πήξεως VIIa χρησιμοποιήθηκε σε 157 χειρουργικές επεμβάσεις, σε μέση δόση 92 μg/kg (έως 270 μg/kg).
• Η θεραπεία με Παράγοντας πήξεως VIIa, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με αντιινωδολυτικά ή/και αιμοπετάλια, ορίστηκε ως αποτελεσματική όταν η αιμορραγία σταμάτησε για τουλάχιστον 6 ώρες.
• Τα ποσοστά αποτελεσματικότητας ήταν 81% και 82%, αντίστοιχα, σε ασθενείς με θετική ή αρνητική ανθεκτικότητα σε μεταγγίσεις αιμοπεταλίων και 77% και 85%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί ή αρνητικοί για αντισώματα κατά αιμοπεταλίων. Η θετική κατάσταση υποδεικνύει μία τουλάχιστον θετική δοκιμασία σε οποιαδήποτε εισρροή.

Σοβαρή αιμορραγία μετά τον τοκετό

• Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Παράγοντας πήξεως VIIa αξιολογήθηκε σε 84 γυναίκες με σοβαρή αιμορραγία μετά τον τοκετό σε μια πολυκεντρική κλινική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης.
• Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε θεραπεία με εφάπαξ δόση Παράγοντας πήξεως VIIa 60 μg/kg (επιπροσθέτως της ενδεδειγμένης φροντίδας, Ν=42) είτε σε θεραπεία αναφοράς (μόνο ενδεδειγμένη φροντίδα, Ν=42), όταν τα μητροσυσπαστικά (σουλπροστόνη) έχουν αποτύχει.
• Οι ομάδες θεραπείας ήταν καλά εξισορροπημένες ως προς τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τη θεραπεία της αιμορραγίας μετά τον τοκετό, πριν από την τυχαιοποίηση.
• Το ινωδογόνο και το τρανεξαμικό οξύ συμπεριλαμβάνονταν στην ενδεδειγμένη φροντίδα.
• Πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του ινωδογόνου/τρανεξαμικού οξέος ήταν διαθέσιμες από το 57% περίπου των ασθενών στην ομάδα του Παράγοντας πήξεως VIIa και το 43% των ασθενών στην ομάδα αναφοράς.
• Από αυτούς, ποσοστό περίπου 40% των ασθενών και στις δύο ομάδες έλαβαν ινωδογόνο ή/και τρανεξαμικό οξύ.
• Η αιμορραγία θεωρήθηκε ότι έχει σταματήσει (δηλ. επιτυχής θεραπεία) όταν η εκτιμώμενη ροή αίματος ελαττώθηκε σε επίπεδα κάτω από 50 ml ανά 10 λεπτά εντός 30 λεπτών μετά από την τυχαιοποίηση.
• Σε περίπτωση μη ελεγχόμενης ή απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας, εξετάστηκε το ενδεχόμενο επεμβατικών διαδικασιών.
• Στην πρωτεύουσα ανάλυση, λιγότερες γυναίκες στην ομάδα του Παράγοντας πήξεως VIIa (21 έναντι 35) είχαν τουλάχιστον μία εμβολή ή/και απολίνωση σε σύγκριση με την ομάδα αναφοράς, που αντιστοιχεί σε στατιστικά σημαντική μείωση σχετικού κινδύνου 40% για την ομάδα του Παράγοντας πήξεως VIIa συγκριτικά με την ομάδα αναφοράς (σχετικός κίνδυνος = 0,60 (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 0,43 - 0,84, p=0,0012)).
• Στην ομάδα αναφοράς, 8 από τους 42 ασθενείς έλαβαν καθυστερημένα Παράγοντας πήξεως VIIa ως παρηγορητική θεραπεία σε μια προσπάθεια να αποφύγουν την υστερεκτομή διάσωσης, η οποία ήταν επιτυχής σε 2 περιπτώσεις).

Υγιή άτομα

Κατανομή, αποβολή και γραμμικότητα

• Η φαρμακοκινητική του rFVIIa εξετάσθηκε σε 35 υγιή άτομα Καυκάσιας και Ιαπωνικής καταγωγής, με τη χρήση μεθόδου προσδιορισμού του παράγοντα πήξης FVII σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης. Οι συμμετέχοντες διαστρωματώθηκαν ανάλογα με το φύλο και την εθνική τους ομάδα και έλαβαν 40, 80 και 160 μg rFVIIa ανά kg σωματικού βάρους (3 δόσεις ο καθένας) ή/και εικονικό φάρμακο. Η φαρμακοκινητική ήταν παρόμοια ως προς το φύλο και την εθνική ομάδα.
• Ο μέσος όγκος κατανομής στην κατάσταση ηρεμίας κυμαινόταν από 130 έως 165 ml/kg.
• Οι μέσες τιμές της κάθαρσης κυμαίνονταν από 33,3 έως 37,2 ml/h×kg.
• Η μέση τελική ημιζωή κυμαινόταν από 3,9 έως 6,0 ώρες.
• Τα φαρμακοκινητικά προφίλ αναδείχθηκαν αναλογικά προς τη δόση.

Αιμορροφιλία A και B με αναστολείς

Κατανομή, αποβολή και γραμμικότητα

• Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του rFVIIa μελετήθηκαν σε 12 παιδιατρικούς (2 - 12 ετών) και 5 ενήλικες ασθενείς που δεν αιμορραγούσαν, με τη χρήση μεθόδου προσδιορισμού του παράγοντα πήξης FVIIa.
• Ο μέσος όγκος κατανομής στην κατάσταση ηρεμίας ήταν 196 ml/kg στους παιδιατρικούς ασθενείς έναντι 159 ml/kg στους ενήλικες.
• Η μέση κάθαρση ήταν κατά προσέγγιση 50% υψηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς σε σχέση με τους ενήλικες (78 έναντι 53 ml/h×kg), ενώ η μέση τελική ημιζωή καθορίσθηκε στις 2,3 ώρες και στις δύο ομάδες.
• Η κάθαρση φαίνεται ότι συσχετίζεται με την ηλικία και ως εκ τούτου σε νεότερους ασθενείς η κάθαρση δύναται να είναι αυξημένη κατά ποσοστό μεγαλύτερο από 50%.
• Αναλογικότητα με τη δόση θεσπίστηκε στα παιδιά για τις εξεταζόμενες δόσεις των 90 και 180 μg ανά kg σωματικού βάρους, γεγονός σύμφωνο με παλαιότερα ευρήματα για χαμηλότερες δόσεις (17,5 - 70 μg/kg rFVIIa).

Έλλειψη Παράγοντα VII

Κατανομή και αποβολή

• Η φαρμακοκινητική μεμονωμένων δόσεων του rFVIIa, 15 και 30 μg/kg βάρους σώματος, δεν έδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο δόσεων που χρησιμοποιήθηκαν, όσον αφορά τις δοσο-εξαρτώμενες παραμέτρους:
  • Όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) (280 - 290 ml/kg),
  • Ημίσεια ζωή (2,82 - 3,11 ώρες),
  • Συνολική κάθαρση σώματος (70,8 - 79,1 ml/h kg)
  • Μέσος χρόνος παραμονής (3,75 - 3,80 ώρες).
• Η in vivo μέση ανάκτηση των επιπέδων πλάσματος ήταν περίπου 20%.

Θρομβασθένεια του Glanzmann

• Η φαρμακοκινητική του Παράγοντας πήξεως VIIa σε ασθενείς με θρομβασθένεια του Glanzmann δεν έχει διερευνηθεί, αλλά αναμένεται ότι θα είναι παρόμοια με τη φαρμακοκινητική στους ασθενείς με αιμορροφιλία A και B.

Σοβαρή αιμορραγία μετά τον τοκετό

• Η φαρμακοκινητική του Παράγοντας πήξεως VIIa σε ασθενείς με σοβαρή αιμορραγία μετά τον τοκετό δεν έχει διερευνηθεί.

Υγιή άτομα Κατανομή, αποβολή και γραμμικότητα * Η φαρμακοκινητική του rFVIIa εξετάσθηκε σε 35 υγιή άτομα Καυκάσιας και Ιαπωνικής καταγωγής, με τη χρήση μεθόδου προσδιορισμού του παράγοντα πήξης FVII σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης. Οι…