NOXAFIL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC04.

Μηχανισμός δράσης

Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-απομεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης.

Μικροβιολογία

Έχει δειχθεί in vitro ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. Lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi και είδη Fusarium, Rhizomucor, Mucor και Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus. Ωστόσο, τα κλινικά δεδομένα είναι επί του παρόντος πολύ περιορισμένα ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90% των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) του 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L, και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.

Αντοχή

Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός ανθεκτικότητας είναι η απόκτηση υποκατάστατων στην πρωτεΐνη-στόχο, CYP51.

Επιδημιολογικές τιμές αποκοπής (τιμές ECOFF) για τα είδη Aspergillus

Οι τιμές ECOFF για την ποσακοναζόλη, με βάση τις οποίες διακρίνεται ο πληθυσμός άγριου τύπου από απομονωθέντα στελέχη με επίκτητη αντοχή, έχουν καθοριστεί με τη μεθοδολογία EUCAST.

Τιμές ECOFF κατά EUCAST:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/L
• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/L
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L
• Aspergillus niger: 0,5 mg/L
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/L

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή δεδομένα ώστε να καθοριστούν τα κλινικά όρια ευαισθησίας για άλλα είδη Candida. Οι τιμές ECOFF δεν είναι ισοδύναμες με τα κλινικά όρια ευαισθησίας.

Όρια ευαισθησίας

Όρια ευαισθησίας της MIC (ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης) για την ποσακοναζόλη [ευαίσθητο στέλεχος (S), ανθεκτικό στέλεχος (R)]:

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
• Candida dubliniensis: S ≤ 0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον καθορισμό κλινικών ορίων ευαισθησίας για άλλα είδη Candida ή Aspergillus.

Συνδυασμός με άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες

Η χρήση συνδυασμού αντιμυκητιασικών θεραπειών δεν θα πρέπει να μειώνει την αποτελεσματικότητα ούτε της ποσακοναζόλης ούτε των άλλων θεραπειών, ωστόσο δεν υπάρχει προς το παρόν καμία κλινική απόδειξη ότι η θεραπεία συνδυασμού θα εξασφαλίσει πρόσθετο όφελος.

Κλινική εμπειρία

• Περίληψη της μελέτης διηρωτικής ασπεργίλλωσης του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και του δισκίου Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης για την θεραπεία ασθενών με διηρωτική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή ελεγχόμενη μελέτη (μελέτη-69) σε 575 ασθενείς με αποδεδειγμένες, ενδεχόμενες ή πιθανές διηρωτικές μυκητιασικές λοιμώξεις κατά τα EORTC/MSG κριτήρια.

  Οι ασθενείς έλαβαν (n=288) πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίο ποσακοναζόλης σε μια δόση των 300 mg μία φορά ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1). Οι ασθενείς σύγκρισης έλαβαν βορικοναζόλη (n=287) ενδοφλέβιως σε μια δόση των 6 mg/kg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, ή από στόματος σε μία δόση των 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως από 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 67 ημέρες (ποσακοναζόλη) και 64 ημέρες (βορικοναζόλη).

  Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ) (όλα τα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης) 288 ασθενείς έλαβαν ποσακοναζόλη και 287 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη. Η πλήρης ανάλυση πληθυσμιακού συνόλου (FAS) είναι το υποσύνολο όλων των ατόμων εντός του πληθυσμού ΙΤΤ που ταξινομήθηκαν μέσω ανεξάρτητης κρίσης ως έχοντας αποδεδειγμένη ή πιθανή διηρωτική ασπεργίλλωση. 163 άτομα για την ποσακοναζόλη και 171 άτομα για την βορικοναζόλη. Η θνητότητα κάθε αιτίου και η παγκόσμια κλινική απόκριση σε αυτούς τους δύο πληθυσμούς παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και 4, αντίστοιχα.

  Πίνακας 3. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηρωτικής ασπεργίλλωσης: θνητότητα κάθε αιτίου την Ημέρα 42 και την Ημέρα 84 στους ΙΤΤ και FAS πληθυσμούς

  Πληθυσμός	Ποσακοναζόλη Ν n(%)	Βορικοναζόλη Ν n(%)	Διαφορά* (95% CI)
  Θνητότητα τον ΙΤΤ την Ημέρα 42	288 44 (15,3)	287 59 (20,6)	-5,3% (-11,6, 1,0)
  Θνητότητα στον ΙΤΤ την Ημέρα 84	288 81(28,1)	287 88 (30,7)	-2,5% (-9,9, 4,9)
  Θνητότητα στον FAS την Ημέρα 42	163 31 (19,0)	171 32 (18,7)	0,3% (-8,2, 8,8)
  Θνητότητα στον FAS την Ημέρα 84	163 56 (34,4)	171 53 (31,0)	3,1% (-6,9, 13,1)

  • Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας βασισμένη στην μέθοδο Miettinen and Nurminen στρωματοποιημένη με παράγοντα τυχαιοποίησης (κίνδυνος για θνητότητα/κακή έκβαση), χρησιμοποιώντας το σχήμα στάθμισης Cochran-Mantel-Haenszel.

  Πίνακας 4. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηρωτικής ασπεργίλλωσης: παγκόσμια κλινική απόκριση την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 στον FAS πληθυσμό

  Πληθυσμός	Ποσακοναζόλη N Επιτυχία (%)	Βορικοναζόλη N Επιτυχία (%)	Διαφορά* (95% CI)
  Παγκόσμια κλινική απόκριση στον FAS στις 6 εβδομάδες	163 73 (44,8)	171 78 (45,6)	-0,6% (-11,2, 10,1)
  Παγκόσμια κλινική απόκριση στον FAS στις 12 εβδομάδες	163 69 (42,3)	171 79 (46,2)	-3,4% (-13,9, 7,1)

  • Η Επιτυχής Παγκόσμια Κλινική Απόκριση ορίστηκε ως η επιβίωση με μία μερική ή ολική απόκριση
  • Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας βασισμένη στην μέθοδο Miettinen and Nurminen στρωματοποιημένη με παράγοντα τυχαιοποίησης (κίνδυνος για θνητότητα/κακή έκβαση), χρησιμοποιώντας το σχήμα στάθμισης Cochran-Mantel-Haenszel.

• Περίληψη της συμπληρωματικής μελέτης δισκίου ποσακοναζόλης Η μελέτη 5615 ήταν μια μη συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθούν οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του δισκίου ποσακοναζόλης. Η μελέτη 5615 διεξήχθη σε έναν παρόμοιο πληθυσμό ασθενών με εκείνον που είχε προηγουμένως μελετηθεί στα πλαίσια του πιλοτικού κλινικού προγράμματος του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής και ασφάλειας από τη μελέτη 5615 συμπλήρωσαν τα υπάρχοντα δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων αποτελεσματικότητας) από το πόσιμο εναιώρημα.

  Ο πληθυσμός των ατόμων περιλάμβανε: 1) ασθενείς με ΟΜΛ ή ΜΔΣ που είχαν πρόσφατα λάβει χημειοθεραπεία και είχαν αναπτύξει ή αναμένονταν να αναπτύξουν σημαντική ουδετεροπενία, ή 2) ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT και λάμβαναν θεραπεία ανοσοκαταστολής για την πρόληψη ή τη θεραπεία της GVHD. Αξιολογήθηκαν δύο διαφορετικές δοσολογικές ομάδες: 200 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 200 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Τμήμα 1Α) και 300 mg δύο φορές ημερησίως στην Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 300 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Μέρος 1Β και Μέρος 2).

  Συλλέχθηκαν διαδοχικά φαρμακοκινητικά (ΦΚ) δείγματα στην Ημέρα 1 και στη σταθεροποιημένη κατάσταση την Ημέρα 8 για όλα τα άτομα του Μέρους 1 και για ένα υποσύνολο των ατόμων του Μέρους 2. Επιπλέον, συλλέχθηκαν σποραδικά ΦΚ δείγματα σε αρκετές ημέρες κατά τη διάρκεια της σταθεροποιημένης κατάστασης πριν από την επόμενη δόση (Cmin) για μεγαλύτερο πληθυσμό ατόμων. Με βάση τις μέσες συγκεντρώσεις Cmin, ήταν δυνατό να υπολογιστεί μια προβλεπόμενη μέση συγκέντρωση (Cav) για 186 άτομα που έλαβαν δόση 300 mg. Η ΦΚ ανάλυση της Cav σε ασθενείς έδειξε ότι 81% των ατόμων που έλαβε θεραπεία με τη δόση των 300 mg εφάπαξ ημερησίως πέτυχε μέση προβλεπόμενη Cav στη σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ 500-2.500 ng/mL. Ένα άτομο (<1%) είχε προβλεπόμενη Cav κάτω των 500 ng/mL και το 19% των ατόμων είχε προβλεπόμενη Cav άνω των 2.500 ng/mL. Τα άτομα πέτυχαν μέση προβλεπόμενη Cav στη σταθεροποιημένη κατάσταση ίση προς 1.970 ng/mL.

  Στον Πίνακα 3 παρατίθεται σύγκριση της έκθεσης (Cav) μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης και πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε θεραπευτικές δόσεις σε ασθενείς, η οποία απεικονίζεται ως ανάλυση ανά τεταρτημόριο. Οι εκθέσεις μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης είναι γενικά υψηλότερες από, αλλά επικαλυπτόμενες με τις εκθέσεις μετά από τη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης.

  Πίνακας 5. Ανάλυση Cav ανά τεταρτημόριο πιλοτικών μελετών σε ασθενείς με δισκία και πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης

  	Δισκίο ποσακοναζόλης	Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης
  	Μελέτη 5615 Προφύλαξη από ΟΜΛ και HSCT 300 mg εφάπαξ ημερησίως (Ημέρα 1 300 mg δύο φορές ημερησίως)*	Μελέτη 316 Προφύλαξη από GVHD 200 mg τρεις φορές την ημέρα
  Τεταρτημόριο	Εύρος pCav (ng/mL)	Εύρος Cav (ng/mL)
  Q1	442 - 1.223	22 - 557
  Q2	1.240 - 1.710	557 - 915
  Q3	1.719 - 2.291	915 - 1.563
  Q4	2.304 - 9.523	1.563 - 3.650

pCav: προβλεπόμενη Cav Cav = η μέση συγκέντρωση όταν μετράται σε σταθεροποιημένη κατάσταση *20 ασθενείς έλαβαν 200 mg εφάπαξ ημερησίως (Ημέρα 1 200 mg δύο φορές ημερησίως)

• Περίληψη των μελετών πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης:

  • Διηρωτική ασπεργίλλωση Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις αξιολογήθηκε για τη θεραπεία της διηρωτικής ασπεργίλλωσης σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β (συμπεριλαμβανομένων των λιποσωμιακών φαρμακοτεχνικών μορφών) ή στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς που ήταν δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε μια μη συγκριτική δοκιμή θεραπείας διάσωσης (Μελέτη 0041). Οι κλινικές εκβάσεις συγκρίθηκαν με εκείνες από μια εξωτερική ομάδα ελέγχου που προήλθαν από μια αναδρομική ανασκόπηση των ιατρικών αρχείων. Η εξωτερική ομάδα ελέγχου περιλάμβανε 86 ασθενείς που έλαβαν διαθέσιμη θεραπεία (όπως παραπάνω) κυρίως κατά το ίδιο χρονικό διάστημα και στα ίδια κέντρα όπως οι ασθενείς που έλαβαν ποσακοναζόλη. Τα περισσότερα από τα περιστατικά ασπεργίλλωσης θεωρήθηκαν ότι είναι ανθεκτικά σε προγενέστερη θεραπεία, τόσο στην ομάδα ποσακοναζόλης (88%) όσο και στην εξωτερική ομάδα ελέγχου (79%). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, παρατηρήθηκε επιτυχημένη ανταπόκριση (πλήρης ή μερική υποχώρηση) στο τέλος της θεραπείας στο 42% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με το 26% της εξωτερικής ομάδας. Ωστόσο, αυτή δεν ήταν μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη και έτσι όλες οι συγκρίσεις με την εξωτερική ομάδα ελέγχου θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή.

    Πίνακας 6. Συνολική αποτελεσματικότητα του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στο τέλος της θεραπείας για τη διηρωτική ασπεργίλλωση σε σύγκριση με μια εξωτερική ομάδα ελέγχου

    	Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης	Εξωτερική ομάδα ελέγχου
    Συνολική ανταπόκριση	45/107 (42%)	22/86 (26%)
    Επιτυχία ανά Είδος
    Όλα τα μυκητολογικά επιβεβαιωμένα είδη Aspergillus	34/76 (45%)	19/74 (26%)
    A. fumigatus	12/29 (41%)	12/34 (35%)
    A. flavus	10/19 (53%)	3/16 (19%)
    A. terreus	4/14 (29%)	2/13 (15%)
    A. niger	3/5 (60%)	2/7 (29%)

  • Είδη Fusarium 11 από τους 24 ασθενείς που είχαν αποδεδειγμένη ή πιθανή φουζαρίωση έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 124 ημερών και έως 212 ημέρες. Μεταξύ δεκαοκτώ ασθενών που ήταν δυσανεκτικοί ή είχαν λοιμώξεις ανθεκτικές στην αμφοτερικίνη Β ή στην ιτρακοναζόλη, επτά ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως ανταποκριθέντες.

  • Χρωμοβλαστομυκητίαση/Μυκήτωμα 9 από τους 11 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 268 ημερών και έως 377 ημέρες. Πέντε από αυτούς τους ασθενείς είχαν χρωμοβλαστομυκητίαση οφειλόμενη σε Fonsecaea pedrosoi και 4 είχαν μυκήτωμα, οφειλόμενο κυρίως σε είδη Madurella.

  • Κοκκιδιοειδομυκητίαση 11 από τους 16 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία (στο τέλος της θεραπείας πλήρης ή μερική υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων που ήταν παρόντα πριν από την έναρξη) με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 296 ημερών και έως 460 ημέρες.

  • Προφύλαξη από διηρωτικές μυκητιασικές λοιμώξεις (ΔΜΛ) (Μελέτες 316 και 1899) Διεξάχθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες προφύλαξης μεταξύ ασθενών σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηρωτικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

    Η μελέτη 316 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι καψακίων φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) σε δέκτες αλλογενών μοσχευμάτων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων με αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 16 εβδομάδες μετά από την τυχαιοποίηση, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων.

    Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (πρώτη δόση έως τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης + 7 ημέρες). Η πλειονότητα (377/600, [63%]) των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν Οξεία Βαθμού 2 ή 3 ή χρόνια εκτεταμένη (195/600, [32,5%]) GVHD στην έναρξη της μελέτης. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 77 ημέρες για τη φλουκοναζόλη.

    Η μελέτη 1899 ήταν μια τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή μελέτη του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι του εναιωρήματος φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) ή του πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως) σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που λάμβαναν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Η πιο συχνή υποκείμενη κατάσταση (435/602, [72%]) ήταν η νεοδιαγνωσμένη οξεία μυελογενής λευχαιμία. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 29 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 25 ημέρες για τη φλουκοναζόλη/ιτρακοναζόλη.

    Και στις δύο μελέτες προφύλαξης, η ασπεργίλλωση ήταν η πιο συχνή νεοεμφανιζόμενη λοίμωξη. Βλ. Πίνακα 7 και 8 για τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες. Υπήρχαν λιγότερες νεοεμφανιζόμενες λοιμώξεις από Aspergillus σε ασθενείς που λάμβαναν προφύλαξη με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου.

    Πίνακας 7. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από διηρωτικές μυκητιασικές λοιμώξεις

    Μελέτη	Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης	Έλεγχοςα	Τιμή-P
    Αναλογία (%) ασθενών με αποδεδειγμένες/πιθανές ΔΜΛ
    Περίοδος θεραπείαςβ
    1899δ	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
    316ε	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
    Περίοδος σταθερού χρόνουγ
    1899δ	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
    316δ	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

    FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (1899), FLU (316). β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη. δ: Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία

    Πίνακας 8. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από διηρωτικές μυκητιασικές λοιμώξεις

    Μελέτη	Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης	Έλεγχοςα
    Αναλογία (%) ασθενών με αποδεδειγμένη/πιθανή ασπεργίλλωση
    Περίοδος θεραπείαςβ
    1899δ	2/304 (1)	20/298 (7)
    316ε	3/291 (1)	17/288 (6)
    Περίοδος σταθερού χρόνουγ
    1899δ	4/304 (1)	26/298 (9)
    316δ	7/301 (2)	21/299 (7)

    FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (1899), FLU (316). β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη. δ: Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία

    Στη Μελέτη 1899, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στη θνητότητα πάσης αιτίας, υπέρ της ποσακοναζόλης [POS 49/304 (16%) έναντι FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η πιθανότητα επιβίωσης έως την ημέρα 100 μετά από την τυχαιοποίηση ήταν σημαντικά υψηλότερη για τους λήπτες της ποσακοναζόλης. Αυτό το όφελος επιβίωσης φάνηκε όταν η ανάλυση έλαβε υπόψη όλα τα αίτια θανάτου (P= 0,0354), καθώς και τους σχετιζόμενους με ΔΜΛ θανάτους (P = 0,0209).

    Στη μελέτη 316, η συνολική θνητότητα ήταν παρόμοια (POS 25%, FLU 28%), ωστόσο η αναλογία των σχετιζόμενων με ΔΜΛ θανάτων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα POS (4/301) σε σύγκριση με την ομάδα FLU (12/299, P= 0,0413).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε παιδιατρικό πληθυσμό για τα δισκία ποσακοναζόλης. Τρεις ασθενείς ηλικίας 14-17 ετών έλαβαν αγωγή με πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και δισκίο ποσακοναζόλης 300 mg/ημέρα (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως μία φορά ημερησίως εφεξής) στην μελέτη θεραπείας διηρωτικής ασπεργίλλωσης.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης (ποσακόναζόλη γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα, ποσακόναζόλη πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση) έχουν αξιολογηθεί στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως μικρότερους των 18 ετών. Η χρήση της ποσακοναζόλης σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες υποστηρίζεται από δεδομένα από επαρκείς και ορθώς ελεγχόμενες μελέτες της ποσακοναζόλης σε ενήλικες και από φαρμακοκινητικά και δεδομένα ασφάλειας από παιδιατρικές μελέτες (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν αναγνωρίσθηκαν νέα σήματα ασφαλείας που να συσχετίζονται με την χρήση της ποσακοναζόλης στους παιδιατρικούς ασθενείς στις παιδιατρικές μελέτες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα

Πολλαπλά, αντιστοιχισμένα ως προς τον χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε περίοδο 12 ωρών, λήφθηκαν πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia) από την έναρξη της θεραπείας.

Φαρμακοκινητικές / Φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της συνολικής έκθεσης στο φαρμακευτικό προϊόν διαιρεμένης με τη MIC (AUC/MIC) και των κλινικών εκβάσεων. Η κρίσιμη αναλογία για τα άτομα με λοιμώξεις από Aspergillus ήταν ~200. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να επιχειρηθεί να διασφαλιστεί ότι θα επιτευχθούν τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα σε ασθενείς με λοίμωξη από Aspergillus (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Απορρόφηση

Τα δισκία ποσακοναζόλης απορροφώνται με έναν διάμεσο Tmax 4 έως 5 ωρών και επιδεικνύουν φαρμακοκινητική εξαρτώμενη από τη δόση έπειτα από εφάπαξ και πολλαπλή χορήγηση δόσης έως 300 mg.

Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση δόσης 300 mg δισκίων ποσακοναζόλης, μετά από ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά σε υγιείς εθελοντές, η AUC0-72 ώρες και η Cmax ήταν υψηλότερες σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό κατάσταση νηστείας (51% και 16% για την AUC0-72 ώρες και τη Cmax αντίστοιχα). Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, η Cav ποσακοναζόλης αυξάνεται κατά 20% όταν δίνεται μαζί με ένα γεύμα σε σύγκριση με μία κατάσταση νηστείας.

Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης, μπορεί να αυξηθούν με την πάροδο του χρόνου σε μερικούς ασθενείς. Η αιτία γι’ αυτή την εξάρτηση από τον χρόνο δεν είναι πλήρως κατανοητή.

Κατανομή

Η ποσακοναζόλη, έπειτα από χορήγηση του δισκίου, έχει μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής ίσο προς 394 L (42%), κυμαινόμενο μεταξύ 294-583 L, μεταξύ των μελετών σε υγιείς εθελοντές. Η ποσακοναζόλη δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες (> 98%), κυρίως από την αλβουμίνη του ορού.

Βιομετασχηματισμός

Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιον κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη και οι συγκεντρώσεις της είναι απίθανο να μεταβληθούν από αναστολείς των ενζύμων του CYP450. Από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, η πλειονότητα είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών (διαμεσολαβούμενων από το CYP450) μεταβολιτών. Οι απεκκριθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17% της χορηγηθείσας ραδιοσημασμένης δόσης.

Αποβολή

Η ποσακοναζόλη, μετά από χορήγηση των δισκίων, αποβάλλεται αργά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής (t½) 29 ωρών (εύρος 26 έως 31 ώρες) και μέση φαινομενική κάθαρση κυμαινόμενη από 7,5 έως 11 L/hr. Μετά από τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως από τα κόπρανα (77% της ραδιοσημασμένης δόσης) με το κύριο συστατικό να είναι η μητρική ένωση (66% της ραδιοσημασμένης δόσης). Η νεφρική κάθαρση είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής, με το 14% της ραδιοσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα (< 0,2% της ραδιοσημασμένης δόσης είναι η μητρική ένωση). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται έως την Ημέρα 6 με τη δόση των 300 mg (εφάπαξ ημερησίως έπειτα από δόση εφόδου δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, που αξιολόγησε την φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση προβλέφθηκαν στους ασθενείς που τους χορηγήθηκε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκία ποσακοναζόλης 300 mg μία φορά ημερησίως έπειτα από την χορήγηση δόσης 2 φορές ημερησίως την Ημέρα 1 για την θεραπεία διηρωτικής ασπεργίλλωσης και για προφύλαξη από διηρωτικές μυκητιασικές λοιμώξεις.

Πίνακας 9. Διάμεσες προβλεπόμενες πληθυσμιακές συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης (10ο εκατοστημόριο, 90ο εκατοστημόριο) στη σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα σε ασθενείς έπειτα από χορήγηση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίων 300 mg μία φορά ημερησίως (2 φορές ημερησίως την Ημέρα 1)

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της ποσακοναζόλης σε ασθενείς προτείνει ότι η φυλή, το φύλο, η νεφρική δυσλειτουργία και η νόσος (προφύλαξη ή θεραπεία) δεν έχει σημαντικά κλινική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης.

• Παιδιά (< 18 ετών) Υπάρχει περιορισμένη (n=3) εμπειρία σε παιδιατρικό πληθυσμό για τα δισκία ποσακοναζόλης. Η φαρμακοκινητική του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Έπειτα από τη χορήγηση 800 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης ανά ημέρα ως διαιρεμένη δόση για τη θεραπεία των διηρωτικών μυκητιασικών λοιμώξεων, η μέση ελάχιστη τιμή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα από 12 ασθενείς ηλικίας 8 - 17 ετών (776 ng/mL) ήταν παρόμοιες με τις συγκεντρώσεις από 194 ασθενείς ηλικίας 18 - 64 ετών (817 ng/mL). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω από 8 ετών. Παρόμοια, στις μελέτες προφύλαξης, η μέση συγκέντρωση ποσακοναζόλης (Cav) στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν συγκρίσιμη μεταξύ δέκα εφήβων (ηλικίας 13-17 ετών) με τη Cav που επιτεύχθηκε σε ενήλικες (ηλικίας ≥18 ετών).

• Φύλο Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε άνδρες και γυναίκες.

• Ηλικιωμένοι Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των γηριατρικών ασθενών και των νεαρότερων ασθενών. Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με την ηλικία. Η Cav της ποσακοναζόλης είναι γενικά συγκρίσιμη μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 65 ετών), εντούτοις η Cav αυξήθηκε κατά 11% στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 80 ετών). Συνεπώς, προτείνεται η στενή παρακολούθηση των πολύ ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 80 ετών) για ανεπιθύμητες ενέργειες. Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών). Φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση την ηλικία δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.

• Φυλή Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ανάμεσα σε διαφορετικές φυλές για τα δισκία ποσακοναζόλης. Υπήρξε μια μικρή μείωση (16%) στην AUC και τη Cmax του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στα Μαύρα άτομα σε σύγκριση με τα Καυκάσια άτομα. Ωστόσο, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης μεταξύ των Μαύρων και των Καυκάσιων ατόμων ήταν παρόμοιο.

• Βάρος Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε ασθενείς > 120 kg, η Cav μειώθηκε κατά 25% και σε ασθενείς <50 kg, η Cav αυξήθηκε κατά 19%. Συνεπώς, προτείνεται οι ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 120 kg να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων.

• Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, δεν υπήρξε επίδραση της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=6, Cl cr< 20 mL/min/1,73 m2), η AUC της ποσακοναζόλης ήταν εξαιρετικά μεταβλητή [> 96% CV (συντελεστής μεταβλητότητας)] σε σύγκριση με άλλες νεφρικές ομάδες [< 40% CV]. Ωστόσο, καθώς η ποσακοναζόλη δεν αποβάλλεται σημαντικά από τους νεφρούς, δεν αναμένεται επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλυση. Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για τα δισκία ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με τα δισκία ποσακοναζόλης.

• Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (Τάξης A κατά Child-Pugh), μέτρια (Τάξης Β κατά Child-Pugh) ή σοβαρή (Τάξης C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία (έξι ανά ομάδα), η μέση AUC ήταν 1,3 έως 1,6 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη για τα αντίστοιχα άτομα της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν προσδιορίστηκαν μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις και δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι υπάρχει μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση σε μη δεσμευμένη ποσακοναζόλη από την παρατηρούμενη αύξηση κατά 60% στη συνολική AUC. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης (t½) παρατάθηκε από περίπου 27 ώρες σε ~43 ώρες στις αντίστοιχες ομάδες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου υψηλότερης έκθεσης στο πλάσμα. Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για τα δισκία ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με τα δισκία ποσακοναζόλης.

Φαρμακοκινητικές / Φαρμακοδυναμικές σχέσεις Παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της συνολικής έκθεσης στο φαρμακευτικό προϊόν διαιρεμένης με τη MIC (AUC/MIC) και των κλινικών εκβάσεων. Η κρίσιμη αναλογία για τα άτομα με λοιμώξεις από Aspergillus ήταν ~200….