PALEXIA

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναλγητικά, οπιοειδή, λοιπά οπιοειδή Κωδικός ATC: N02AX06

Μηχανισμός δράσης

Η ταπενταδόλη είναι ένα ισχυρό αναλγητικό με ιδιότητες αγωνιστού του μ-υποδοχέα των οπιοειδών και επιπρόσθετα αναστολής της επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης. Η ταπενταδόλη ασκεί την αναλγητική της δράση απευθείας χωρίς φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ταπενταδόλη επέδειξε αποτελεσματικότητα σε προκλινικά μοντέλα αλγαισθητικού, νευροπαθητικού, σπλαγχνικού και φλεγμονώδους πόνου. Η αποτελεσματικότητα έχει επαληθευτεί σε κλινικές δοκιμές με δισκία ταπενταδόλης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνθήκες μη κακοήθους αλγαισθητικού και νευροπαθητικού χρόνιου πόνου καθώς και χρόνιου πόνου σχετιζόμενου με όγκους.

Οι μελέτες στον πόνο που οφείλεται σε οστεοαρθρίτιδα και σε χρόνια οσφυαλγία έδειξαν παρόμοια αναλγητική αποτελεσματικότητα ανάμεσα στην ταπενταδόλη και ένα ισχυρό οπιοειδές που χρησιμοποιήθηκε ως ουσία σύγκρισης. Στη μελέτη για την επώδυνη διαβητική περιφερική νευροπάθεια, η ταπενταδόλη διαφοροποιήθηκε από το εικονικό φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε ως ουσία σύγκρισης.

Επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα: Σε μια εκτενή μελέτη του διαστήματος QT σε ανθρώπους, δεν καταδείχθηκε καμία επίδραση των πολλαπλών θεραπευτικών και υπερθεραπευτικών δόσεων της ταπενταδόλης στο διάστημα QT. Αντίστοιχα, η ταπενταδόλη δεν είχε παρόμοια επίδραση στις λοιπές παραμέτρους του ΗΚΓ (καρδιακή συχνότητα, διάστημα PR, διάρκεια QRS, κύμα Τ ή μορφολογία κύματος U).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η επέκταση της ένδειξης σε παιδιά ηλικίας > 6 ετών βασίζεται σε μια προσέγγιση παρέκτασης αντιστοίχισης έκθεσης που υποστηρίζεται από μοντέλα προσομοίωσης popPK. Με τις συνιστώμενες δόσεις στα παιδιά επιτυγχάνεται παρόμοια έκθεση στην ταπενατδόλη όπως στους ενήλικες.

Έχει πραγματοποιηθεί μια τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης μη-κατωτερότητας μελέτη (KF5503/66) σε 69 παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών που υποφέρουν από σοβαρό πόνο που αναμενόταν να απαιτήσει θεραπεία με οπιοειδή για τουλάχιστον 14 ημέρες. 45 από αυτά τα παιδιά τυχαιοποιήθηκαν στη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης (PR) της ταπενταδόλης. Τα παιδιά έλαβαν θεραπεία με δόσεις προσαρμοσμένες στο βάρος μεταξύ των 25 mg και 250 mg ταπενταδόλης PR δύο φορές ημερησίως ή ισοδύναμες δόσεις του φαρμάκου σύγκρισης κατά τη διάρκεια μιας περιόδου θεραπείας 14 ημερών. Το προφίλ ασφάλειας της ταπενταδόλης PR σε αυτά τα παιδιά ήταν συγκρίσιμο με το φάρμακο σύγκρισης και παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με ταπενταδόλη PR. Το προφίλ ασφάλειας της ταπενταδόλης PR διατηρήθηκε σε 9 παιδιά κατά την περίοδο παράτασης μιας μελέτης ανοιχτής επισήμανσης έως και ένα έτος.

Δεδομένα μετά την κυκλοφορία

Πραγματοποιήθηκαν δύο μελέτες μετά την κυκλοφορία για να εξεταστεί η πρακτική χρήση της ταπενταδόλης.

Η αποτελεσματικότητα των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ταπενταδόλης έχει αξιολογηθεί σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη παράλληλων ομάδων, με ασθενείς που έπασχαν από οσφυαλγία με νευροπαθητικά στοιχεία (KF5503/58). Οι μειώσεις στην μέση ένταση του πόνου ήταν παρόμοιες στην ομάδα θεραπείας με ταπενταδόλη και στην ομάδα της ουσίας σύγκρισης, η οποία λάμβανε έναν συνδυασμό δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ταπενταδόλης και δισκίων πρεγκαμπαλίνης άμεσης αποδέσμευσης.

Σε μία ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη δοκιμή με ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή χρόνια οσφυαλγία με νευροπαθητικά στοιχεία (KF5503/60), τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης ταπενταδόλης συσχετίστηκαν με σημαντικές μειώσεις στη μέση ένταση του πόνου.

Απορρόφηση

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από τη χορήγηση μίας δόσης (σε νηστεία) του Ταπενταδόλη retard είναι περίπου 32% λόγω του εκτενούς μεταβολισμού πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ταπενταδόλης στον ορό παρατηρούνται μεταξύ 3 και 6 ωρών μετά από τη χορήγηση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Έχουν παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στην AUC μετά από τη χορήγηση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης στο θεραπευτικό εύρος της δόσης.

Μια μελέτη πολλαπλής δόσης με χορήγηση δύο φορές την ημέρα όπου χρησιμοποιούνταν 86 mg και 172 mg ταπενταδόλης χορηγούμενα ως δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης έδειξε αναλογία συγκέντρωσης της τάξης του 1,5 περίπου για τη μητρική δραστική ουσία, τιμή που καθορίζεται κυρίως από το δοσολογικό διάστημα και τη φαινόμενη ημιπερίοδο ζωής της ταπενταδόλης. Οι συγκεντρώσεις της ταπενταδόλης στον ορό σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται τη δεύτερη ημέρα του θεραπευτικού σχήματος.

Επίδραση της Τροφής Η AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά 8% και 18%, αντίστοιχα, όταν τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης χορηγήθηκαν μετά από πρωινό γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και θερμίδες. Αυτό θεωρήθηκε ότι δεν είναι κλινικά σχετικό καθώς βρίσκεται εντός του πλαισίου της φυσιολογικής μεταβλητότητας των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ταπενταδόλης μεταξύ διαφορετικών ατόμων. Το Ταπενταδόλη retard μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό.

Κατανομή

Η ταπενταδόλη κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής (Vz) για την ταπενταδόλη είναι 540 +/- 98 l. Η δέσμευση με πρωτεΐνες ορού είναι χαμηλή και φτάνει περίπου το 20%.

Βιομετασχηματισμός

Στους ανθρώπους, ο μεταβολισμός της ταπενταδόλης είναι εκτενής. Μεταβολίζεται περίπου το 97% της μητρικής ουσίας. Η κύρια οδός μεταβολισμού της ταπενταδόλης είναι η σύζευξη με το γλυκουρονικό οξύ για την παραγωγή γλυκουρονιδίων. Μετά την από του στόματος χορήγηση, περίπου το 70% της δόσης εκκρίνεται στα ούρα ως συζευγμένη μορφή (55% γλυκουρονίδιο και 15% θειική ταπενταδόλη). Η UDP γλυκουρονυλ-τρανσφεράση (UGT) είναι το κύριο ένζυμο που συμμετέχει στη γλυκουρονιδίωση (κυρίως οι ισομορφές UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7). Συνολικά, το 3% της δραστικής ουσίας απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Η ταπενταδόλη μεταβολίζεται επιπλέον σε Ν-διμεθυλ-ταπενταδόλη (13%) από τα CYP2C9 και CYP2C19 και σε υδροξυ-ταπενταδόλη (2%) από το CYP2D6, οι οποίες εν συνεχεία μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω σύζευξης. Επομένως, ο μεταβολισμός της δραστικής ουσίας που γίνεται μέσω του κυτοχρώματος P450 είναι λιγότερο σημαντικός από τη γλυκουρονιδίωση.

Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει στην αναλγητική δράση.

Αποβολή

Η ταπενταδόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά (99%) μέσω των νεφρών. Η ολική κάθαρση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 1.530 +/- 177 ml/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι κατά μέσο όρο 5-6 ώρες μετά από την από στόματος χορήγηση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η μέση έκθεση (AUC) στην ταπενταδόλη ήταν παρόμοια σε μια μελέτη με ηλικιωμένους (65-78 ετών) σε σύγκριση με τους νεαρούς ενήλικες (19-43 ετών) με 16% χαμηλότερη μέση Cmax να παρατηρείται στην ομάδα των ηλικιωμένων ατόμων σε σύγκριση με τους νεαρούς ενήλικες.

Νεφρική Δυσλειτουργία Η AUC και η Cmax της ταπενταδόλης ήταν συγκρίσιμες σε άτομα με ποικίλο βαθμό νεφρικής λειτουργίας (από φυσιολογική σε σοβαρή διαταραχή). Αντίθετα, παρατηρήθηκε αυξανόμενη έκθεση (AUC) στο ταπενταδόλ-Ο-γλυκουρονίδιο με αυξανόμενο βαθμό νεφρικής διαταραχής. Στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η AUC για το ταπενταδόλ-Ο-γλυκουρονίδιο είναι 1,5, 2,5 και 5,5 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αντίστοιχα.

Ηπατική Δυσλειτουργία Η χορήγηση ταπενταδόλης οδήγησε σε υψηλότερη έκθεση και επίπεδα ορού της ταπενταδόλης σε άτομα με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η αναλογία των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ταπενταδόλης για τις ομάδες με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ήταν 1,7 και 4,2 αντίστοιχα για την AUC, 1,4 και 2,5, αντίστοιχα, για τη Cmax και 1,2 και 1,4, αντίστοιχα για τον t1/2. Ο ρυθμός σχηματισμού ταπενταδόλ-Ο-γλυκουρονιδίου ήταν μικρότερος στα άτομα με αυξημένη ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοκινητικές Αλληλεπιδράσεις Η ταπενταδόλη μεταβολίζεται κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης και μόνο μια μικρή ποσότητα μεταβολίζεται από τις οξειδωτικές οδούς.

Από τη στιγμή που η γλυκουρονιδίωση είναι ένα σύστημα υψηλής απόδοσης/χαμηλής συγγένειας, που δεν υφίσταται εύκολα κορεσμό ακόμα και σε συνθήκες νόσου, και καθώς οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις των δραστικών ουσιών βρίσκονται γενικά κάτω από τις απαιτούμενες συγκεντρώσεις για την πιθανή αναστολή της γλυκουρονιδίωσης, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν οι όποιες κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις προκαλούνται από τη γλυκουρονιδίωση. Σε ένα σύνολο μελετών φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης όπου χρησιμοποιήθηκε παρακεταμόλη, ναπροξένη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ και προβενεσίδη, διερευνήθηκε η πιθανή επίδραση αυτών των δραστικών ουσιών στη γλυκουρονιδίωση της ταπενταδόλης. Οι μελέτες με ναπροξένη (500 mg δις ημερησίως για 2 ημέρες) και προβενεσίδη (500 mg δύο φορές την ημέρα για 2 ημέρες) ως διερευνητικές δραστικές ουσίες έδειξαν αυξήσεις στην AUC της ταπενταδόλης κατά 17% και 57%, αντίστοιχα. Συνολικά, στις μελέτες αυτές δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στις συγκεντρώσεις της ταπενταδόλης στον ορό.

Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν μελέτες αλληλεπίδρασης της ταπενταδόλης με μετοκλοπραμίδη και ομεπραζόλη για να διευρευνηθεί η πιθανή επίδραση αυτών των δραστικών ουσιών στην απορρόφηση της ταπενταδόλης. Οι μελέτες αυτές δεν έδειξαν επίσης κλινικά σχετικές επιδράσεις στις συγκεντρώσεις της ταπενταδόλης στον ορό.

In vitro μελέτες δεν έδειξαν ότι η ταπενταδόλη έχει τη δυνατότητα είτε να αναστείλει είτε να επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Επομένως, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις που καταλύονται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450.

Η δέσμευση της ταπενταδόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (περίπου 20%). Επομένως, είναι χαμηλή η πιθανότητα φαρμακοκινητικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με εκτόπιση από το σημείο δέσμευσης της πρωτεΐνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Απορρόφηση Χρησιμοποιώντας δοσολογία προσαρμοσμένη στο βάρος, οι μέσες συγκεντρώσεις ταπενταδόλης στον ορό που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν στο εύρος των συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν σε ενήλικα άτομα.

Επίδραση της Τροφής Δεν έχει πραγματοποιηθεί σε παιδιά και εφήβους κάποια ειδική δοκιμή σχετικά με την επίδραση της τροφής. Σε δοκιμή φάσης ΙΙ/ΙΙΙ που πραγματοποιήθηκε σε παιδιά και εφήβους, το Ταπενταδόλη retard δόθηκε ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής. Με βάση τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα που ελήφθησαν κατά την διάρκεια δοκιμής σε παιδιά και εφήβους, η επίδραση της τροφής δεν φαίνεται να έχει κλινική συσχέτιση. Το Ταπενταδόλη retard μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό.

Κατανομή Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο μέσος (± SD) φαινομενικός όγκος κατανομής (V/F) της ταπενταδόλης μετά την από του στόματος χορήγηση δισκίων PR ταπενταδόλης στους παιδιατρικούς ήταν 528 L (± 227 L) για παιδιά ηλικίας 6 ετών έως κάτω των 12 ετών και 795 L (± 220 L) για παιδιά ηλικίας 12 ετών έως κάτω των 18 ετών.

Βιομετασχηματισμός Στους ανθρώπους ηλικίας 5 μηνών ή άνω ο μεταβολισμός της ταπενταδόλης είναι εκτενής.

Αποβολή Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η μέση (± SD) φαινομενική από του στόματος κάθαρση (CL/F) της ταπενταδόλης μετά την από του στόματος χορήγηση δισκίων PR ταπενταδόλης στους παιδιατρικούς ήταν 135 L/h (± 51 L/h) για παιδιά ηλικίας 6 ετών έως κάτω των 12 ετών και 180 L/h (± 45 L/h) για παιδιά ηλικίας 12 ετών έως κάτω των 18 ετών.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική και Ηπατική δυσλειτουργία Το Ταπενταδόλη retard δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά και εφήβους με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοκινητικές Αλληλεπιδράσεις Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές δοκιμές αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου σε παιδιά και εφήβους.

Απορρόφηση Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από τη χορήγηση μίας δόσης (σε νηστεία) του Ταπενταδόλη retard είναι περίπου 32% λόγω του εκτενούς μεταβολισμού πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ταπενταδόλης στον ορό παρατηρούνται μεταξύ 3…