PERSANTIN

Η διπυριδαμόλη αναστέλλει την πρόσληψη αδενοσίνης από τα ερυθροκύτταρα, αιμοπετάλια και ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro και in vivo, η αναστολή φθάνει το 80% κατά μέγιστο και εμφανίζεται δοσοεξαρτώμενη σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις (0.5 - 2 μg/ml). Συνεπώς, υπάρχει αυξημένη συγκέντρωση αδενοσίνης τοπικά, η οποία επιδρά στον υποδοχέα Α2 των αιμοπεταλίων, και διεγείρει την αδενιλική κυκλάση των αιμοπεταλίων, αυξάνοντας με αυτό τον τρόπο τα επίπεδα του cAMP των αιμοπεταλίων. Έτσι, η αιμοπεταλιακή συσσώρευση ως απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα όπως ο PAF, το κολλαγόνο και το ADP αναστέλλεται. Η μειωμένη συσσώρευση αιμοπεταλίων μειώνει την κατανάλωση αιμοπεταλίων προς τα φυσιολογικά επίπεδα.

Η διπυριδαμόλη αναστέλλει τη φωσφοδιεστεράση (PDE) σε διάφορους ιστούς. Ενώ η αναστολή της φωσφοδιεστεράσης του cAMP (cAMP - PDE) είναι ασθενής σε θεραπευτικά επίπεδα, αναστέλλεται η φωσφοδιεστεράση του cGMP που παράγεται από τον EDRF (χαλαρωτικός παράγων του ενδοθηλίου, αναγνωρίστηκε ως μονοξείδιο του αζώτου).

Η διπυριδαμόλη επίσης διεγείρει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση προστακυκλίνης από το ενδοθήλιο.

Η διπυριδαμόλη μειώνει τη θρομβογονικότητα του ενδοθηλίου μέσω αύξησης της συγκέντρωσης του προστατευτικού μεσολαβητή 13-HOED (13 υδροξυοκταδεκαδιενοϊκό οξύ).

(Τα περισσότερα φαρμακοκινητικά δεδομένα αναφέρονται σε υγιείς εθελοντές).

Η διπυριδαμόλη παρουσιάζει γραμμική κινητική για όλες τις θεραπευτικές δόσεις.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση από του στόματος δισκίων διπυριδαμόλης, τα επίπεδα στο πλάσμα αυξάνονται μετά από μία χρονική καθυστέρηση περίπου 10 - 15 λεπτών, που οφείλεται στη διάλυση του δισκίου και στην κένωση του στομάχου. Κατόπιν, η διπυριδαμόλη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 1 ώρα. Η γεωμετρική μέση κορυφή (εύρος) των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, στη σταθεροποιημένη κατάσταση, μετά από χορήγηση 75 mg t.d.s., ήταν 1,86 μg/ml (1,23 - 3,27μg/ml) και η ελάχιστη συγκέντρωση ήταν 0,13 μg/ml (0.06 - 0,26 μg/ml).

Η αντίστοιχη μέγιστη συγκέντρωση, μετά από χορήγηση 75 mg q.i.d. ήταν 1,54 μg/ml (0,975 - 2,17 μg/ml) και η ελάχιστη συγκέντρωση ήταν 0,269 μg/ml (0.168 - 0,547 μg/ml). Μετά από χορήγηση 100 mg q.i.d. η αντίστοιχη μέγιστη συγκέντρωση ήταν 2,36 μg/ml (1,13 - 3,81 μg/ml) και η ελάχιστη συγκέντρωση ήταν 0,432 μg/ml (0,186 - 1,38 μg/ml).

Τα φαρμακοκινητικά συμπεράσματα καθώς και τα πειραματικά αποτελέσματα σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης υποδεικνύουν ότι ενδείκνυται t.i.d. ή q.i.d. δοσολογικά σχήματα.

Η θεραπεία με δισκία διπυριδαμόλης στην σταθεροποιημένη κατάσταση παρέχει βιοδιαθεσιμότητα περίπου 60% και σχετική βιοδιαθεσιμότητα περίπου 95% σε σχέση με τη χορήγηση διαλύματος από το στόμα. Αυτό αφενός οφείλεται στη μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ, ο οποίος απομακρύνει το 1/3 της δόσης και αφετέρου στην ελλιπή απορρόφηση.

Κατανομή

Η φάση κατανομής, που παρατηρείται με ενδοφλέβια χορήγηση δεν μπορεί να διαχωριστεί από τη χορήγηση από το στόμα. Ο χρόνος ημιζωής είναι 40 min όπως στην περίπτωση της ενδοφλέβιας χορήγησης.

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (V c) είναι περίπου 5L (παρόμοιος με τον όγκο του πλάσματος). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 100L, υποδηλώνοντας κατανομή σε διάφορα διαμερίσματα. Η ολική κάθαρση είναι περίπου 250ml/min και ο μέσος χρόνος παραμονής είναι περίπου 8 ώρες (ως αποτέλεσμα ενός εγγενούς μέσου χρόνου παραμονής περίπου 6,4 ωρών και του μέσου χρόνου απορρόφησης 1,4 ωρών).

Λόγω της υψηλής λιποφιλίας της, logP=3.92 (n-octanol / 0,1N NaOH), η διπυριδαμόλη κατανέμεται σε πολλά όργανα. Στα πειραματόζωα, η διπυριδαμόλη κατανέμεται επιλεκτικά στο ήπαρ και κατόπιν στους πνεύμονες, νεφρούς, σπλήνα και καρδιά. Το φάρμακο δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε σημαντικό βαθμό.

Η πρωτεϊνική δέσμευση της διπυριδαμόλης είναι περίπου 97 - 99%, δεσμεύεται κυρίως στην άλφα 1-γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη.

Απομάκρυνση

Όπως και στην ενδοφλέβια χορήγηση παρατηρείται παρατεταμένος χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση, ο οποίος ανέρχεται περίπου στις 13 ώρες. Αυτή η τελική φάση της απομάκρυνσης είναι σχετικά μικρής σημασίας υπό την έννοια ότι αντιπροσωπεύει ένα μικρό ποσοστό της ολικής βιοδιαθεσιμότητας (AUC), όπως αποδεικνύεται από το γεγονός ότι η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μέσα σε 2 ημέρες με αμφότερα τα δοσολογικά σχήματα μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων.

Η απέκκριση στα ούρα της μητρικής ουσίας είναι αμελητέα (<0,5%). Η απέκκριση από τα ούρα του γλυκουρονικού μεταβολίτη είναι μικρή (5%). Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως (περίπου 95%) μέσω της χολής στα κόπρανα, πιθανών λόγω εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας.

Μεταβολισμός διπυριδαμόλης

Ο μεταβολισμό της διπυριδαμόλης γίνεται από το ήπαρ. Η διπυριδαμόλη μεταβολίζεται δια συζεύξεως με το γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει κυρίως ένα μονογλυκουρονίδιο και μόνο μικρές ποσότητες γλυκουρονιδίου. Στο πλάσμα, μετά από χορήγηση από το στόμα, περίπου το 80% της μητρικής ουσίας ανιχνεύεται αναλλοίωτο, ενώ το 20% είναι μονογλυκουρονίδιο.

Κινητική σε ηλικιωμένα άτομα

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα (όπως καθορίζονται από την AUC) στα ηλικιωμένα άτομα (>65 ετών) είναι περίπου 50% υψηλότερες για θεραπεία με δισκία από ότι σε νέα (<55 ετών) άτομα. Παρόμοια αύξηση στις συγκεντρώσεις του πλάσματος παρατηρήθηκε και σε ηλικιωμένους ασθενείς στη μελέτη ESPS2.

Κινητική σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν εμφανίζουν αλλαγή στις συγκεντρώσεις διπυριδαμόλης στο πλάσμα, αλλά μία αύξηση των γλυκουρονιδίων (φαρμακοδυναμικά ανενεργός). Συνιστάται η χορήγηση διπυριδαμόλης χωρίς περιορισμό στη δόση, εφόσον δεν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ηπατικής ανεπάρκειας.

Κινητική σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Εφόσον η απέκκριση από τα νεφρά είναι πολύ μικρή(5%), δεν αναμένεται αλλαγή των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της διπυριδαμόλης σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Στη μελέτη ESPS2, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη φαρμακοκινητική της διπυριδαμόλης ή του γλυκουρονιδικού μεταβολίτη της σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης από περίπου 15ml/min μέχρι >100ml/min, αν τα δεδομένα διορθωθούν βάση των διαφορών στην ηλικία.