PIASKY

Μηχανισμός δράσης

Η κροβαλιμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα με βάση την ανοσοσφαιρίνη G1 (IgG1), το οποίο συνδέεται ειδικά με υψηλή συγγένεια στο συστατικό 5 (C5) του συστήματος του συμπληρώματος, αναστέλλοντας τη διάσπαση του σε C5a και C5b και αποτρέποντας έτσι τον σχηματισμό του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC). Η κροβαλιμάμπη προκαλεί αναστολή της δραστηριότητας των τελικών συστατικών του συμπληρώματος. Στους ασθενείς με ΠΝΑ, η κροβαλιμάμπη αναστέλλει τη μεσολαβούμενη από τα τελικά συστατικά του συμπληρώματος ενδοαγγειακή αιμόλυση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΠΝΑ, παρατηρήθηκε μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή της δραστηριότητας του τελικού συμπληρώματος μετά τη θεραπεία με κροβαλιμάμπη. Η αναστολή της δραστηριότητας των τελικών συστατικών του συμπληρώματος [CH50, όπως μετρήθηκε μέσω λιποσωμιακής ανοσοδοκιμασίας (LIA)] επετεύχθη αμέσως μετά το τέλος της αρχικής έγχυσης κροβαλιμάμπης και γενικά διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με κροβαλιμάμπη. Παρομοίως, οι μέσες συγκεντρώσεις του ελεύθερου C5 μειώθηκαν σε χαμηλά επίπεδα (< 0,0001 g/l) σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές και παρέμειναν χαμηλές καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Τα ελεύθερα επίπεδα C5 και CH50 ήταν παρόμοια μεταξύ των παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών που έλαβαν κροβαλιμάμπη.

Η φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης έχει χαρακτηριστεί τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε ασθενείς με ΠΝΑ. Η φαρμακοκινητική χαρακτηρίστηκε με τη χρήση μη γραμμικών μεθόδων φαρμακοκινητικής ανάλυσης μικτών επιδράσεων, με βάση μια συγκεντρωτική βάση δεδομένων από 9 υγιείς εθελοντές και 210 και 211 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, και ασθενείς οι οποίοι μετέβησαν από προηγούμενη θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 σε κροβαλιμάμπη, αντίστοιχα. Η καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου της κροβαλιμάμπης περιγράφεται καλύτερα με τη χρήση ενός ανοικτού μοντέλου δύο διαμερισμάτων με σταθερά αποβολής πρώτης τάξης και υποδόρια απορρόφηση πρώτης τάξης. Για να περιγραφεί η παροδική αύξηση της κάθαρσης εξαιτίας του σχηματισμού ανοσοσυμπλεγμάτων που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που μετέβησαν από θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 σε κροβαλιμάμπη, προστέθηκε μια επιπρόσθετη παράμετρος κάθαρσης κυμαινόμενου χρόνου, η οποία μειώνεται εκθετικά με τον χρόνο. Στη σταθερή κατάσταση, η έκθεση αναμένεται να είναι παρόμοια μεταξύ των πρωτοθεραπευόμενων και των ασθενών που πραγματοποιούν μετάβαση.

Απορρόφηση

Η σταθερά του ρυθμού απορρόφησης εκτιμήθηκε σε 0,126 ημέρες-1 [CV%: 38,3]. Μετά από υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα εκτιμήθηκε σε 83,0% [CV%: 116].

Κατανομή

Ο κεντρικός όγκος κατανομής εκτιμήθηκε σε 3,23 l [CV%: 22,4] και ο περιφερικός όγκος κατανομής σε 2,32 l [CV%: 70,6]. Ο μικρός όγκος κατανομής δείχνει ότι η κροβαλιμάμπη είναι πιθανό να κατανεμηθεί κυρίως στον ορό ή/και στους αγγειοβριθείς ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της κροβαλιμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα IgG καταβολίζονται κυρίως μέσω λυσοσωμικής πρωτεόλυσης και στη συνέχεια αποβάλλονται ή επαναχρησιμοποιούνται από τον οργανισμό.

Αποβολή

Η κάθαρση εκτιμήθηκε σε 0,0791 l/ημέρα [CV%: 20,6]. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της κροβαλιμάμπης εκτιμήθηκε σε 53,1 ημέρες [CV%: 39,9], δηλαδή είναι μεγαλύτερος σε σύγκριση με άλλα ανθρωποποιημένα αντισώματα IgG. Αυτός ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής συνάδει με τις ιδιότητες ανακύκλωσης της κροβαλιμάμπης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με την κροβαλιμάμπη σε ειδικούς πληθυσμούς. Το σωματικό βάρος καταδείχθηκε ως μια σημαντική συμμεταβλητή, με τις καθάρσεις και τους όγκους κατανομής να αυξάνονται και την έκθεση στην κροβαλιμάμπη να μειώνεται όσο αυξάνεται το σωματικό βάρος. Συνεπώς, η δοσολογία της κροβαλιμάμπης βασίζεται στο σωματικό βάρος του ασθενούς (βλ. Δοσολογία).

Μετά τη συμπερίληψη του σωματικού βάρους στο μοντέλο, οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ΠΝΑ έδειξαν ότι η ηλικία (13-85 ετών) και το φύλο δεν επηρέασαν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης. Δεν απαιτείται περαιτέρω προσαρμογή της δόσης. Η φυλή/εθνότητα αποδείχθηκε επίσης ότι δεν έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης, ωστόσο, τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς της μαύρης φυλής, επομένως τα συμπεράσματα δεν θεωρούνται οριστικά σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για να διερευνηθεί η φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, ωστόσο σε κλινικές μελέτες συμμετείχαν 46 (10,9%) ηλικιωμένοι ασθενείς με ΠΝΑ, συμπεριλαμβανομένων 35 ασθενών ηλικίας 65-74 ετών, 10 ασθενών ηλικίας 75-84 ετών και 1 ασθενή ηλικίας ≥ 85 ετών. Τα δεδομένα που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες της ΠΝΑ δείχνουν ότι η έκθεση σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είναι συγκρίσιμη με εκείνη σε νεότερους ασθενείς άλλων ηλικιακών ομάδων, ωστόσο, λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς ηλικίας ≥ 85 ετών, η φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης στα συγκεκριμένα άτομα είναι άγνωστη.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για να διερευνηθεί η φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ωστόσο τα δεδομένα που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες της ΠΝΑ [62 (14,7%) ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, 38 (9%) ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 4 (1%) ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία] δείχνουν ότι η έκθεση σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι συγκρίσιμη με εκείνη σε ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, περιορισμένα στοιχεία ελήφθησαν από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε κλινικές μελέτες της ΠΝΑ.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο τα στοιχεία που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΠΝΑ δείχνουν ότι η έκθεση σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία [46 (11%) όπως βαθμολογήθηκε με βάση τα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης αλανίνης] είναι συγκρίσιμη με εκείνη σε ασθενείς χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα ήταν διαθέσιμα σε ασθενείς με ΠΝΑ με μέτρια [0 (0%)] έως σοβαρή [1 (0,23%)] ηπατική δυσλειτουργία, επομένως η επίδραση της μέτριας ή σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης είναι άγνωστη και δεν μπορεί να γίνει δοσολογική σύσταση (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα που ελήφθησαν σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς (13-17 ετών) στις κλινικές μελέτες ΠΝΑ υποδεικνύουν ότι η έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με βάρος 40 kg και άνω βρέθηκε ότι ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ενήλικων ασθενών.

Μηχανισμός δράσης Η κροβαλιμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα με βάση την ανοσοσφαιρίνη G1 (IgG1), το οποίο συνδέεται ειδικά με υψηλή συγγένεια στο συστατικό 5 (C5) του συστήματος του συμπληρώματος, αναστέλλοντας τη…

Μηχανισμός δράσης Η κροβαλιμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα με βάση την ανοσοσφαιρίνη G1 (IgG1), το οποίο συνδέεται ειδικά με υψηλή συγγένεια στο συστατικό 5 (C5) του συστήματος του συμπληρώματος, αναστέλλοντας τη…