PRAVACHOL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Παράγοντες που μειώνουν τα λιπίδια του ορού/μειωτικά χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων/αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, κωδικός ATC: C10AA03.

Μηχανισμός δράσης

Η πραβαστατίνη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της αναγωγάσης του 3-υδρόξυ-3-μεθυλογλουταρυλικού-συνενζύμου Α (HMG-CoA), του ενζύμου που καταλύει το πρώιμο, καθοριστικό της ταχύτητας, στάδιο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης, και επιτυγχάνει την υπολιπιδαιμική της δράση με δύο τρόπους.

Πρώτον, με την αναστρέψιμη και ειδική ανταγωνιστική αναστολή της αναγωγάσης HMG-CoA, επιτυγχάνει μέτρια μείωση της σύνθεσης ενδοκυτταρικής χοληστερόλης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των LDL-υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων και τον ενισχυμένο διαμεσολαβούμενο από υποδοχείς καταβολισμό, και κάθαρση της LDL-C της κυκλοφορίας.

Δεύτερον, η πραβαστατίνη παρεμποδίζει την παραγωγή LDL παρεμποδίζοντας την ηπατική σύνθεση της VLDL-χοληστερόλης, δηλαδή την πρόδρομο ουσία της LDL-C.

Τόσο σε υγιείς όσο και σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, η νατριούχος πραβαστατίνη μειώνει τις ακόλουθες τιμές λιπιδίων: ολική χοληστερόλη, LDL-C, απολιποπρωτεΐνη Β, VLDL-χοληστερόλη και τριγλυκερίδια, ενώ η HDL-χοληστερόλη και η απολιποπρωτεΐνη Α, αυξάνονται.

Κλινική αποτελεσματικότητα

• Πρωτογενής πρόληψη
  • Μελέτη WOSCOPS: Μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από στεφανιαία νόσο και μη θανατηφόρο EM (RRR 31%, p=0,0001), μείωση στο συνολικό αριθμό θανάτων από καρδιαγγειακό σύμβαμα (RRR 32%, p=0,03), RRR 24% στη συνολική θνησιμότητα (p=0,039), μείωση του σχετικού κινδύνου υποβολής σε διαδικασία επαναγγείωσης του μυοκαρδίου κατά 37% (p=0,009) και στεφανιαίας αγγειογραφίας κατά 31% (p=0,007). Η δράση σε αυτούς τους αθροιστικούς ρυθμούς καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι φανερή ήδη από τους 6 μήνες θεραπείας. Η ωφέλεια δεν είναι γνωστή σε ασθενείς άνω των 65 ετών και σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που σχετίζεται με επίπεδο τριγλυκεριδίων υψηλότερο των 6 mmol/L.
• Δευτερογενής πρόληψη
  • Μελέτη LIPID: Μείωσε σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο θανάτου από ΣΝ κατά 24% (p=0,0004), τον σχετικό κίνδυνο στεφανιαίων συμβαμάτων κατά 24% (p<0,0001) και τον σχετικό κίνδυνο θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου EM κατά 29% (p<0,0001). Μείωση του σχετικού κινδύνου ολικής θνησιμότητας κατά 23% (p<0,0001) και καρδιαγγειακής θνησιμότητας κατά 25% (p<0,0001), μείωση του σχετικού κινδύνου υποβολής σε διαδικασίες επαναγγείωσης του μυοκαρδίου κατά 20% (p<0,0001), μείωση του σχετικού κινδύνου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 19% (p<0,048).
  • Μελέτη CARE: Μείωσε σημαντικά το ποσοστό υποτροπιάζοντος στεφανιαίου συμβάματος κατά 24% (p=0,003), τον σχετικό κίνδυνο υποβολής σε διαδικασίες επαναγγείωσης κατά 27% (p<0,001). Ο σχετικός κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου επίσης μειώθηκε κατά 32% (p=0,032), και του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (ΤΙΑ) μαζί κατά 27% (p=0,02). Η ωφέλεια δεν είναι γνωστή για ασθενείς πάνω από 75 ετών και για ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που σχετίζεται με επίπεδο τριγλυκεριδίων μεγαλύτερο των 4 mmol/l (CARE) ή 5 mmol/l (LIPID).
• Μεταμόσχευση καρδιάς και νεφρού
  • Μεταμόσχευση καρδιάς: Μείωσε σημαντικά το ρυθμό της καρδιακής απόρριψης, βελτίωσε την επιβίωση ενός έτους (p=0,025) και μείωσε τον κίνδυνο στεφανιαίας αγγειοπάθειας στο μόσχευμα (p=0,049).
  • Μεταμόσχευση νεφρού: Μείωσε σημαντικά τόσο τις περιπτώσεις των πολλαπλών απορριπτικών επεισοδίων όσο και τις περιπτώσεις οξέων απορριπτικών επεισοδίων που έχουν αποδειχθεί με βιοψία, και τη χρήση παλμικών ενέσεων πρεδνισολόνης και Muromonab-CD3.
• Παιδιά και έφηβοι (8-18 χρονών): Σημαντική μέση ποσοστιαία μείωση της LDL-C κατά -22,9% και της ολικής χοληστερόλης (-17,2%) τόσο στα παιδιά όσο και στους εφήβους, παρόμοια με την αποτελεσματικότητα σε ενήλικες. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές σε ενδοκρινικές παραμέτρους, ανάπτυξη, ορχικό όγκο ή Tanner σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα στην παιδική ηλικία για την μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας μετά την ενηλικίωση δεν έχει αποδειχθεί.

Απορρόφηση

Η πραβαστατίνη χορηγείται από του στόματος, με τη δραστική μορφή της. Απορροφάται γρήγορα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται σε 1 έως 1,5 ώρα μετά τη λήψη. Η μέση απορρόφηση για λήψη από του στόματος, ανέρχεται στο 34%, και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στο 17%. Η παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της βιοδιαθεσιμότητας, αλλά η υπολιπιδαιμική δράση της πραβαστατίνης είναι η ίδια είτε χορηγείται με είτε χωρίς τροφή. Μετά την απορρόφηση, το 66% της πραβαστατίνης υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ, που είναι ο κύριος τόπος δράσης της και ο κύριος τόπος της σύνθεσης της χοληστερόλης και κάθαρσης της LDL-C. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η πραβαστατίνη μεταφέρεται στα ηπατοκύτταρα με σημαντικά λιγότερη πρόσληψη από άλλα κύτταρα. Δεδομένης της εκτεταμένης πρώτης διόδου μέσω του ήπατος, η εκτίμηση της υπολιπιδαιμικής δράσης της με βάση τις συγκεντρώσεις της πραβαστατίνης στο πλάσμα, είναι περιορισμένης αξίας. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τις δόσεις που χορηγούνται.

Κατανομή

Το 50% περίπου της πραβαστατίνης στην κυκλοφορία είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,5 l/kg. Μια μικρή ποσότητα της πραβαστατίνης περνάει στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Μεταβολισμός και αποβολή

Η πραβαστατίνη δεν μεταβολίζεται σημαντικά από το κυτόχρωμα Ρ450, ούτε φαίνεται να αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, αλλά υπόστρωμα για άλλες πρωτεΐνες μεταφοράς. Μετά την από του στόματος χορήγηση, 20% της αρχικής δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και 70% στα κόπρανα. Ο χρόνος ημιζωής για την απέκκριση στο πλάσμα της από του στόματος χορηγούμενης πραβαστατίνης είναι 1,5 έως 2 ώρες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, το 47% της δόσης αποβάλλεται μέσω της νεφρικής απέκκρισης και 53% μέσω χοληφόρου απέκκρισης και βιομετασχηματισμού. Το κυριότερο προϊόν αποικοδόμησης της πραβαστατίνης είναι ο 3-α-υδροξυ-ισομερής μεταβολίτης. Ο μεταβολίτης αυτός έχει το ένα δέκατο μέχρι το ένα τεσσαρακοστό της δραστικότητας της μητρικής ουσίας, ως αναστολέας της αναγωγάσης HMG-CoA. Η συστηματική κάθαρση της πραβαστατίνης είναι 0,81 l/h/kg και η νεφρική κάθαρση 0,38 l/h/kg, ενδεικτική σωληναριακής έκκρισης.

Πληθυσμοί σε κίνδυνο

• Παιδιατρικός ασθενής: Οι μέσες τιμές Cmax και AUC για τους παιδιατρικούς ασθενείς στο σύνολο των ηλικιών και στα δύο φύλα ήταν παρόμοιες με τις τιμές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες μετά από του στόματος δόση 20 mg.
• Ηπατική ανεπάρκεια: Η συστηματική έκθεση στην πραβαστατίνη και τους μεταβολίτες, ασθενών με αλκοολική κίρρωση ενισχύεται κατά περίπου 50% σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Καμία σημαντική τροποποίηση δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, σοβαρή ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να οδηγήσει σε διπλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στην πραβαστατίνη και τους μεταβολίτες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Παράγοντες που μειώνουν τα λιπίδια του ορού/μειωτικά χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων/αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, κωδικός ATC: C10AA03. ### Μηχανισμός δράσης Η πραβαστατίνη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της…

Απορρόφηση Η πραβαστατίνη χορηγείται από του στόματος, με τη δραστική μορφή της. Απορροφάται γρήγορα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται σε 1 έως 1,5 ώρα μετά τη λήψη. Η μέση απορρόφηση για λήψη από του στόματος, ανέρχεται στο 34%, και…