PREOTACT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ομοιόσταση ασβεστίου, παραθορμόνες και ανάλογα, κωδικός ATC: H05AA03

Μηχανισμός δράσης

Η ενδογενής παραθορμόνη (PTH) εκκρίνεται από τους παραθυρεοειδείς αδένες ως ένα πολυπεπτίδιο 84 αμινοξέων. Η ΡΤΗ ασκεί τη δράση της μέσω μεμβρανικών υποδοχέων παραθορμόνης, που υπάρχουν στα οστά, στους νεφρούς και στο νευρικό ιστό. Οι υποδοχείς παραθορμόνης ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων συζευγμένων με G-πρωτεΐνες. Η PTH έχει ποικίλες σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες που περιλαμβάνουν τον κεντρικό της ρόλο στη διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου ορού εντός αυστηρά ρυθμισμένων επιπέδων, στη ρύθμιση της νεφρικής απέκκρισης του ασβεστίου και του φωσφόρου, στην ενεργοποίηση της βιταμίνης D και στη διατήρηση του φυσιολογικού οστικού μεταβολισμού. Το Παραθορμόνη παράγεται σε E. coli χρησιμοποιώντας τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA και είναι πανομοιότυπο με την αλληλουχία 84 αμινοξέων ενδογενούς ανθρώπινης παραθορμόνης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η PTH (1-84) είναι ο κύριος ρυθμιστής της ομοιόστασης του ασβεστίου πλάσματος. Στους νεφρούς, η PTH(1-84) αυξάνει τη νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση του ασβεστίου και προωθεί την απέκκριση του φωσφόρου. Η συνολική δράση της ΡΤΗ είναι να αυξάνει τη συγκέντρωση ασβεστίου ορού, να μειώνει την απέκκριση του ασβεστίου στα ούρα και να μειώνει τη συγκέντρωση του φωσφόρου ορού. Το Παραθορμόνη έχει την ίδια βασική αλληλουχία αμινοξέων με την ενδογενή παραθορμόνη και μπορεί να αναμένεται να έχει τις ίδιες φυσιολογικές δράσεις.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η κλινική αποτελεσματικότητα του Παραθορμόνη σε ενήλικες με υποπαραθυρεοειδισμό προέρχεται από 1 τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη και μια ανοικτή μελέτη παράτασης. Σε αυτές τις μελέτες, το Παραθορμόνη ήταν αυτοχορηγούμενο, με ημερήσιες δόσεις που κυμαίνονταν απο 25 έως 100 μικρογραμμάρια ανά υποδόρια ένεση.

Μελέτη 1 - REPLACE Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διατηρηθεί το ασβέστιο ορού με το Παραθορμόνη, μειώνοντας ή αντικαθιστώντας παράλληλα το ασβέστιο από του στόματος και την ενεργή βιταμίνη D. Η μελέτη ήταν μια διάρκειας 24 εβδομάδων τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη. Σε αυτή τη μελέτη, ασθενείς με χρόνιο υποπαραθυρεοειδισμό που λάμβαναν ασβέστιο και ενεργές μορφές βιταμίνης D (μεταβολίτης ή ανάλογα βιταμίνης D) τυχαιοποιήθηκαν στο Παραθορμόνη (n=84) ή σε εικονικό φάρμακο (n=40). Η μέση ηλικία ήταν τα 47,3 έτη (εύρος 19 έως 74 ετών) και το 79% ήταν γυναίκες. Οι ασθενείς είχαν υποπαραθυρεοειδισμό για 13,6 χρόνια κατά μέσο όρο. Κατά την τυχαιοποίηση, οι ενεργές μορφές της βιταμίνης D μειώθηκαν κατά 50% και οι ασθενείς κατανεμήθηκαν στο Παραθορμόνη 50 μικρογραμμάρια ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση ακολούθησε μια φάση τιτλοποίησης 12 εβδομάδων του Παραθορμόνη και μια 12 εβδομάδων φάση διατήρησης της δόσης του Παραθορμόνη. Ενενήντα τοις εκατό των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες θεραπείας. Για την ανάλυση αποτελεσματικότητας, τα άτομα που πληρούσαν τρία στοιχεία ενός τριμερούς κριτηρίου ανταπόκρισης θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι. Ο ανταποκρινόμενος ορίστηκε χρησιμοποιώντας ένα σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας με τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική δόση ενεργού βιταμίνης D ΚΑΙ τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική δόση του από του στόματος ασβεστίου ΚΑΙ μια διορθωμένη ως προς αλβουμίνη συγκέντρωση ολικού ασβεστίου ορού σταθερή ή κανονικοποιημένη σε σύγκριση με την τιμή κατά την έναρξη (βασική κατάσταση) (≥1,875 mmol/L) που δεν υπερέβη το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους εργαστηριακών τιμών. Στη λήξη της θεραπείας, 46/84 (54,8%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Παραθορμόνη πέτυχαν το πρωτεύον τελικό σημείο έναντι 1/40 (2,5%) με το εικονικό φάρμακο (p<0,001). Την Εβδομάδα 24, για τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, 34/79 (43%) ασθενείς που έλαβαν το Παραθορμόνη ήταν ανεξάρτητοι θεραπείας με ενεργή βιταμίνη D και λάμβαναν όχι περισσότερο από 500 mg κιτρικού ασβεστίου, σε σύγκριση με 2/33 (6,1%) των ασθενών με το εικονικό φάρμακο (p<0,001). Εξήντα εννέα τοις εκατό (58/84) των ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν στο Παραθορμόνη έδειξαν μείωση στο ασβέστιο από του στόματος κατά ≥50% σε σύγκριση με το 7,5% (3/40) των ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο. Η μέση ποσοστιαία αλλαγή από την έναρξη θεραπείας (βασική κατάσταση) στο ασβέστιο από του στόματος ήταν -51,8% (Τ.Α. 44,6) σε άτομα που λάμβαναν Παραθορμόνη σε σύγκριση με 6,5% (Τ.Α. 38,5) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Επιπλέον, το 87% (73/84) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Παραθορμόνη έδειξε ≥50% μείωση στην από στόματος ενεργή βιταμίνη D έναντι του 45% (18/40) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη 2 - RACE Η μελέτη 2 είναι μια εξαετής, μακροπρόθεσμη, ανοικτή μελέτη επέκτασης, με ημερήσια υποδόρια χορήγηση Παραθορμόνη σε άτομα με υποπαραθυρεοειδισμό τα οποία ολοκλήρωσαν προηγούμενες μελέτες με το Παραθορμόνη. Συνολικά 49 άτομα εγγράφηκαν στη μελέτη. Τα άτομα αυτά έλαβαν δόσεις των 25 μικρογραμμαρίων, των 50 μικρογραμμαρίων, των 75 μικρογραμμαρίων ή των 100 μικρογραμμαρίων/ημέρα για περίπου 72 μήνες (μέση τιμή 2.038 ημέρες (~5,6 έτη). Ο ελάχιστος χρόνος έκθεσης στο Παραθορμόνη ήταν 41 ημέρες και ο μέγιστος ήταν 2.497 ημέρες (~6,8 έτη). Το 61,2% (30/49) των ατόμων πληρούσαν το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας στο τέλος της θεραπείας, το οποίο ορίζεται ως η διορθωμένη ως προς αλβουμίνη συγκέντρωση ολικού ασβεστίου ορού η οποία ήταν κανονικοποιημένη ή σταθερή σε σύγκριση με την τιμή κατά τη βασική τιμή έναρξης και δεν υπερέβαινε το ανώτερο φυσιολογικό όριο, ≥50% μείωση από τη βασική τιμή ή ≤500 mg της ημερήσιας υποκατάστασης ασβεστίου, και ≥50% μείωση από τη βασική κατάσταση ή ≤0,25 μg της ημερήσιας υποκατάστασης καλσιτριόλης. Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν τη διατήρηση των φυσιολογικών επιδράσεων του Παραθορμόνη επί 72 μήνες συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης των μέσων διορθωμένων ως προς αλβουμίνη επιπέδων ασβεστίου ορού (n=49, 2,09 (SD 0,174) mmol/L κατά την έναρξη, n=38, 2,08 (SD 0,167) mmol/L στους 72 μήνες), της μείωσης στο φωσφόρο ορού (n=49, 1,56 (SD 0,188) mmol/L κατά την έναρξη, n=36, 1,26 (SD 0,198) mmol/L στους 72 μήνες) και της διατήρησης φυσιολογικού του γινομένου φωσφόρου-ασβεστίου (<4,4 mmol2/L2) για όλα τα άτομα (n=49 κατα την εναρξη, n=36 στους 72 μήνες). Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις συμπεριέλαβαν τη μείωση της μέσης απέκκρισης ασβεστίου στα ούρα εντός φυσιολογικού ορίου (n=48, 8,92 (SD 5,009) mmol/ημέρα κατά την έναρξη, n=32, 5,63(SD 3,207) mmol/ημέρα στους 72 μήνες) και τη σταθεροποίηση εντός φυσιολογικών ορίων των μέσων επιπέδων κρεατινίνης ορού (n=49, 84,7 (SD 18,16) µmol/L κατά την έναρξη, n=38, 78,2 (SD 18,52) µmol/L στους 72 μήνες). Επιπλέον, διατηρήθηκε φυσιολογική η οστική πυκνότητα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Παραθορμόνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον υποπαραθυρεοειδισμό (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Η φαρμακοκινητική του Παραθορμόνη έπειτα από υποδόρια χορήγηση στο μηρό ατόμων με υποπαραθυρεοειδισμό ήταν συνεπής με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιείς μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες έλαβαν παραθορμόνη στο μηρό και στην κοιλία.

Απορρόφηση

Το Παραθορμόνη που χορηγήθηκε υποδορίως είχε απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 53%.

Κατανομή

Το Παραθορμόνη έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση έχει όγκο κατανομής 5,35 L σε σταθερή κατάσταση.

Βιομετασχηματισμός

In vitro και in vivo μελέτες κατέδειξαν ότι η κάθαρση του Παραθορμόνη είναι κυρίως μια ηπατική διαδικασία με τους νεφρούς να διαδραματίζουν μικρότερο ρόλο. Στο ήπαρ, η παραθορμόνη διασπάται από καθεψίνες.

Αποβολή

Στους νεφρούς, η παραθορμόνη και τα C-τελικά θραύσματα απεκρίνονται μέσω σπειραματικής διήθησης.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η παραθορμόνη (rDNA) αξιολογήθηκε σε μια ανοικτή μελέτη PK/PD (φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής) στην οποία 7 ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό έλαβαν απλές υποδόριες δόσεις των 50 και 100 μικρογραμμαρίων με ένα 7-ήμερο μεσοδιάστημα έκπλυσης μεταξύ των δόσεων. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (μέση Tmax) του Παραθορμόνη επιτυγχάνονται εντός 5 έως 30 λεπτών και μια δεύτερη συνήθως μικρότερη μέγιστη συγκέντρωση σε 1 έως 2 ώρες. Ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημιζωής (t1/2) ήταν 3,02 και 2,83 ώρες για τη δόση των 50 και 100 μικρογραμμαρίων, αντίστοιχα. Οι μέγιστες μέσες αυξήσεις του ασβεστίου ορού, που πραγματοποιήθηκαν στις 12 ώρες, ήταν περίπου 0,125 mmol/L και 0,175 mmol/L με τη δόση των 50 και 100 μικρογραμμαρίων αντίστοιχα.

Επίδραση στο μεταβολισμό μετάλλων

Η θεραπεία με το Παραθορμόνη αυξάνει τη συγκέντρωση του ασβεστίου ορού σε ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό και αυτή η αύξηση πραγματοποιείται με τρόπο που σχετίζεται με τη δόση. Μετά από μια εφάπαξ ένεση παραθορμόνης (rDNA), το μέσο ολικό ασβέστιο ορού έφτασε το μέγιστο επίπεδό του μεταξύ 10 και 12 ωρών. Η ασβεστιαιμική ανταπόκριση διατηρήθηκε για περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση.

Απέκκριση ασβεστίου στα ούρα

Η θεραπεία με το Παραθορμόνη δημιουργεί μείωση στην απέκκριση ασβεστίου στα ούρα κατά 13 και 23% (δόση των 50 και 100 μικρογραμμαρίων αντίστοιχα) έως το ναδίρ στο χρονικό σημείο 3 έως 6 ωρών, που επιστρέφει στα προ χορήγησης δόσης επίπεδα μέχρι 16 έως 24 ώρες.

Φωσφορικά

Έπειτα από ένεση με Παραθορμόνη, τα επίπεδα φωσφόρου ορού μειώνονται αναλογικά με τα επίπεδα PTH(1-84) κατά τις πρώτες 4 ώρες και διαρκούν επί 24 ώρες μετά την ένεση.

Ενεργή βιταμίνη D

Η 1,25(OH)2D ορού αυξάνεται έπειτα από μια μεμονωμένη δόση Παραθορμόνη σε μέγιστα επίπεδα σε περίπου 12 ώρες με επιστροφή κοντά στα επίπεδα βασικής κατάστασης μέσα σε 24 ώρες. Μεγαλύτερη αύξηση στα επίπεδα της 1,25(OH)2D στον ορό παρατηρήθηκε με τη δόση των 50 μικρογραμμαρίων από ότι με τη δόση των 100 μικρογραμμαρίων, πιθανώς λόγω άμεσης αναστολής του ενζύμου 25-υδροξυβιταμίνη D-1-υδροξυλάση στους νεφρούς από ασβέστιο ορού.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε άτομα χωρίς υποπαραθυρεοειδισμό διεξάχθηκε σε 6 άντρες και 6 γυναίκες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση κατά Child-Pugh 7-9 [Κατηγορία Β] σε σύγκριση με μια αντίστοιχη ομάδα 12 ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Έπειτα από μια μεμονωμένη υποδόρια δόση των 100 μικρογραμμαρίων, οι τιμές της μέσης Cmax και οι διορθωμένες από τη βασική κατάσταση τιμές Cmax ήταν 18% έως 20% μεγαλύτερες στα άτομα με μέτρια δυσλειτουργία παρά σε εκείνα με φυσιολογική λειτουργία. Δεν υπήρχαν φαινομενικές διαφορές στα προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου του ολικού ασβεστίου ορού μεταξύ των 2 ομάδων ηπατικής λειτουργίας. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για το Παραθορμόνη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική έπειτα από μια μεμονωμένη υποδόρια δόση Παραθορμόνη των 100 μικρογραμμαρίων αξιολογήθηκε σε 16 μη δυσλειτουργικά άτομα (κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) > 80 mL/λεπτό) και σε 16 άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της PTH έπειτα από 100 μικρογραμμάρια παραθορμόνης (rDNA) σε άτομα με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 80 mL/λεπτό) ήταν περίπου 23% υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η έκθεση σε ΡΤΗ όπως μετρήθηκε από την AUC0-last και τη διορθωμένη από τη βασική κατάσταση AUC0-last ήταν περίπου 3,9% και 2,5% αντίστοιχα, υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, καμία ρύθμιση δόσης δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 80 mL/λεπτό). Δεν διεξήχθησαν μελέτες σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν είναι διαθέσιμα.

Ηλικιωμένοι Οι κλινικές μελέτες με το Παραθορμόνη δεν περιελάμβαναν επαρκείς αριθμούς ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να προσδιοριστεί εάν η ανταπόκριση σε αυτά τα άτομα είναι διαφορετική από τα νεότερα άτομα.

Φύλο Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές φύλου στη μελέτη REPLACE.

Σωματικό βάρος Δεν απαιτείται ρύθμιση δόσης βάσει του σωματικού βάρους.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ομοιόσταση ασβεστίου, παραθορμόνες και ανάλογα, κωδικός ATC: H05AA03 ### Μηχανισμός δράσης Η ενδογενής παραθορμόνη (PTH) εκκρίνεται από τους παραθυρεοειδείς αδένες ως ένα πολυπεπτίδιο 84 αμινοξέων. Η ΡΤΗ ασκεί τη δράση της…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ομοιόσταση ασβεστίου, παραθορμόνες και ανάλογα, κωδικός ATC: H05AA03 ### Μηχανισμός δράσης Η ενδογενής παραθορμόνη (PTH) εκκρίνεται από τους παραθυρεοειδείς αδένες ως ένα πολυπεπτίδιο 84 αμινοξέων. Η ΡΤΗ ασκεί τη δράση της…