RABEPRAZOLE

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Πεπτική οδός και μεταβολισμός, Φάρμακα για τη θεραπεία του πεπτικού έλκους και της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (ΓΟΠ), αναστολείς αντλίας πρωτονίων, κωδικός ATC: A02 BC04.

Μηχανισμός δράσης

Η νατριούχος ραβεπραζόλη ανήκει στη κατηγορία των αντιεκκριτικών παραγόντων, τις υποκαταστημένες βενζιμιδαζόλες, οι οποίες δεν εμφανίζουν αντιχολινεργικές ή ανταγωνιστικές-του-υποδοχέα-ισταμίνης-H ιδιότητες, αλλά μειώνουν την έκκριση του γαστρικού οξέος αναστέλλοντας ειδικά το ένζυμο H+/K+-ATPάση (το οξύ ή την αντλία πρωτονίων).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η δράση είναι αναλογική με τη δόση και οδηγεί σε αναστολή τόσο της βασικής όσο και διεγερμένης έκκρισης ανεξάρτητα από το διεγέρτη. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι μετά τη χορήγηση, η νατριούχος ραβεπραζόλη απομακρύνεται γρήγορα τόσο από το πλάσμα όσο και από το βλεννογόνο του στομάχου. Ως μια ασθενής βάση, η ραβεπραζόλη απορροφάται γρήγορα μετά από οποιαδήποτε δόση και συγκεντρώνεται στο όξινο περιβάλλον των τοιχωματικών κυττάρων. Η ραβεπραζόλη μετατρέπεται στην ενεργή μορφή σουλφεναμίδης μέσω πρωτονίωσης, και επομένως αντιδρά με όλες τις διαθέσιμες κυστεΐνες στην αντλία πρωτονίων.

Αντίεκκριτική δράση: Μετά από χορήγηση από του στόματος μιας δόσης 20 mg νατριούχου ραβεπραζόλης, η έναρξη της αντί-εκκριτικής δράσης παρατείνεται εντός μιας ώρας, με μέγιστη δράση σε δύο έως τέσσερις ώρες. Αναστολή της βασικής και της διεγερμένης-μετά-το-φαγητό έκκρισης 23 ώρες μετά την πρώτη δόση είναι 69% και 82% αντίστοιχα και η αναστολή διαρκεί έως και 48 ώρες. Η ανασταλτική δράση της νατριούχου ραβεπραζόλης στην έκκριση οξέος αυξάνεται ελαφρώς με επανειλημμένες άπαξ ημερησίως δόσεις, επιτυγχάνοντας αναστολή σταθεροποιημένης κατάστασης μετά από τρεις μέρες. Όταν το φάρμακο διακοπεί, η εκκριτική δράση επιστρέφει στα κανονικά επίπεδα σε 2 με 3 μέρες. Η μειωμένη γαστρική οξύτητα εξαιτίας οποιουδήποτε λόγου, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων όπως η ραβεπραζόλη, αυξάνουν τις μετρήσεις των βακτηρίων που φυσιολογικά βρίσκονται στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί ενδεχομένως να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών λοιμώξεων όπως Salmonella, Campylobacter και Clostridium difficile (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δράσεις στη γαστρίνη του ορού: Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν νατριούχο ραβεπραζόλη 10 mg ή 20 mg άπαξ ημερησίως έως και για 43 μήνες. Τα επίπεδα της γαστρίνης του ορού αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 έως 8 εβδομάδων αντικατοπτρίζοντας την ανασταλτική δράση στην έκκριση του οξέος και παρέμειναν σταθερά για το υπόλοιπο της θεραπείας. Οι τιμές της γαστρίνης επέστρεψαν στα προ-θεραπείας επίπεδα, 1 έως 2 εβδομάδες συνήθως μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ανθρώπινα δείγματα γαστρικής βιοψίας από το άντρο και το θόλο του στομάχου από περισσότερους από 500 ασθενείς που έλαβαν ραβεπραζόλη ή αντίστοιχη θεραπεία για έως και 8 εβδομάδες, δεν υπέδειξαν αλλαγές στην ιστολογία των εντεροχρωμιόφιλων κυττάρων (ECL), στο βαθμό της γαστρίτιδας, την εμφάνιση της ατροφικής γαστρίτιδας, της διαμέσου μεταπλασίας ή της κατανομής της λοίμωξης με H. pylori. Σε πάνω από 250 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για 36 μήνες συνεχούς θεραπείας, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στα ευρήματα των βασικών τιμών.

Άλλες δράσεις: Δεν έχουν βρεθεί συστηματικές δράσεις της νατριούχου ραβεπραζόλης στο ΚΝΣ και το καρδιαγγειακό και αναπνευστικό σύστημα. Η νατριούχος ραβεπραζόλη, σε δόσεις των 20 mg από του στόματος για 2 εβδομάδες, δεν είχε κάποια επίδραση στη λειτουργία του θυρεοειδή αδένα, στο μεταβολισμό των υδατανθράκων ή στα επίπεδα της παραθυρεοειδικής ορμόνης, κορτιζόλης, οιστρογόνων, τεστοστερόνης, προλακτίνης, χοληκυστοκινίνης, σεκρετίνης, γλυκαγόνου, ωθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ρενίνης, αλδοστερόνης ή σωματοτρόπου ορμόνης στην κυκλοφορία του αίματος. Μελέτες σε υγιείς εθελοντές υπέδειξαν ότι η νατριούχος ραβεπραζόλη δεν έχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με την αμοξικιλλίνη. Η ραβεπραζόλη δεν επηρεάζει αρνητικά τις συγκεντρώσεις αμοξικιλλίνης ή κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα όταν γίνεται συγχορήγηση με σκοπό την εκρίζωση της λοίμωξης με H. pylori του άνω γαστρεντερικού συστήματος. Κατά τη θεραπεία με αντιεκκριτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η μείωση της έκκρισης οξέων προκαλεί αύξηση των επιπέδων γαστρίνης στον ορό. Ομοίως, αυξάνονται τα επίπεδα CgA λόγω της μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Τα αυξημένα επίπεδα CgA ενδέχεται να επηρεάζουν τη διερεύνηση νευροενδοκρινικών όγκων. Από τα διαθέσιμα δημοσιευμένα στοιχεία προκύπτει ότι η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να διακόπτεται 5 ημέρες έως και 2 εβδομάδες πριν από τις μετρήσεις της CgA. Σκοπός της διακοπής είναι να διευκολυνθεί η επάνοδος τυχόν ψευδώς αυξημένων τιμών της CgA μετά τη θεραπεία με PPI εντός του εύρους των τιμών αναφοράς.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Τα Ραμπεπραζόλη/Ραμπεπραζόλη γαστροανθεκτικά δισκία είναι εντερικά επικαλυμμένα (γαστροανθεκτικά) δισκία νατριούχου ραβεπραζόλης. Αυτή η παρουσίαση είναι απαραίτητη γιατί η ραβεπραζόλη είναι ασταθής σε όξινο περιβάλλον. Επομένως η απορρόφηση της ραβεπραζόλης ξεκινάει όταν το δισκίο απομακρυνθεί από το στομάχι. Η απορρόφηση είναι γρήγορη και τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται σχεδόν 3,5 ώρες μετά τη δόση των 20 mg. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της ραβεπραζόλης (Cmax) και η AUC είναι γραμμικές στο εύρος δόσεων των 10 mg έως 40 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας 20 mg δόσης από του στόματος (σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση) είναι περίπου 52% εξαιτίας, κατά κύριο λόγο, του προ-συστηματικού μεταβολισμού. Επιπλέον, η βιοδιαθεσιμότητα δεν φαίνεται να αυξάνεται με επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Σε υγιή άτομα, η ημιζωή στο πλάσμα είναι περίπου μία ώρα (από 0,7 έως 1,5 ώρα), και η συνολική σωματική κάθαρση υπολογίζεται να είναι 283± 98 ml/λεπτό. Δεν υπάρχει κάποια κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με την τροφή. Ούτε η τροφή ούτε η ώρα της ημέρας της χορήγησης της θεραπείας επηρεάζουν την απορρόφηση της νατριούχου ραβεπραζόλης.

Κατανομή Η ραβεπραζόλη δεσμεύεται σε ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος σχεδόν κατά 97%.

Βιομετατροπή Η νατριούχος ραβεπραζόλη, όπως και στην περίπτωση με τα άλλα μέλη των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, μεταβολίζεται από το ηπατικό σύστημα μεταβολισμού φαρμάκων του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP450). Μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια υπέδειξαν ότι η νατριούχος ραβεπραζόλη μεταβολίζεται από ισοένζυμα του CYP450 (CYP2C19 και CYP3A4). Σε αυτές τις μελέτες, στις αναμενόμενες συγκεντρώσεις στο ανθρώπινο πλάσμα, η ραβεπραζόλη δεν προκάλεσε επαγωγή ή αναστολή του CYP3A4. Αν και οι μελέτες in vitro δεν είναι πάντα ενδεικτικές της in vivo κατάστασης, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση μεταξύ της ραβεπραζόλης και της κυκλοσπορίνης. Στους ανθρώπους, οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα είναι ο θειοαιθέρας (Μ1) και το καρβοξυλικό οξύ (Μ6) ενώ η σουλφόνη (Μ2), ο δεσμεθύλθειοαιθέρας (M4) και το σύμπλοκο μερκαπτουρικού οξέος (M5) ως ελάσσονες μεταβολίτες παρατηρούνται σε χαμηλότερα επίπεδα. Μόνο ο δεσμέθυλο μεταβολίτης (Μ3) έχει μια μικρή αντιεκκριτική δράση, αλλά δεν παρατηρείται στο πλάσμα.

Αποβολή Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 20-mg νατριούχου ραβεπραζόλης επισημασμένης με C δόση, δεν βρέθηκε η αναλλοίωτη μορφή του φαρμάκου στα ούρα. Σχεδόν 90% της δόσης απομακρύνθηκε στα ούρα ως δύο μεταβολίτες: ένα σύμπλοκο μερκαπτουρικού οξέος (M5) και καρβοξυλικό οξύ (Μ6), συν δύο άγνωστοι μεταβολίτες. Το υπόλοιπο της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα.

Φύλο: Προσαρμοσμένο για τη μάζα σώματος και το ύψος, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από μια μονή δόση 20 mg ραβεπραζόλης.

Νεφρική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με σταθερή, τελικού σταδίου, νεφρική ανεπάρκεια που απαιτεί αιμοκάθαρση (κάθαρση κρεατίνης ≤5 ml/λεπτό/1,73 m²), ο μεταβολισμός και η απομάκρυνση της ραβεπραζόλης ήταν πολύ παρόμοια με αυτή σε υγιείς εθελοντές. Οι τιμές AUC και Cmax σε αυτούς τους ασθενείς ήταν περίπου 35% χαμηλότερες από τις αντίστοιχες παραμέτρους σε υγιείς εθελοντές. Η μέση ημιζωή της ραβεπραζόλης ήταν 0,82 ώρες σε υγιείς εθελοντές, 0,95 ώρες σε ασθενείς κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης και 3,6 ώρες μετά την αιμοκάθαρση. Η κάθαρση του φαρμάκου σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που χρειαζόταν τακτική αιμοκάθαρση ήταν σχεδόν διπλάσια των υγιών εθελοντών.

Ηπατική ανεπάρκεια: Μετά από μια μονή δόση 20 mg ραβεπραζόλης σε ασθενείς με χρόνια ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, η τιμή AUC διπλασιάστηκε και η ημιζωή της ραβεπραζόλης αυξήθηκε 2-3 φορές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Όμως, μετά από μια δόση 20 mg ημερησίως για 7 μέρες, η τιμή AUC αυξήθηκε μόνο κατά 1,5 και η τιμή Cmax μόνο κατά 1,2 φορές. Η ημιζωή της ραβεπραζόλης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια ήταν 12,3 ώρες σε σύγκριση με τις 2,1 ώρες σε υγιείς εθελοντές. Η φαρμακοδυναμική απόκριση (έλεγχος γαστρικής οξύτητας-pH) στις δύο ομάδες ήταν κλινικά συγκρίσιμη.

Ηλικιωμένοι: Η απομάκρυνση της ραβεπραζόλης ήταν λίγο μικρότερη στους ηλικιωμένους. Μετά από 7 μέρες καθημερινής δόσης 20 mg νατριούχου ραβεπραζόλης, η τιμή AUC σχεδόν διπλασιάστηκε, η τιμή Cmax αυξήθηκε κατά 60% και η ημιζωή αυξήθηκε σχεδόν κατά 30% σε σύγκριση με νέους υγιείς εθελοντές. Όμως, δεν βρέθηκαν στοιχεία συσσώρευσης της ραβεπραζόλης.

Πολυμορφισμός του CYP2C19: Μετά από 7 μέρες καθημερινής δόσης 20 mg ραβεπραζόλης, άτομα με αργό μεταβολισμό του CYP2C19 είχαν τιμές AUC και t½ που ήταν περίπου 1,9 και 1,6 φορές συγκριτικά με τις αντίστοιχες παραμέτρους των ατόμων με εκτεταμένο μεταβολισμό, ενώ η τιμή Cmax αυξήθηκε μόνο κατά 40%.

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Πεπτική οδός και μεταβολισμός, Φάρμακα για τη θεραπεία του πεπτικού έλκους και της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (ΓΟΠ), αναστολείς αντλίας πρωτονίων, κωδικός ATC: A02 BC04. ### Μηχανισμός δράσης Η…

Φαρμακοκινητική Απορρόφηση Τα Ραμπεπραζόλη/Ραμπεπραζόλη γαστροανθεκτικά δισκία είναι εντερικά επικαλυμμένα (γαστροανθεκτικά) δισκία νατριούχου ραβεπραζόλης. Αυτή η παρουσίαση είναι απαραίτητη γιατί η ραβεπραζόλη είναι ασταθής σε όξινο περιβάλλον….