REOFLEN(ρεοφλεν)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, εξαιρουμένης της ηπαρίνης. Κωδικός ATC: B01AC18

Μηχανισμός δράσης

Το triusal είναι ένας αναστολέας της βιοσύνθεσης της θρομβοξάνης που δρα μέσω μη αντιστρεπτής αναστολής της κυκλοοξυγονάσης των αιμοπεταλίων, με το πλεονέκτημα ότι σέβεται τη βιοσύνθεση της προστακυκλίνης λόγω της αμελητέας δράσης στην κυκλοοξυγονάσης των αγγείων σε θεραπευτικές δόσεις. Επιπλέον, το 2-hydroxy-4-triuoromethylbenzoic acid (HTB), ο κύριος μεταβολίτης του triusal, είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας της κυκλοοξυγονάσης των αιμοπεταλίων και λόγω του παρατεταμένου χρόνου ημίσειας ζωής του (περίπου 34 ώρες) συνεισφέρει αποτελεσματικά στην αντιαιμοπεταλιακή δράση του triusal. Τόσο το triusal όσο και το ΗΤΒ είναι επίσης ικανά να αυξήσουν τα επίπεδα της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στα αιμοπετάλια, διαμέσου της αναστολής των φωσφοδιεστερασών των αιμοπεταλίων. In vitro και ex vivo μελέτες έχουν περαιτέρω δείξει ότι το triusal διεγείρει την απελευθέρωση του οξειδίου του αζώτου στα ουδετερόφιλα στον άνθρωπο, το οποίο συμβάλλει επίσης στην αντιαιμοπεταλιακή δράση.

Το triusal επέδειξε αναστολή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων και σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς. Σε ex vivo μελέτες το triusal προκάλεσε 65% αναστολή του αραχιδονικού οξέος-που προκαλεί συγκόλληση αιμοπεταλίων σε πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια (PRP) υγιών εθελοντών 24 ώρες μετά τη χορήγηση μιας δόσης 600 mg. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση triusal (600 mg ημερησίως για 7 ημέρες) επέφερε 50 έως 75% αναστολή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (PRP) που επάγεται από το αραχιδονικό οξύ, την ADP (διφωσφορική αδενοσίνη), την επινεφρίνη ή το κολλαγόνο.

Μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή πραγματοποιήθηκε με 122 ασθενείς (triusal = 59, εικονικό φάρμακο = 63) και των δύο φύλων ηλικίας μεταξύ 40 και 75 χρόνων, που υπέφεραν από χρόνια αποφρακτική περιφερική αρτηριοπάθεια βαθμού II Lériche-Fontaine. Χορηγήθηκε triusal (600 mg ημερησίως) για 6 μήνες. Το ποσοστό επιτυχίας (προσδιοριζόμενο ως μια αύξηση 40% στη συνολική απόσταση βάδισης πάνω από το επίπεδο ελέγχου) ήταν 63,6% για το triusal και 22,5% για το εικονικό φάρμακο (p=0,0001). Επίσης, η ανάλυση της συνολικής απόστασης βάδισης χωρίς πόνο, πάνω από την τιμή αναφοράς έδειξε ότι το triusal ήταν σχεδόν σημαντικά ανώτερο από το εικονικό φάρμακο (p=0,05). Η ομάδα που έπαιρνε triusal έδειξε σημαντικές ευνοϊκές διαφορές (p=0,003) στην βελτίωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με αγγειοπάθειες (παραισθησίες, αίσθημα βάρους, κρύου στα κάτω άκρα) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Σε διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή (μελέτη ΤΙΜ) που περιέλαβε 2270 ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου που έλαβαν θεραπεία για 35 ημέρες με triusal (600 mg μια φορά την ημέρα) ή ASA (300 mg μια φορά την ημέρα), η συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικής αιμορραγίας ήταν 0,9% (triusal) έναντι 1,5% (ASA), και η συχνότητα εμφάνισης ενδοκρανιακής αιμορραγίας ήταν 0,3% (triusal) έναντι 1% (ASA). Οι περισσότερες από αυτές τις αιμορραγίες και στις δύο ομάδες συνέβησαν σε ασθενείς που λάμβαναν συγχρόνως θεραπεία με θρομβολυτικούς παράγοντες και ηπαρίνη. Σε άλλη διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή (μελέτη TACIP) με 2107 ασθενείς με εγκεφαλικό που έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια περίπου 30 μηνών με triusal (600 mg μια φορά την ημέρα) ή ASA (325 mg μια φορά την ημέρα), η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών αιμορραγιών ήταν σημαντικά χαμηλότερη (p= 0,004) στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με triusal (1,9% έναντι 4,0%).

Φαρμακοκινητικές

Το triusal απορροφάται γρήγορα (t½Κa =0,44 ώρες), υποδεικνύοντας και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από 83% έως 100%.

Το triusal υδρολύεται γρήγορα από εστεράσες στον κύριο μεταβολίτη ΗΤΒ, ο οποίος είναι επίσης δραστικός. Ένα σύμπλοκο ΗΤΒ με γλυκίνη βρέθηκε στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής (t½) στο πλάσμα ήταν 0,53 ± 12 ώρες για το triusal και 34,3 ± 5,3 ώρες για το ΗΤΒ. Η απομάκρυνση γίνεται κατά προτίμηση με νεφρική απέκκριση (νεφρική κάθαρση > 60% μετά 48 ώρες). Αμετάβλητο triusal, HTB και συζευγμένο HTB με γλυκίνη βρέθηκαν στα ούρα.

Ύστερα από μια από του στόματος δόση 300 ή 900 mg triusal σε υγιείς εθελοντές, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) για το triusal ήταν 3,2 ± 1,9 μg/ml και 11,6 ± 1,7 μg/ml, αντίστοιχα, ενώ οι Cmax για το ΗΤΒ έφτασαν 36,4 ± 6,1 μg/ml και 92,7 ± 17,1 μg/ml. Ο χρόνος για την επίτευξη της Cmax (tmax) ήταν 0,88 ± 0,26 ώρες για το triusal και 4,96 ± 1,37 ώρες για το ΗΤΒ στη δόση των 900 mg. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του ΗΤΒ ύστερα από επαναλαμβανόμενες δόσεις (300 mg τρεις φορές την ημέρα ή 600 mg μια φορά την ημέρα triusal για 13 ημέρες) έδειξαν μέγιστες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης του ΗΤΒ στο πλάσμα (Cmax ss) από 178 ± 42 μg/ml και 153 ± 37 μg/ml, αντίστοιχα.

Το ΗΤΒ, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, έχει ένα ποσοστό σύνδεσης με την αλβουμίνη του πλάσματος από 98 έως 99%. Αυτή η σύνδεση δεν αλλάζει σημαντικά από την παρουσία καφεΐνης, θεοφυλλίνης, glisentide, εναλαπρίλης, σιμετιδίνης ή βαρφαρίνης. Ωστόσο το ελεύθερο κλάσμα του ΗΤΒ μεγαλώνει σημαντικά με την παρουσία μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), όπως δικλοφαινάκης, ιβουπροφένης, ινδομεθακίνης, ναπροξένης, πιροξικάμης ή σαλικυλικού οξέος. Σε υψηλές συγκεντρώσεις το ΗΤΒ εκτοπίζει τα ΜΣΑΦ, τη glisentide και τη βαρφαρίνη από τις θέσεις σύνδεσης τους με τις πρωτεΐνες. Αυτές οι ενώσεις έχουν χημική συγγένεια με τις ίδιες θέσεις σύνδεσης με την αλβουμίνη και μπορούν να εκτοπίζονται αμοιβαία ανάλογα με τη χημική συγγένεια με τη πρωτεΐνη και τη συνολική συγκέντρωση του εκτοπιζόμενου παράγοντα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε ηλικιωμένους εθελοντές, οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα του ΗΤΒ επιτεύχθηκαν μετά από 3 έως 5 ημέρες χορήγησης triusal 300 mg δύο φορές την ημέρα. Οι τιμές των AUCss, Cmax και tmax σε ηλικιωμένους εθελοντές δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές απ΄ αυτές που ελήφθησαν σε νέους εθελοντές. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα t ήταν 0,92 ± 0,16 ώρες για το triusal και 64,6 ± 6,6 ώρες για το ΗΤΒ, και οι δύο υψηλότεροι απ΄ αυτούς που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, αυτή η αύξηση δεν έχει κλινική σημασία που να δικαιολογεί προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε τελικό στάδιο που υποβάλλονται σε συμβατική αιμοκάθαρση, τα επίπεδα στο πλάσμα του ΗΤΒ μετά την αιμοκάθαρση, ήταν παρόμοια με τα επίπεδα στο πλάσμα πριν την αιμοκάθαρση.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, εξαιρουμένης της ηπαρίνης. Κωδικός ATC: B01AC18 ### Μηχανισμός δράσης Το triusal είναι ένας αναστολέας της βιοσύνθεσης της θρομβοξάνης που δρα μέσω…

Φαρμακοκινητικές Το triusal απορροφάται γρήγορα (t½Κa =0,44 ώρες), υποδεικνύοντας και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από 83% έως 100%. Το triusal υδρολύεται γρήγορα από εστεράσες στον κύριο μεταβολίτη ΗΤΒ, ο οποίος είναι επίσης δραστικός. Ένα…