RIFACOL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιμικροβιακά του εντέρου, αντιβιοτικά - Κωδικός ATC A07AA11

Μηχανισμός δράσης

Η ριφαξιμίνη είναι ένα αντιβακτηριακό φάρμακο της ομάδας των ριφαμυκινών που δεσμεύει μη αναστρέψιμα τη βήτα υπομονάδα του βακτηριακού ενζύμου DNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση και ως εκ τούτου αναστέλλει τη σύνθεση του βακτηριακού RNA. Η ριφαξιμίνη διαθέτει ένα ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα έναντι των περισσότερων Gram-θετικών και αρνητικών, αερόβιων και αναερόβιων, βακτηρίων που είναι υπεύθυνα για εντερικές λοιμώξεις. Λόγω της πολύ χαμηλής απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα η ριφαξιμίνη στην πολυμορφική μορφή α δρα τοπικά στον εντερικό αυλό και κλινικά δεν είναι αποτελεσματική έναντι διεισδυτικών παθογόνων, ακόμη και αν τα βακτήρια αυτά είναι ευαίσθητα in vitro.

Μηχανισμός αντοχής

Η ανάπτυξη αντοχής στη ριφαξιμίνη είναι πρωτίστως μία αναστρέψιμη σε ένα βήμα χρωμοσωμική αλλαγή στο rpoB γονίδιο που κωδικοποιεί τη βακτηριακή RNA πολυμεράση. Η συχνότητα εμφάνισης ανθεκτικών υποπληθυσμών μεταξύ των βακτηρίων που απομονώθηκαν από ασθενείς με διάρροια των ταξιδιωτών ήταν πολύ χαμηλή. Κλινικές μελέτες που ερεύνησαν τις αλλαγές στην ευαισθησία της εντερικής χλωρίδας ατόμων που προσεβλήθησαν από διάρροια των ταξιδιωτών, δεν μπόρεσαν να εντοπίσουν την εμφάνιση ανθεκτικών στα φάρμακα Gram-θετικών (π.χ. εντερόκοκκοι) και Gram-αρνητικών (E. coli) μικροοργανισμών, στη διάρκεια θεραπείας τριών ημερών με ριφαξιμίνη. Η ανάπτυξη αντοχής στη φυσιολογική εντερική βακτηριακή χλωρίδα διερευνήθηκε με επαναλαμβανόμενες, υψηλές δόσεις της ριφαξιμίνης σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου. Στελέχη ανθεκτικά στη ριφαξιμίνη αναπτύχθηκαν, αλλά ήταν ασταθή και δεν αποίκισαν το γαστρεντερικό σωλήνα ή δεν αντικατέστησαν ευαίσθητα στελέχη στη ριφαξιμίνη. Όταν η θεραπεία διακόπηκε τα ανθεκτικά στελέχη εξαφανίστηκαν γρήγορα. Πειραματικά και κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η θεραπεία της διάρροιας των ταξιδιωτών με ριφαξιμίνη, σε ασθενείς που φέρουν στελέχη του Mycobacterium tuberculosis ή της Neisseria meningitidis, δεν είχε ως αποτέλεσμα την επιλογή ανθεκτικών στη ριφαμπικίνη στελεχών.

Ευαισθησία

Η ριφαξιμίνη είναι ένας μη απορροφήσιμος αντιμικροβιακός παράγοντας. Οι in vitro δοκιμασίες ευαισθησίας δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να τεκμηριώσουν αξιόπιστα την ευαισθησία ή αντοχή των μικροβίων στη ριφαξιμίνη. Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα επαρκή στοιχεία για να υποστηρίξουν τη δημιουργία ενός κλινικού breakpoint για τη δοκιμασία ευαισθησίας. Η ριφαξιμίνη έχει αξιολογηθεί in vitro για τα παθογόνα που προκαλούν διάρροια των ταξιδιωτών σε τέσσερις διαφορετικές περιοχές του κόσμου. Τα παθογόνα αυτά ήταν τα: ETEC (Enterotoxigenic E. coli), ΕAEC (Enteroaggregative Ε. coli), Salmonella spp., Shigella spp., non-V cholera vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Η MIC90, για τα βακτηριακά στελέχη που δοκιμάστηκαν, ήταν 32 μg/ml, η οποία μπορεί εύκολα να επιτευχθεί στον εντερικό αυλό, λόγω των υψηλών συγκεντρώσεων της ριφαξιμίνης στα κόπρανα. Λόγω της πολύ χαμηλής απορρόφησης από τον γαστρεντερικό σωλήνα, η ριφαξιμίνη δεν είναι κλινικά αποτελεσματική έναντι διεισδυτικών παθογόνων μικροοργανισμών, ακόμη και αν τα μικρόβια αυτά είναι ευαίσθητα in vitro.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με διάρροια των ταξιδιωτών κατέδειξαν κλινική αποτελεσματικότητα της ριφαξιμίνης κατά των ETEC (Enterotoxigenic E. coli) και ΕAEC (Enteroaggregative Ε. coli). Αυτά τα μικρόβια είναι κυρίως υπεύθυνα για την πρόκληση της διάρροιας των ταξιδιωτών σε άτομα που ταξιδεύουν προς χώρες της Μεσογείου ή σε τροπικές και υποτροπικές περιοχές.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα, δοσολογία και ασφάλεια της ριφαξιμίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς μικρότερους των 12 ετών δεν έχουν εδραιωθεί. Η επισκόπηση της βιβλιογραφίας προσδιόρισε 9 μελέτες αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικό πληθυσμό οι οποίες περιλαμβάνουν 371 παιδιά, εκ των οποίων 233 έλαβαν ριφαξιμίνη. Η μεγάλη πλειονότητα των παιδιών που συμμετείχαν ήταν μεγαλύτερα των 2 ετών. Ο κύριος λόγος χορήγησης της ριφαξιμίνης, σε όλες τις μελέτες, ήταν η διάρροια μικροβιακής αιτιολογίας (που επιβεβαιώθηκε πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία). Τα στοιχεία (μελέτες per se και μετα-ανάλυση) δείχνουν ότι υπάρχει μία θετική τάση που καταδεικνύει την αποτελεσματικότητα της ριφαξιμίνης σε ιδιαίτερες καταστάσεις (οξείες διάρροιες (κύρια υπόστροφες ή υποτροπιάζουσες)) που είναι γνωστό ή υποτιθέμενο ότι προκαλούνται από μη διεισδυτικά μικρόβια ευαίσθητα στη ριφαξιμίνη όπως η Escherichia coli). H πιο συχνά χορηγηθείσα δοσολογία σε παιδιά 2-12 ετών, σε αυτές τις περιορισμένες μελέτες με λίγους ασθενείς, ήταν 20-30mg/kg την ημέρα, σε 2 έως 4 χορηγήσεις (βλέπε Δοσολογία).

Απορρόφηση

Φαρμακοκινητικές μελέτες σε αρουραίους, σκύλους και ανθρώπους έδειξαν ότι μετά από του στόματος χορήγηση η ριφαξιμίνη στην πολυμορφική μορφή α ουσιαστικά δεν απορροφάται (λιγότερο από 1%). Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων ριφαξιμίνης σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με βλάβη του εντερικού βλεννογόνου (Φλεγμονώδης Νόσος του Εντέρου), τα επίπεδα στο πλάσμα είναι αμελητέα (λιγότερο από 10 ng/ml). Μία κλινικά μη σχετική αύξηση της συστηματικής απορρόφησης της ριφαξιμίνης παρατηρήθηκε όταν αυτή χορηγήθηκε μέσα σε 30 λεπτά από ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά πρωινό.

Κατανομή

H ριφαξιμίνη δεσμεύεται σε μέτριο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρωπίνου πλάσματος. Όταν η rifaximin χορηγήθηκε in vivo, ο μέσος λόγος δέσμευσης των πρωτεϊνών ήταν 67,5% σε υγιή άτομα και 62% σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας.

Βιομετασχηματισμός

Από την ανάλυση δειγμάτων κοπράνων προέκυψε ότι η ριφαξιμίνη ανευρίσκεται ως ακέραιο μόριο, κάτι που δείχνει ότι ούτε αποικοδομείται ούτε μεταβολίζεται κατά τη διέλευσή της από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Σε μία μελέτη με χρήση ραδιοσημασμένης ριφαξιμίνης, η ανάκτηση της ριφαξιμίνης στα ούρα ήταν 0,025% της χορηγούμενης δόσης, ενώ <0,01% της δόσης ανακτήθηκε ως 25-desacetylrifaximin, ο μόνος μεταβολίτης της ριφαξιμίνης που εντοπίσθηκε στον άνθρωπο.

Αποβολή

Μελέτη με ραδιοσημασμένη ριφαξιμίνη έδειξε ότι η 14C-rifaximin απεκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά και πλήρως στα κόπρανα (96,9% της χορηγούμενης δόσης). Η ανάκτηση στα ούρα της 14C-rifaximin δεν υπερβαίνει το 0,4% της χορηγούμενης δόσης.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα

Ο ρυθμός και η έκταση της συστηματικής έκθεσης του ανθρώπου στη ριφαξιμίνη φάνηκε ότι χαρακτηρίζεται από μη γραμμική (δοσοεξαρτώμενη) κινητική, η οποία συμφωνεί με την πιθανότητα περιορισμού της απορρόφησης λόγω ρυθμού διαλυτοποίησης της ριφαξιμίνης.

Ειδικές Ομάδες Πληθυσμού

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ριφαξιμίνης σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας

Τα κλινικά δεδομένα, που υπάρχουν για ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας έδειξαν ότι η συστηματική έκθεση ήταν υψηλότερη από εκείνη που παρατηρείται σε υγιή άτομα. Παρά ταύτα, η αύξηση της συστηματικής έκθεσης ατόμων με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας στη ριφαξιμίνη θα πρέπει να ερμηνευθεί υπό το φως της τοπικής δράσης της ριφαξιμίνης στον γαστρεντερικό σύστημα και της χαμηλής συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας της, καθώς και με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα ασφαλείας για τη ριφαξιμίνη σε άτομα με κίρρωση. Επομένως, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης, επειδή η ριφαξιμίνη δρα τοπικά.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ριφαξιμίνης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιμικροβιακά του εντέρου, αντιβιοτικά - Κωδικός ATC A07AA11 ### Μηχανισμός δράσης Η ριφαξιμίνη είναι ένα αντιβακτηριακό φάρμακο της ομάδας των ριφαμυκινών που **δεσμεύει μη αναστρέψιμα τη βήτα υπομονάδα του βακτηριακού…

Απορρόφηση Φαρμακοκινητικές μελέτες σε αρουραίους, σκύλους και ανθρώπους έδειξαν ότι μετά από του στόματος χορήγηση η ριφαξιμίνη στην πολυμορφική μορφή α ουσιαστικά δεν απορροφάται (λιγότερο από 1%). Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση θεραπευτικών…