ROCURONIUM-B. BRAUN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: μυοχαλαρωτικά, περιφερικώς δρώντες παράγοντες, λοιπές ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου, κωδικός ΑΤC: Μ03ΑC09.

Μηχανισμός δράσης

Το Rocuronium Bromide (βρωμιούχο ροκουρόνιο) είναι ένας βραχείας έναρξης δράσης, μη αποπολωτικός παράγοντας νευρομυϊκού αποκλεισμού που εμφανίζει όλες τις χαρακτηριστικές φαρμακολογικές ιδιότητες αυτής της κατηγορίας φαρμάκων (τύπου κουραρίου). Αποκλείει ανταγωνιστικά τους χολινεργικούς νικοτινικούς υποδοχείς στην τελική κινητική πλάκα. Τη δράση αυτή ανταγωνίζονται οι αναστολείς της ακετυλχολινεστεράσης, όπως η νεοστιγμίνη, το εδροφώνιο και η πυριδοστιγμίνη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ED90 (δόση που απαιτείται για να παραχθεί καταστολή της συσπαστικής απόκρισης του αντίχειρα κατά 90%, μετά από διέγερση του ωλενίου νεύρου) σε ενδοφλέβια αναισθησία είναι περίπου 0,3 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου. Η ED95 στα νεογνά και στα βρέφη είναι χαμηλότερη από ό,τι στους ενήλικες και στα παιδιά (0,25, 0,35 και 0,40 mg/kg, αντίστοιχα). Η κλινική διάρκεια δράσης (η διάρκεια μεταξύ του χρόνου χορήγησης και της έναρξης της ανάκτησης του ύψους της σύσπασης στο 25% της τιμής αναφοράς) σε δοσολογία 0,6 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου είναι 30 - 40 λεπτά. Η συνολική διάρκεια δράσης (ο χρόνος έως την αυτόματη ανάκτηση του ύψους της σύσπασης στο 90% της τιμής αναφοράς) είναι 50 λεπτά. Ο μέσος χρόνος της αυτόματης ανάκτησης της συσπαστικής απόκρισης από 25% σε 75% της τιμής αναφοράς μετά από χορήγηση δόσης εφόδου (bolus) 0,6 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου είναι 14 λεπτά. Σε χαμηλότερες δόσεις των 0,3 - 0,45 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου (1 - 1,5 x ED90), ο χρόνος έναρξης είναι μεταγενέστερος και η διάρκεια της δράσης μικρότερη. Σε υψηλές δόσεις των 2 mg/kg, η διάρκεια της δράσης είναι 110 λεπτά. Διασωλήνωση κατά την κλασική αναισθησία Εντός 60 δευτερολέπτων μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0,6 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου (2 x ED90 υπό ενδοφλέβια αναισθησία), μπορούν να επιτευχθούν ικανοποιητικές συνθήκες διασωλήνωσης σε όλους σχεδόν τους ασθενείς, ενώ οι συνθήκες διασωλήνωσης αξιολογούνται ως άριστες στο 80% των περιπτώσεων. Εντός 2 λεπτών μετά τη χορήγηση αυτής της δόσης, επιτυγχάνεται γενική μυϊκή παράλυση ικανοποιητική για κάθε τύπο επέμβασης. Μετά τη χορήγηση 0,45 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου, επιτυγχάνονται αποδεκτές συνθήκες διασωλήνωσης μετά από 90 δευτερόλεπτα. Ταχεία εισαγωγή στην αναισθησία Κατά την ταχεία εισαγωγή στην αναισθησία με προποφόλη ή φαιντανύλη/θειοπεντάλη, επιτυγχάνονται αποδεκτές συνθήκες διασωλήνωσης εντός 60 δευτερολέπτων στο 93% και στο 96% των ασθενών, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση δόσης 1,0 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου. Εντός αυτών των ομάδων, οι συνθήκες διασωλήνωσης αξιολογούνται ως άριστες στο 70% των περιπτώσεων. Η κλινική διάρκεια δράσης με τη δόση αυτή πλησιάζει τη 1 ώρα, χρόνο μετά τον οποίο ο νευρομυϊκός αποκλεισμός μπορεί να αναστραφεί με ασφάλεια. Κατά την ταχεία εισαγωγή στην αναισθησία με προποφόλη και φαιντανύλη/θειοπεντάλη, επιτυγχάνονται αποδεκτές συνθήκες διασωλήνωσης εντός 60 δευτερολέπτων στο 81% και το 75% των ασθενών, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση δόσης 0,6 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο μέσος χρόνος έναρξης δράσης στα βρέφη, στα νήπια και στα παιδιά, με δόση διασωλήνωσης 0,6 mg/kg είναι ελαφρώς μικρότερος από ό,τι στους ενήλικες. Μια σύγκριση μεταξύ παιδιατρικών ηλικιακών ομάδων έδειξε ότι ο μέσος χρόνος έναρξης δράσης στα νεογνά και στους εφήβους (1 λεπτό) είναι ελαφρώς μεγαλύτερος από ό,τι σε βρέφη, νήπια και παιδιά (0,4, 0,6, και 0,8 λεπτά, αντίστοιχα). Η διάρκεια της δράσης και ο χρόνος ανάνηψης είναι συνήθως μικρότεροι στα παιδιά από ό,τι στα βρέφη και στους ενήλικες. Μια σύγκριση μεταξύ παιδιατρικών ηλικιακών ομάδων έδειξε ότι ο μέσος χρόνος για την επανεμφάνιση του Τ3 ήταν παρατεταμένος σε νεογνά και βρέφη (56,7 και 60,7 λεπτά, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τα νήπια, τα παιδιά και τους εφήβους (45,4, 37,6 και 42,9 λεπτά, αντίστοιχα).

Μέσος (SD) χρόνος έναρξης και κλινική διάρκεια δράσης μετά από αρχική δόση διασωλήνωσης* 0,6 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου κατά τη διάρκεια (συντήρησης) αναισθησίας με σεβοφλουράνιο/υποξείδιο του αζώτου και ισοφλουράνιο/υποξείδιο του αζώτου (παιδιατρικοί ασθενείς)

• Νεογνά (0 - 27 ημερών) (n=9): Χρόνος έως τον μέγιστο αποκλεισμό** (λεπτά) 0,98 (0,62), Χρόνος έως την επανεμφάνιση του Τ3** (λεπτά) 56,69 (37,04)
• Βρέφη (28 ημερών - 2 μηνών) (n=10): Χρόνος έως τον μέγιστο αποκλεισμό** (λεπτά) 0,44 (0,19), Χρόνος έως την επανεμφάνιση του Τ3** (λεπτά) 60,71 (16,52)
• Νήπια (3 - 23 μηνών) (n=11): Χρόνος έως τον μέγιστο αποκλεισμό** (λεπτά) 0,59 (0,27), Χρόνος έως την επανεμφάνιση του Τ3** (λεπτά) 45,46 (12,94)
• Παιδιά (2 - 11 ετών) (n=28): Χρόνος έως τον μέγιστο αποκλεισμό** (λεπτά) 0,84 (0,29), Χρόνος έως την επανεμφάνιση του Τ3** (λεπτά) 37,58 (11,82)
• Έφηβοι (12 - 17 ετών) (n=34): Χρόνος έως τον μέγιστο αποκλεισμό** (λεπτά) 0,98 (0,38), Χρόνος έως την επανεμφάνιση του Τ3** (λεπτά) 42,90 (15,83) *Δόση βρωμιούχου ροκουρόνιου χορηγούμενη εντός 5 δευτερολέπτων **Υπολογιζόμενος από το τέλος της χορήγησης της δόσης διασωλήνωσης βρωμιούχου ροκουρόνιου.

Ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με ηπατική νόσο και/ή νόσο των χοληφόρων και/ή νεφρική ανεπάρκεια

Η διάρκεια δράσης των δόσεων συντήρησης 0,15 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου μπορεί να είναι κάπως παρατεταμένη υπό αναισθησία με ενφλουράνιο και ισοφλουράνιο σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική νόσο (περίπου 20 λεπτά) σε σύγκριση με ασθενείς υπό ενδοφλέβια αναισθησία (περίπου 13 λεπτά) με καλή λειτουργικότητα των απεκκριτικών οργάνων (βλ. Δοσολογία). Με επαναλαμβανόμενες δόσεις συντήρησης σύμφωνα με τις συστάσεις, δεν παρατηρήθηκε συσσωρευτική δράση (σταδιακή παράταση της διάρκειας δράσης).

Εντατική θεραπεία

Μετά από μακροχρόνια συνεχή έγχυση στην εντατική θεραπεία, ο χρόνος αποκατάστασης του λόγου TOF στο 0,7 εξαρτάται από το βάθος του νευρομυϊκού αποκλεισμού στο τέλος της έγχυσης. Μετά από συνεχή έγχυση για 20 ώρες ή περισσότερο, ο διάμεσος χρόνος (εύρος) μεταξύ της επιστροφής του Τ2 κατά τη διέγερση TOF και της αποκατάστασης του λόγου TOF στο 0,7 είναι περίπου 1,5 (1 - 5) ώρες σε ασθενείς χωρίς πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και 4 (1 - 25) ώρες σε ασθενείς με πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια.

Καρδιαγγειακή χειρουργική επέμβαση

Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε καρδιαγγειακή χειρουργική επέμβαση, οι πιο συχνές καρδιαγγειακές μεταβολές μετά από χορήγηση 0,6-0,9 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου κατά την έναρξη του μέγιστου αποκλεισμού είναι μία μικρή και κλινικά μη σημαντική αύξηση του καρδιακού ρυθμού έως 9% και μία αύξηση της μέσης αρτηριακής πίεσης έως 16% από τις τιμές αναφοράς.

Ανταγωνισμός της μυοχαλαρωτικής δράσης

Η δράση του βρωμιούχου ροκουρόνιου μπορεί να ανταγωνιστεί είτε από την σουγκαμμαντέξη είτε από τους αναστολείς ακετυλχολινεστεράσης (νεοστιγμίνη, πυριδοστιγμίνη ή εδροφώνιο). Η σουγκαμμαντέξη μπορεί να χορηγηθεί για την συνήθη αναστροφή (σε 1 - 2 μετατετανικές μετρήσεις (ΡΤC) έως την επανεμφάνιση του Τ2) ή για την άμεση αναστροφή (3 λεπτά μετά τη χορήγηση βρωμιούχου ροκουρόνιου). Αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης μπορούν να χορηγηθούν κατά την επανεμφάνιση του Τ2 ή στα πρώτα κλινικά σημεία ανάνηψης.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση εφάπαξ δόσης εφόδου (bolus) βρωμιούχου ροκουρόνιου, η συγκέντρωση στο πλάσμα εξελίσσεται χρονικά σε τρεις εκθετικές φάσεις. Στους ενήλικες, ο μέσος (95 % διάστημα εμπιστοσύνης) χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι 73 (66 - 80) λεπτά, ο (φαινομενικός) όγκος κατανομής σε συνθήκες σταθερής κατάστασης είναι 203 (193 - 214) mL/kg και η κάθαρση του πλάσματος είναι 3,7 (3,5 - 3,9) mL/kg/min. Το βρωμιούχο ροκουρόνιο απεκκρίνεται στα ούρα και τη χολή. Η απέκκριση μέσω των ούρων είναι περίπου 40% εντός 12 - 24 ωρών. Μετά τη χορήγηση μίας ραδιοσημασμένης δόσης βρωμιούχου ροκουρόνιου, η απέκκριση του ραδιοσημασμένου φαρμάκου είναι κατά μέσο όρο 47% στα ούρα και 43% στα κόπρανα μετά από 9 ημέρες. Περίπου το 50% ανακτάται ως αμετάβλητο ροκουρόνιο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του βρωμιούχου ροκουρόνιου σε παιδιατρικούς ασθενείς (n=146) ηλικίας από 0 έως 17 ετών αξιολογήθηκε με τη χρήση πληθυσμιακή ανάλυση των συγκεντρωτικών φαρμακοκινητικών δεδομένων από δύο κλινικές μελέτες, όπου η έναρξη της αναισθησίας πραγματοποιήθηκε με σεβοφλουράνιο και διατηρήθηκε με ισοφλουράνιο/υποξείδιο του αζώτου. Όλες οι φαρμακοκινητικές παράμετροι βρέθηκαν να είναι γραμμικά ανάλογες με το σωματικό βάρος, όπως καταδείχθηκε μέσω της παρόμοιας κάθαρσης (L/hr/kg). Ο όγκος κατανομής (L/kg) και ο χρόνος ημιζωής της αποβολής (σε ώρες) μειώνονται με την ηλικία (σε έτη). Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι τυπικών παιδιατρικών ασθενών σε κάθε ηλικιακή ομάδα συνοψίζονται παρακάτω:

Εκτιμώμενες φαρμακοκινητικές παράμετροι (μέσες [SD]) του βρωμιούχου ροκουρόνιου σε τυπικούς παιδιατρικούς ασθενείς κατά την εισαγωγή στην αναισθησία με σεβοφλουράνιο και υποξείδιο του αζώτου και την αναισθησία συντήρησης με ισοφλουράνιο/υποξείδιο του αζώτου

• Τελειόμηνα νεογνά (0 - 27 ημερών): Κάθαρση (L/kg/hr) 0,31 (0,07), Όγκος κατανομής (L/kg) 0,42 (0,06), t ½ β (hr) 1,1 (0,2)
• Βρέφη (28 ημερών - 2 μηνών): Κάθαρση (L/kg/hr) 0,30 (0,08), Όγκος κατανομής (L/kg) 0,31 (0,03), t ½ β (hr) 0,9 (0,3)
• Νήπια (3 - 23 μηνών): Κάθαρση (L/kg/hr) 0,33 (0,10), Όγκος κατανομής (L/kg) 0,23 (0,03), t ½ β (hr) 0,8 (0,2)
• Παιδιά (2 - 11 ετών): Κάθαρση (L/kg/hr) 0,35 (0,09), Όγκος κατανομής (L/kg) 0,18 (0,02), t ½ β (hr) 0,7 (0,2)
• Έφηβοι (12 - 17 ετών): Κάθαρση (L/kg/hr) 0,29 (0,14), Όγκος κατανομής (L/kg) 0,18 (0,01), t ½ β (hr) 0,8 (0,3)

Ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με ηπατική νόσο και/ή νόσο των χοληφόρων και/ή νεφρική ανεπάρκεια

Σε ελεγχόμενες μελέτες, η κάθαρση πλάσματος σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ήταν μειωμένη, χωρίς, ωστόσο, να φτάσει το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, στις περισσότερες μελέτες. Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής ήταν παρατεταμένος κατά 30 λεπτά και η μέση κάθαρση πλάσματος ήταν μειωμένη κατά 1 mL/kg/min. (βλ. Δοσολογία).

Εντατική θεραπεία

Μετά από συνεχή έγχυση επί 20 ώρες ή περισσότερο για τη διευκόλυνση του μηχανικού αερισμού, ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής και ο μέσος (φαινομενικός) όγκος κατανομής σε συνθήκες σταθερής κατάστασης αυξάνονται. Σε κλινικές μελέτες, καταδείχθηκε μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ασθενών, ανάλογα με τη φύση και την έκταση της (πολλαπλής) οργανικής ανεπάρκειας και την κατάσταση του ασθενούς. Σε ασθενείς με πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια, ο μέσος (± SD) χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι 21,5 (± 3,3) ώρες, ο (φαινομενικός) όγκος κατανομής σε συνθήκες σταθερής κατάστασης είναι 1,5 (± 0,8) L/kg και η κάθαρση πλάσματος είναι 2,1 (± 0,8) mL/kg/min.