ROPIVACAINE-GENERICS

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναισθητικά, τοπικά, Αμίδια, κωδικός ATC: N01BB09

Η ροπιβακαΐνη είναι ένα μακράς δράσης τοπικό αναισθητικό τύπου αμιδίου με αναισθητική και αναλγητική δράση. Σε υψηλές δόσεις, η ροπιβακαΐνη προκαλεί χειρουργική αναισθησία, ενώ σε χαμηλότερες δόσεις προκαλεί αισθητικό αποκλεισμό με περιορισμένο και μη εξελισσόμενο κινητικό αποκλεισμό.

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης είναι η αναστρέψιμη μείωση της διαπερατότητας της μεμβράνης των νευρικών ινών για τα ιόντα νατρίου. Επομένως, μειώνεται η ταχύτητα εκπόλωσης και ο ουδός διεγερσιμότητας αυξάνεται, με αποτέλεσμα να προκαλείται τον τοπικό αποκλεισμό των νευρικών ώσεων.

Η πιο χαρακτηριστική ιδιότητα της ροπιβακαΐνης είναι η μακρά διάρκεια δράσης. Η έναρξη και η διάρκεια της αποτελεσματικότητας της τοπικής αναισθησίας εξαρτώνται από το σημείο χορήγησης και τη δόση, αλλά δεν επηρεάζονται από την παρουσία αγγειοσυσταλτικού (π.χ. αδρεναλίνη (επινεφρίνη)). Για πληροφορίες σχετικά με την έναρξη και τη διάρκεια δράσης του Ropivacaine Ροπιβακαΐνη, βλ. Δοσολογία (Πίνακας 1).

Υγιείς εθελοντές που εκτέθηκαν σε ενδοφλέβιες εγχύσεις ανέχθηκαν καλά τη ροπιβακαΐνη στις χαμηλές δόσεις και με αναμενόμενα συμπτώματα στο ΚΝΣ στη μέγιστη ανεκτή δόση. Η κλινική εμπειρία με ροπιβακαΐνη υποδεικνύει ότι έχει ένα καλό περιθώριο ασφάλειας όταν χρησιμοποιείται επαρκώς στις συνιστώμενες δόσεις.

Απορρόφηση και κατανομή

Η ροπιβακαΐνη έχει ένα χειρόμορφο κέντρο και διατίθεται σαν καθαρό S-(-)-εναντιομερές. Παρουσιάζει μεγάλη λιποδιαλυτότητα. Όλοι οι μεταβολίτες έχουν τοπική αναισθητική δράση, αλλά με σημαντικά χαμηλότερη ισχύ και μικρότερη διάρκεια δράσης από τη ροπιβακαΐνη.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις για in vivo ρακεμοποίηση της ροπιβακαΐνης.

Η συγκέντρωση της ροπιβακαΐνης στο πλάσμα εξαρτάται από τη δόση, την οδό χορήγησης και την αγγείωση του σημείου ένεσης. Η ροπιβακαΐνη ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική η Cmax είναι ανάλογη με τη δόση.

Η ροπιβακαΐνη παρουσιάζει πλήρη και διφασική απορρόφηση από τον επισκληρίδιο χώρο με χρόνο ημίσειας ζωής των δύο φάσεων της τάξεως των 14 λεπτών και 4 ωρών στους ενήλικες. Η βραδεία απορρόφηση είναι ο παράγοντας που περιορίζει το ρυθμό αποβολής της ροπιβακαΐνης, γεγονός που εξηγεί γιατί ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι μεγαλύτερος μετά από επισκληρίδιο παρά μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η ροπιβακαΐνη παρουσιάζει διφασική απορρόφηση από τον ιεροκοκκυγικό επισκληρίδιο χώρο και στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Η ροπιβακαΐνη έχει μέση ολική κάθαρση πλάσματος της τάξεως των 440 ml/min, νεφρική κάθαρση 1 ml/min, όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση 47 λίτρων και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 1,8 h μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η ροπιβακαΐνη έχει ενδιάμεσο λόγο ηπατικής απέκκρισης περίπου 0,4. Είναι κυρίως συνδεδεμένη στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη στο πλάσμα με αδέσμευτο κλάσμα περίπου 6%.

Έχει παρατηρηθεί αύξηση των ολικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα κατά τη διάρκεια συνεχούς επισκληρίδιου και διασκαληνικής έγχυσης, η οποία σχετίζεται με μετεγχειρητική αύξηση της α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης.

Οι διακυμάνσεις της συγκέντρωσης της αδέσμευτης ουσίας, δηλαδή της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας, είναι πολύ λιγότερες από την ολική συγκέντρωση στο πλάσμα.

Δεδομένου ότι η ροπιβακαΐνη έχει ενδιάμεσο έως χαμηλό λόγο ηπατικής απέκκρισης, ο ρυθμός της αποβολής της θα πρέπει να εξαρτάται από τη συγκέντρωση της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης στο πλάσμα. Η μετεγχειρητική αύξηση της AAG θα μειώσει το αδέσμευτο κλάσμα, λόγω της αυξημένης πρωτεϊνικής σύνδεσης, με αποτέλεσμα μείωση της ολικής κάθαρσης και αύξηση της ολικής συγκέντρωσης στο πλάσμα, όπως διαπιστώνεται στις παιδιατρικές μελέτες και στις μελέτες των ενηλίκων. Η κάθαρση της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης παραμένει αμετάβλητη όπως φαίνεται από τις σταθερές συγκεντρώσεις της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης κατά τη διάρκεια της μετεγχειρητικής έγχυσης. Η συγκέντρωση στο πλάσμα της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης είναι αυτή που σχετίζεται με τις συστημικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις και την τοξικότητα.

Η ροπιβακαΐνη περνά εύκολα το φραγμό του πλακούντα και θα επιτευχθεί ταχέως η ισορροπία των συγκεντρώσεων της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης. Ο βαθμός της σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στο έμβρυο είναι μικρότερος από ό,τι στη μητέρα, με αποτέλεσμα χαμηλότερες ολικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα στο έμβρυο από ό,τι στη μητέρα.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η ροπιβακαΐνη μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως με αρωματική υδροξυλίωση. Συνολικά, το 86% της δόσης απεκκρίνεται με τα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, από την οποία μόνο το 1% περίπου σχετίζεται με απέκκριση αμετάβλητου φαρμάκου. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η 3-hydroxy-ropivacaine, περίπου το 37% του οποίου απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως συζευγμένος. Η απέκκριση στα ούρα του 4-hydroxy-ropivacaine, του N-dealkylated μεταβολίτη (PPX) και του 4-hydroxy-dealkylated μεταβολίτη αντιπροσωπεύουν το 1-3%. Η συζευγμένη και η μη συζευγμένη 3- hydroxy-ropivacaine παρουσιάζει μόνο ελάχιστα ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς άνω του ενός έτους, έχει βρεθεί ένα παρόμοιο προφίλ μεταβολιτών σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Η επηρεασμένη νεφρική λειτουργία έχει μικρή ή καθόλου επίδραση στη φαρμακοκινητική της ροπιβακαΐνης. Η νεφρική κάθαρση του PPX συσχετίζεται σημαντικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Η έλλειψη συσχέτισης μεταξύ της ολικής έκθεσης, εκφρασμένης ως AUC, με την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύει ότι η ολική κάθαρση του PPX περιλαμβάνει μια μη νεφρική αποβολή εκτός από τη νεφρική απέκκριση. Μερικοί ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να εμφανίζουν αυξημένη έκθεση σε PPX που προκύπτει από χαμηλή μη νεφρική κάθαρση. Λόγω της μειωμένης τοξικότητας του PPX στο ΚΝΣ σε σύγκριση με τη ροπιβακαϊνη, οι κλινικές συνέπειες θεωρούνται αμελητέες στη βραχυχρόνια θεραπεία. Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχουν μελετηθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ροπιβακαΐνης εξετάσθηκε σε συγκεντρωτική PK ανάλυση πληθυσμού με βάση στοιχεία από 192 παιδιά μεταξύ 0 και 12 ετών. Η κάθαρση αδέσμευτης ροπιβακαΐνης και PPX και ο όγκος κατανομής αδέσμευτης ροπιβακαΐνης εξαρτώνται τόσο από το σωματικό βάρος όσο και από την ηλικία μέχρι την ωρίμανση της ηπατικής λειτουργίας, μετά την οποία εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το σωματικό βάρος. Η ωρίμανση της κάθαρσης της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης φαίνεται να ολοκληρώνεται έως την ηλικία των 3 ετών, του PPX έως την ηλικία του 1 έτους και του όγκου κατανομής της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης έως την ηλικία των 2 ετών. Ο όγκος κατανομής του αδέσμευτου PPX εξαρτάται μόνον από το σωματικό βάρος.

Επειδή το PPX έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και χαμηλότερη κάθαρση, μπορεί να συσσωρευθεί κατά τη διάρκεια της επισκληρίδιου έγχυσης.

Η κάθαρση της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης (Clu) για τις ηλικίες άνω των 6 μηνών έφθασε σε τιμές εντός του εύρους των τιμών των ενηλίκων. Οι τιμές της ολικής κάθαρσης της ροπιβακαΐνης (Cl) που αναγράφονται στον πίνακα 5 που ακολουθεί είναι εκείνες που δεν επηρεάζονται από τη μετεγχειρητική αύξηση της AAG.

Πίνακας 5 Εκτιμήσεις των φαρμακοκινητικών παραμέτρων που προέρχονται από συγκεντρωτική PK ανάλυση παιδιατρικού πληθυσμού

a Διάμεσο σωματικό βάρος για την αντίστοιχη ηλικία από τη βάση δεδομένων του ΠΟΥ. b Κάθαρση αδέσμευτης ροπιβακαΐνης c Όγκος κατανομής αδέσμευτης ροπιβακαΐνης d Ολική κάθαρση ροπιβακαΐνης e Τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ροπιβακαΐνης f Τελικός χρόνος ημίσειας ζωής PPX

Η προσομοιωμένη μέση μέγιστη συγκέντρωση αδέσμευτης ουσίας στο πλάσμα (Cumax) μετά από έναν εφάπαξ ιεροκοκκυγικό αποκλεισμό έτεινε να είναι υψηλότερη στα νεογνά και ο χρόνος μέχρι τη Cumax (tmax) μειώθηκε με την αύξηση της ηλικίας (Πίνακας 6). Η προσομοιωμένη μέση συγκέντρωση αδέσμευτης ουσίας στο πλάσμα μετά από 72 ώρες συνεχούς επισκληρίδιου έγχυσης στους συνιστώμενους ρυθμούς δόσης έδειξε επίσης υψηλότερα επίπεδα στα νεογνά σε σύγκριση με εκείνα των νηπίων και των παιδιών. Βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις.

Πίνακας 6 Προσομοιωμένο μέσο και παρατηρηθέν εύρος αδέσμευτης ουσίας Cumax μετά από εφάπαξ ιεροκοκκυγικό αποκλεισμό

a Μέγιστη συγκέντρωση αδέσμευτης ουσίας στο πλάσμα b Χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση αδέσμευτης ουσίας στο πλάσμα c Παρατηρηθείσα και προσαρμοσθείσα στη δόση μέγιστη συγκέντρωση αδέσμευτης ουσίας στο πλάσμα

Στην ηλικία των 6 μηνών, που είναι το σημείο αλλαγής του συνιστώμενου ρυθμού δόσης για συνεχή επισκληρίδιο έγχυση, η κάθαρση της αδέσμευτης ροπιβακαΐνης έχει φθάσει το 34% και του αδέσμευτου PPX το 71% της ώριμης τιμής. Η συστημική έκθεση είναι υψηλότερη στα νεογνά και επίσης κάπως υψηλότερη σε βρέφη μεταξύ 1 και 6 μηνών συγκριτικά με τα μεγαλύτερα παιδιά, γεγονός που σχετίζεται με την ανωριμότητα της ηπατικής τους λειτουργίας. Ωστόσο, αυτό αντισταθμίζεται εν μέρει από τον κατά 50% χαμηλότερο ρυθμό δόσης για τη συνεχή έγχυση στα βρέφη κάτω των 6 μηνών.

Προσομοιώσεις του αθροίσματος των συγκεντρώσεων αδέσμευτης ροπιβακαΐνης και PPX στο πλάσμα, με βάση τις παραμέτρους PK και στη διακύμανσή τους στην πληθυσμιακή ανάλυση, υποδεικνύουν ότι για εφάπαξ ιεροκοκκυγικό αποκλεισμό η συνιστώμενη δόση πρέπει να αυξάνεται κατά έναν παράγοντα 2,7 στη νεότερη ηλικιακή ομάδα και κατά έναν παράγοντα 7,4 στη ηλικιακή ομάδα των 1 έως 10 ετών, προκειμένου το άνω προγνωστικό όριο με διάστημα εμπιστοσύνης 90% να αγγίζει τoν ουδό συστημικής τοξικότητας. Αντίστοιχοι παράγοντες για συνεχή επισκληρίδιο έγχυση είναι 1,8 και 3,8, αντίστοιχα.

Προσομοιώσεις του αθροίσματος των συγκεντρώσεων αδέσμευτης ροπιβακαΐνης και PPX στο πλάσμα, με βάση τις παραμέτρους PK και τη διακύμανσή τους στην πληθυσμιακή ανάλυση, υποδεικνύουν ότι για βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 έως 12 ετών που λαμβάνουν 3 mg/kg εφάπαξ περιφερικό (λαγονοβουβωνικό) νευρικό αποκλεισμό, η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση αδέσμευτης ροπιβακαΐνης που επιτεύχθηκε μετά από 0,8 ώρες είναι 0,0347 mg/L, το ένα δέκατο του ορίου τοξικότητας (0,34 mg/L). Το άνω διάστημα εμπιστοσύνης 90% για τη μέγιστη συγκέντρωση αδέσμευτης ροπιβακαΐνης στο πλάσμα είναι 0,074 mg/L, το ένα πέμπτο του ορίου τοξικότητας. Παρομοίως, για συνεχή περιφερικό αποκλεισμό (0,6 mg ροπιβακαΐνης/kg για 72 ώρες) που προηγείται από εφαπαξ περιφερικό νευρικό αποκλεισμό 3 mg/kg, η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση αδέσμευτης ροπιβακαΐνης είναι 0,053 mg/L. Το άνω διάστημα εμπιστοσύνης 90% για τη μέγιστη συγκέντρωση αδέσμευτης ροπιβακαΐνης στο πλάσμα είναι 0,088 mg/L, το ένα τέταρτο του ορίου τοξικότητας.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναισθητικά, τοπικά, Αμίδια, κωδικός ATC: N01BB09 Η ροπιβακαΐνη είναι ένα μακράς δράσης τοπικό αναισθητικό τύπου αμιδίου με αναισθητική και αναλγητική δράση. Σε υψηλές δόσεις, η ροπιβακαΐνη προκαλεί…

Απορρόφηση και κατανομή Η ροπιβακαΐνη έχει ένα χειρόμορφο κέντρο και διατίθεται σαν καθαρό S-(-)-εναντιομερές. Παρουσιάζει μεγάλη λιποδιαλυτότητα. Όλοι οι μεταβολίτες έχουν τοπική αναισθητική δράση, αλλά με σημαντικά χαμηλότερη ισχύ και μικρότερη…