SAFLUTAN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, ανάλογα προσταγλανδίνης Κωδικός ATC: S01EE05

Μηχανισμός δράσης

Η ταφλουπρόστη είναι φθοριωμένο ανάλογο προσταγλανδίνης F2α. Το οξύ ταφλουπρόστης, ο βιολογικά ενεργός μεταβολίτης της ταφλουπρόστης, είναι ιδιαίτερα ισχυρός και επιλεκτικός αγωνιστής του ανθρώπινου υποδοχέα προστανοειδών FP. Το οξύ ταφλουπρόστης έχει 12 φορές υψηλότερη συγγένεια με τον υποδοχέα FP σε σχέση με τη λατανοπρόστη. Μελέτες φαρμακοδυναμικής σε πιθήκους καταδεικνύουν ότι η ταφλουπρόστη μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση αυξάνοντας τη ραγοειδοσκληρική εκροή του υδατοειδούς υγρού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Πειράματα σε πιθήκους με φυσιολογική οφθαλμική πίεση και με οφθαλμική υπέρταση έδειξαν ότι η ταφλουπρόστη είναι αποτελεσματικό συστατικό που μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ). Κατά την μελέτη διερεύνησης της επίδρασης μείωσης της ΕΟΠ των μεταβολιτών της ταφλουπρόστης, μόνο το οξύ της ταφλουπρόστης μείωσε σημαντικά την ΕΟΠ.

Όταν κουνέλια έλαβαν θεραπεία για 4 εβδομάδες με ένα οφθαλμικό διάλυμα ταφλουπρόστης 0,0015% μία φορά ημερησίως, η αιματική ροή στην κεφαλή του οπτικού νεύρου αυξήθηκε σημαντικά (15%) σε σύγκριση με την αρχική τιμή, όταν μετρήθηκε μέσω της καταγραφής ροής κοκκίδωσης laser κατά τις ημέρες 14 και 28.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η μείωση στην ενδοφθάλμια πίεση αρχίζει μεταξύ 2 και 4 ωρών μετά την πρώτη χορήγηση και επιτυγχάνεται μέγιστο αποτέλεσμα περίπου 12 ώρες μετά την ενστάλαξη. Η διάρκεια της δράσης διατηρείται για τουλάχιστον 24 ώρες. Κεντρικές μελέτες με σκεύασμα ταφλουπρόστης το οποίο περιείχε το συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκόνιο κατέδειξαν ότι η ταφλουπρόστη είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία και έχει αθροιστική δράση όταν χορηγείται ως συμπληρωματική θεραπεία με τιμολόλη: Σε μία μελέτη 6 μηνών, η ταφλουπρόστη παρουσίασε σημαντική επίδραση στη μείωση της ΕΟΠ των 6 έως 8 mmHg σε διαφορετικά χρονικά σημεία της ημέρας σε σύγκριση με 7 έως 9 mmHg με λατανοπρόστη. Σε μία δεύτερη κλινική μελέτη 6 μηνών, η ταφλουπρόστη μείωσε την ΕΟΠ κατά 5 έως 7 mmHg σε σύγκριση με 4 έως 6 mmHg με τιμολόλη. Η επίδραση στη μείωση της ΕΟΠ της ταφλουπρόστης διατηρήθηκε στην επέκταση αυτών των μελετών έως 12 μήνες. Σε μία μελέτη 6 εβδομάδων, η επίδραση στη μείωση της ΕΟΠ της ταφλουπρόστης συγκρίθηκε με τον φορέα της όταν χρησιμοποιήθηκε συμπληρωματικά με τιμολόλη. Σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές (οι οποίες μετρήθηκαν μετά από 4 εβδομάδων χορήγηση τιμολόλης), τα πρόσθετα αποτελέσματα της επίδρασης στη μείωση της ΕΟΠ ήταν 5 έως 6 mmHg στην ομάδα τιμολόλης-ταφλουπρόστης και 3 έως 4 mmHg στην ομάδα τιμολόλης-φορέα. Τα σκευάσματα ταφλουπρόστης με και χωρίς συντηρητικό έδειξαν παρόμοιο αποτέλεσμα στην επίδραση στη μείωση της ΕΟΠ πλέον των 5 mmHg σε μία μικρή μελέτη διασταυρούμενου σχεδιασμού με περίοδο θεραπείας 4 εβδομάδων. Επιπλέον, σε μία μελέτη, 3-μηνών στις ΗΠΑ, σύγκρισης της φαρμακοτεχνικής μορφής ταφλουπρόστης χωρίς συντηρητικό με την φαρμακοτεχνική μορφή τιμολόλης χωρίς συντηρητικό, η επίδραση στη μείωση της ΕΟΠ της ταφλουπρόστης ήταν μεταξύ 6,2 και 7,4 mm Hg σε διαφορετικά χρονικά σημεία ενώ αυτή της τιμολόλης κυμαινόταν μεταξύ 5,3 και 7,5 mm Hg.

Απορρόφηση

Μετά από μία φορά ημερησίως οφθαλμική χορήγηση μίας σταγόνας ταφλουπρόστης χωρίς συντηρητικό 0,0015% οφθαλμικών σταγόνων και στους δύο οφθαλμούς για 8 ημέρες, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του οξέος της ταφλουπρόστης ήταν χαμηλές και είχαν παρόμοια προφίλ τις ημέρες 1 και 8. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτεύχθηκαν στα 10 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης και μειώθηκαν κάτω από το κατώτερο όριο ανίχνευσης (10 pg/ml) σε λιγότερο από μία ώρα μετά τη χορήγηση. Οι μέσες τιμές Cmax (26,2 και 26,6 pg/ml) και AUC0-last (394,3 και 431,9 pg*min/ml) ήταν παρόμοιες τις ημέρες 1 και 8, καταδεικνύοντας ότι επιτεύχθηκε σταθερή συγκέντρωση φαρμάκου κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας της οφθαλμικής χορήγησης δόσης. Δεν ταυτοποιήθηκαν κάποιες στατιστικά σημαντικές διαφορές στη συστημική βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ των σκευασμάτων με και χωρίς συντηρητικό.

Σε μελέτη με κουνέλια, η απορρόφηση ταφλουπρόστης στο υδατοειδές υγρό ήταν συγκρίσιμη μετά από μονή οφθαλμική ενστάλαξη οφθαλμικού διαλύματος ταφλουπρόστης 0,0015% με ή χωρίς συντηρητικό.

Κατανομή

Σε πιθήκους, δεν παρουσιάστηκε σημαντική κατανομή ραδιοσημασμένης ταφλουπρόστης σε ίριδα-ακτινωτό σώμα ή χοριοειδή χιτώνα περιλαμβανομένου του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδή, η οποία υποδηλώνει μικρή συγγένεια για χρώση μελανίνης. Σε μελέτη αυτοραδιογραφίας όλου του σώματος σε αρουραίους, η υψηλότερη συγκέντρωση ραδιενέργειας παρατηρήθηκε στον κερατοειδή και ακολούθως στα βλέφαρα, στον σκληρό χιτώνα και στην ίριδα. Εκτός της περιοχής του οφθαλμού η ραδιενέργεια είχε κατανεμηθεί στο δακρυϊκό σύστημα, στην υπερώα, στον οισοφάγο και στο γαστρεντερικό σύστημα, στους νεφρούς, στο ήπαρ, στη χοληδόχο κύστη και στην ουροδόχο κύστη.

Η δέσμευση του οξέος της ταφλουπρόστης με την ανθρώπινη αλβουμίνη του ορού in vitro ήταν 99% σε 500 ng/ml οξέος ταφλουπρόστης.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική οδός της ταφλουπρόστης σε ανθρώπους, η οποία εξετάσθηκε in vitro, είναι η υδρόλυση στο φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, οξύ ταφλουπρόστης, που μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω γλυκουρονιδίωσης ή βήτα-οξείδωσης. Τα προϊόντα της βητα-οξείδωσης, 1,2-dinor και 1,2,3,4-tetranor οξέα ταφλουπρόστης, τα οποία είναι φαρμακολογικά ενεργά, μπορεί να είναι γλυκουρονιδιωμένα ή υδροξυλιωμένα. Το σύστημα ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν εμπλέκεται στον μεταβολισμό του οξέος της ταφλουπρόστης. Βάσει της μελέτης σε ιστό κερατοειδή κουνελιών και με κεκαθαρμένα ένζυμα, η κύρια εστεράση που είναι υπεύθυνη για την υδρόλυση του εστέρα σε οξύ της ταφλουπρόστης είναι η καρβοξυλική εστεράση. Η βουτυλοχολινική εστεράση όχι όμως η ακετυλοχολινική εστεράση μπορεί επίσης να συμβάλλει στην υδρόλυση.

Αποβολή

Κατόπιν χορήγησης άπαξ ημερησίως 3H-ταφλουπρόστης (0,005% οφθαλμικό διάλυμα, 5 μl/ οφθαλμό) για 21 ημέρες και στους δύο οφθαλμούς σε αρουραίους, περίπου 87% της συνολικής δόσης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στις απεκκρίσεις. Το ποσοστό της συνολικής δόσης που απεκκρίθηκε στα ούρα ήταν περίπου 27-38% και περίπου 44-58% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, ανάλογα προσταγλανδίνης Κωδικός ATC: S01EE05 ### Μηχανισμός δράσης Η ταφλουπρόστη είναι φθοριωμένο ανάλογο προσταγλανδίνης F2α. Το οξύ ταφλουπρόστης, ο βιολογικά ενεργός μεταβολίτης…

Απορρόφηση Μετά από μία φορά ημερησίως οφθαλμική χορήγηση μίας σταγόνας ταφλουπρόστης χωρίς συντηρητικό 0,0015% οφθαλμικών σταγόνων και στους δύο οφθαλμούς για 8 ημέρες, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του οξέος της ταφλουπρόστης ήταν χαμηλές και είχαν…