SEROXAT

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντικαταθλιπτικά - εκλεκτικοί αναστολείς της πρόσληψης σεροτονίνης, κωδικός ATC: N06A B05

Μηχανισμός δράσης

Η παροξετίνη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της πρόσληψης της 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HT, σεροτονίνη) και η αντικαταθλιπτική του ενέργεια και αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της ΙΨΔ, της Αγχώδους Κοινωνικής Διαταραχής/Κοινωνικής Φοβίας, της Γενικής Αγχώδους Διαταραχής, του Μετατραυματικού Στρες, και της Διαταραχής Πανικού, θεωρείται ότι σχετίζεται με την εξειδικευμένη αναστολή της 5-HT στους εγκεφαλικούς νευρώνες. Η παροξετίνη χημικά δε συγγενεύει με τα τρικυκλικά, τετρακυκλικά και άλλα διαθέσιμα αντικαταθλιπτικά. Η παροξετίνη έχει χαμηλή συγγένεια με τους μουσκαρινικούς χολινεργικούς υποδοχείς και μελέτες σε ζώα έχουν δείξει μόνο ασθενείς αντιχολινεργικές ιδιότητες. Σε συμφωνία με αυτήν την εκλεκτική δράση, in vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι, αντίθετα με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, η παροξετίνη έχει χαμηλή συγγένεια για τους άλφα1, άλφα2 και βήτα αδρενεργικούς υποδοχείς καθώς με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης (D2), τους ομοιάζοντες με τους υποδοχείς της 5-HT1 και τους υποδοχείς της 5-HT2 και της ισταμίνης. (H1). Αυτή η έλλειψη αλληλεπίδρασης με τους μετασυναπτικούς υποδοχείς in vitro έχει υποστηριχτεί και σε in vivo μελέτες οι οποίες καταδεικνύουν έλλειψη καταστολής του ΚΝΣ και υποτασικές ιδιότητες.

Φαρμακοδυναμικά Αποτελέσματα

Η παροξετίνη δεν επηρεάζει τη ψυχοκινητική λειτουργία και δε μεγεθύνει κατασταλτικά αποτελέσματα της αιθανόλης. Όπως και με άλλους εκλεκτικούς αναστολείς της 5-HT, η παροξετίνη προκάλεσε συμπτώματα εκσεσημασμένης διέγερσης του υποδοχέα της 5-HT όταν χορηγήθηκε σε ζώα που προηγουμένως τους είχαν χορηγηθεί αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO) ή τρυπτοφάνη. Συμπεριφορικές και ηλεκτροεγκεφαλογραφικές μελέτες καταδεικνύουν ότι η παροξετίνη είναι ασθενώς διεγερτική σε δόσεις γενικά μεγαλύτερες από αυτές που απαιτούνται για την αναστολή της πρόσληψης της 5-HT. Η φύση των διεγερτικών ιδιοτήτων δεν προσομοιάζει με της αμφεταμίνης. Μελέτες σε ζώα καταδεικνύουν ότι η παροξετίνη γίνεται καλά ανεκτή από το καρδιαγγειακό σύστημα. Η παροξετίνη δεν προκάλεσε σημαντικές κλινικές μεταβολές στην αρτηριακή πίεση, τον καρδιακό ρυθμό και στο ΗΚΓ μετά τη χορήγησή της σε υγιείς εθελοντές. Μελέτες καταδεικνύουν ότι, σε αντίθεση με τα αντικαταθλιπτικά, τα οποία αναστέλλουν την πρόσληψη της νοραδρεναλίνης, η παροξετίνη παρουσιάζει πολύ μικρότερη τάση να αναστέλλει τα αντιυπερτασικά αποτελέσματα της γουανεθιδίνης. Στη θεραπεία των καταθλιπτικών διαταραχών η παροξετίνη εμφανίζει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τα καθιερωμένα αντικαταθλιπτικά. Υπάρχουν επίσης μερικές ενδείξεις ότι η παροξετίνη μπορεί να έχει θεραπευτική αξία σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν στην καθιερωμένη αγωγή. Η πρωινή δοσολογία της παροξετίνης δεν έχει κάποιο επιζήμιο αποτέλεσμα στην ποιότητα ή στη διάρκεια του ύπνου. Αντίθετα, οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν βελτιωμένο ύπνο, καθώς ανταποκρίνονται στη θεραπεία με παροξετίνη.

Ανάλυση αυτοκτονικότητας ενηλίκων

Μία ειδική ανάλυση για την παροξετίνη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες με ψυχιατρικές διαταραχές έδειξε υψηλότερη συχνότητα αυτοκτονικής συμπεριφοράς σε νεαρούς ενήλικες (ηλικίας 18-24 ετών) που έλαβαν παροξετίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακα (2,19% έναντι 0,92%). Σε ομάδες μεγαλύτερης ηλικίας δεν παρατηρήθηκε τέτοια αύξηση. Σε ενήλικες με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (όλες οι ηλικίες), υπήρξε αύξηση της συχνότητας αυτοκτονικής συμπεριφοράς σε ασθενείς που έλαβαν παροξετίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (0,32% έναντι 0,05%)· όλες οι περιπτώσεις ήταν απόπειρες αυτοκτονίας. Ωστόσο η πλειονότητα αυτών των αποπειρών για την παροξετίνη (8 στις 11) ήταν σε νεαρούς ενήλικες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ανταπόκριση στη δόση

Σε μελέτες καθορισμένης δόσης, υπάρχει μία επίπεδη καμπύλη ανταπόκρισης στη δόση, που υποδεικνύει ότι δεν υπάρχει πλεονέκτημα ως προς την αποτελεσματικότητα για τη χρήση υψηλότερης από τις συνιστώμενες δόσεις. Πάντως υπάρχουν μερικά κλινικά στοιχεία που υποδεικνύουν ότι αυξάνοντας τη δόση μπορεί να ωφελήσει κάποιους ασθενείς.

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της παροξετίνης στην κατάθλιψη έχει καταδειχθεί σε μία μελέτη σχεδιασμού διατήρησης και πρόληψης υποτροπών 52 εβδομάδων: 12% των ασθενών που ελάμβαναν παροξετίνη (20-40mg ημερησίως) υποτροπίασαν, έναντι 28% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της παροξετίνης στη θεραπεία της ιδεοληπτικής ψυχαναγκαστικής διαταραχής έχει εξεταστεί σε τρεις μελέτες σχεδιασμού διατήρησης και πρόληψης υποτροπών 24 εβδομάδων. Σε μία από τις τρεις μελέτες επετεύχθη μία σημαντική διαφορά στο ποσοστό των υποτροπιαζόντων μεταξύ της παροξετίνης (38%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (59%). Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της παροξετίνης στη θεραπεία των διαταραχών πανικού έχει καταδειχτεί σε μία μελέτη σχεδιασμού διατήρησης και πρόληψης υποτροπών 24 εβδομάδων: 5% των ασθενών που ελάμβαναν παροξετίνη (10-40mg ημερησίως) υποτροπίασαν, έναντι 30% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Αυτό υποστηρίχτηκε και με μία μελέτη διατήρησης 36 εβδομάδων. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της παροξετίνης στη θεραπεία της κοινωνικής αγχώδους διαταραχής και της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής και του Μετατραυματικού Στρες δεν έχει τεκμηριωθεί επαρκώς.

Ανεπιθύμητες ενέργειες από Παιδιατρικές Κλινικές Δοκιμές

Σε βραχυπρόθεσμες (έως 10-12 εβδομάδες) κλινικές δοκιμές σε παιδιά και εφήβους, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν παροξετίνη σε συχνότητα τουλάχιστον 2% των ασθενών και παρατηρήθηκαν σε συχνότητα τουλάχιστον διπλάσια από αυτή του εικονικού φαρμάκου: αυξημένες συμπεριφορές σχετικά με αυτοκτονία (περιλαμβανομένων των αποπειρών αυτοκτονίας και των αυτοκτονικών σκέψεων), συμπεριφορές αυτοκαταστροφής και αυξημένη επιθετικότητα. Οι αυτοκτονικές σκέψεις και οι απόπειρες αυτοκτονίας παρατηρήθηκαν κυρίως σε κλινικές δοκιμές σε εφήβους με Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή. Η αυξημένη επιθετικότητα εμφανίσθηκε ιδιαίτερα σε παιδιά με ιδεοληπτική ψυχαναγκαστική διαταραχή και ιδιαίτερα σε νεαρά παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών. Επιπρόσθετες καταστάσεις που παρατηρήθηκαν συχνότερα με την παροξετίνη συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν: μειωμένη όρεξη, τρόμος, εφίδρωση, υπερκινησία, διέγερση, συναισθηματική αστάθεια (περιλαμβανομένου του κλάματος και των μεταβολών της διάθεσης). Σε μελέτες που χρησιμοποιήθηκε σχήμα σταδιακής μείωσης, συμπτώματα που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης της σταδιακής μείωσης ή κατά τη διακοπή της παροξετίνης σε συχνότητα τουλάχιστον 2% των ασθενών και παρατηρήθηκαν σε συχνότητα τουλάχιστον διπλάσια από αυτή του εικονικού φαρμάκου ήταν συναισθηματική αστάθεια (περιλαμβανομένου του κλάματος, μεταβολών της διάθεσης, αυτοκαταστροφής, αυτοκτονικών σκέψεων και αποπειρών αυτοκτονίας), νευρικότητα, ζάλη, ναυτία και κοιλιακό άλγος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε πέντε μελέτες παράλληλων ομάδων με διάρκεια θεραπείας οκτώ εβδομάδες έως οκτώ μήνες, ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με αιμορραγία, κυρίως στο δέρμα και τους βλεννογόνους, παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν παροξετίνη, σε συχνότητα 1,74% συγκριτικά με 0,74% που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η παροξετίνη απορροφάται καλά μετά την από του στόματος χορήγηση και υφίσταται μεταβολισμό αρχικής φάσης. Λόγω του μεταβολισμού αρχικής φάσης, το ποσό της παροξετίνης που είναι διαθέσιμο στη συστηματική κυκλοφορία είναι λιγότερο από αυτό που απορροφήθηκε από το γαστρεντερικό σωλήνα. Μερικός κορεσμός του μεταβολισμού αρχικής φάσης και ελαττωμένη κάθαρση πλάσματος συμβαίνει καθώς αυξάνεται η ποσότητα στο σώμα με αυξήσεις των μεμονωμένων δόσεων ή με πολλαπλό δοσολογικό σχήμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα δυσανάλογες αυξήσεις των συγκεντρώσεων πλάσματος και επομένως οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν είναι σταθερές, με αποτέλεσμα μια μη γραμμική κινητική. Ωστόσο, η μη-γραμμικότητα γενικά είναι μικρή και περιορίζεται σε εκείνα τα άτομα που επιτυγχάνουν χαμηλά επίπεδα πλάσματος σε χαμηλές δόσεις. Τα συστηματικά επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται 7 με 14 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με τις μορφές άμεσης ή ελεγχόμενης απελευθέρωσης και οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες δε φαίνεται να μεταβάλλονται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία.

Κατανομή Η παροξετίνη κατανέμεται ευρέως στους ιστούς και φαρμακοκινητικοί υπολογισμοί έχουν καταδείξει ότι μόνο το 1% της παροξετίνης στο σώμα βρίσκεται στο πλάσμα. Περίπου το 95% της παροξετίνης εμφανίζεται δεσμευμένη με την πρωτεΐνη στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Δε βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων παροξετίνης πλάσματος και του κλινικού αποτελέσματος (παρενέργειες και αποτελεσματικότητα).

Βιομετασχηματισμός Οι κύριοι μεταβολίτες της παροξετίνης είναι πολικά και συζευγμένα προϊόντα οξείδωσης και μεθυλίωσης τα οποία απομακρύνονται άμεσα. Με βάση τη σχετική έλλειψη της φαρμακολογικής τους δράσης, είναι απίθανο να συνεισφέρουν στα θεραπευτικά αποτελέσματα της παροξετίνης. Ο μεταβολισμός δεν επηρεάζει την εκλεκτική δράση της παροξετίνης στη νευρωνική πρόσληψη της 5-HT.

Απέκκριση Η απέκκριση της μη μεταβολισμένης παροξετίνης από το ουροποιητικό είναι γενικά μικρότερη του 2% της δόσης, ενώ εκείνη των μεταβολιτών είναι περίπου το 64% της δόσης. Περίπου το 36% της δόσης εκκρίνεται στα κόπρανα, πιθανά μέσω της χολής, από το οποίο η μη μεταβολισμένη παροξετίνη αντιπροσωπεύει λιγότερο του 1% της δόσης. Επομένως, η παροξετίνη απεκκρίνεται σχεδόν ολοκληρωτικά μέσω μεταβολισμού. Η έκκριση των μεταβολιτών είναι διφασική, αρχικά ως αποτέλεσμα ενός μεταβολισμού πρώτου βαθμού και στη συνέχεια ελεγχόμενη από τη συστηματική απέκκριση της παροξετίνης. Ο μέσος χρόνος απέκκρισης διαφέρει, αλλά γενικά είναι περίπου μία ημέρα.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ασθενών Ηλικιωμένοι και Ασθενείς με Νεφρική/Ηπατική Ανεπάρκεια Αυξημένες συγκεντρώσεις παροξετίνης πλάσματος παρατηρούνται σε ηλικιωμένα άτομα και σε εκείνα τα άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή σε εκείνα με ηπατική ανεπάρκεια, αλλά το εύρος των συγκεντρώσεων πλάσματος επικαλύπτει αυτό των υγιών ενήλικων ατόμων.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντικαταθλιπτικά - εκλεκτικοί αναστολείς της πρόσληψης σεροτονίνης, κωδικός ATC: N06A B05 ### Μηχανισμός δράσης Η παροξετίνη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της πρόσληψης της…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Η παροξετίνη απορροφάται καλά μετά την από του στόματος χορήγηση και υφίσταται μεταβολισμό αρχικής φάσης. Λόγω του μεταβολισμού αρχικής φάσης, το ποσό της παροξετίνης που είναι διαθέσιμο στη συστηματική…