SEVORANE

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Γενικά αναισθητικά, αλογωνομένοι υδρογονάνθρακες, κωδικός ATC: N01AB08.

Το σεβοφλουράνιο προκαλεί ταχεία και ομαλή εισαγωγή στην αναισθησία, χωρίς ερεθισμό. Κατά την εισαγωγή στην αναισθησία παρατηρείται ομαλή και ταχεία απώλεια συνείδησης και ταχεία ανάνηψη κατά τη διακοπή της αναισθησίας. Η εισαγωγή επιτυγχάνεται με μικρού βαθμού διέγερση ή ερεθισμό των ανώτερων αναπνευστικών οδών. Δεν υπάρχουν στοιχεία υπερβολικών εκκρίσεων εντός του τραχειοβρογχικού δένδρου και διέγερσης από το ΚΝΣ. Συγκριτικές μελέτες με παιδιατρικούς ασθενείς, όπου η εισαγωγή στην αναισθησία έγινε με μάσκα, έδειξαν ότι η συχνότητα του βήχα ήταν μικρότερη με το σεβοφλουράνιο σε σύγκριση με το αλοθάνιο.

Όπως και άλλα ισχυρά εισπνεόμενα αναισθητικά, το σεβοφλουράνιο προκαλεί δοσοεξαρτωμένη καταστολή του καρδιαγγειακού και αναπνευστικού συστήματος.

Τόσο σε σκύλους όσο και σε ανθρώπους η τεχνητή αρρυθμογόνος ουδός με επινεφρίνη ήταν συγκρίσιμη μεταξύ σεβοφλουρανίου και ισοφλουρανίου και μικρότερη για το αλοθάνιο. Οι μελέτες στους σκύλους έχουν δείξει ότι το σεβοφλουράνιο δεν ελαττώνει την παράπλευρο αιμάτωση του μυοκαρδίου. Στις κλινικές μελέτες, η επίπτωση της ισχαιμίας μυοκαρδίου και εμφράγματος σε επιρρεπείς ασθενείς ήταν συγκρίσιμη μεταξύ σεβοφλουρανίου και ισοφλουρανίου.

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι διατηρείται φυσιολογική με το σεβοφλουράνιο η αιμάτωση των οργάνων (π.χ. ήπαρ, νεφροί, εγκέφαλος). Τόσο σε μελέτες σε σκύλους και κουνέλια όσο και σε κλινικές μελέτες οι τροποποιήσεις της αιμοδυναμικής του Νευρικού Συστήματος (ενδοκρανιακή πίεση, εγκεφαλική αιμάτωση /ταχύτητα ροής, εγκεφαλικός μεταβολισμός οξυγόνου και εγκεφαλική πίεση ροής) ήταν συγκρίσιμες μεταξύ σεβοφλουρανίου και ισοφλουρανίου. Το σεβοφλουράνιο έχει ελάχιστη επίδραση στην ICP (ενδοκρανιακή πίεση) και στην ικανότητα ανταπόκρισης στο CΟ2.

To σεβοφλουράνιο δεν επιδρά στην συμπυκνωτική ικανότητα των νεφρών, ακόμα και μετά από μακρά έκθεση στην αναισθησία, μέχρι και εννέα ώρες.

Ελάχιστη Κυψελιδική Συγκέντρωση (MAC)

Η ελάχιστη κυψελιδική συγκέντρωση (MAC) είναι η συγκέντρωση κατά την οποία το 50% των ασθενών παρουσιάζουν κατάργηση της απάντησης σε δερματική τομή. Οι τιμές MAC που αντιστοιχούν στις διάφορες ηλικιακές ομάδες συνοψίζονται στην (βλ. Δοσολογία).

Το MAC του σεβοφλουρανίου σε μείγμα οξυγόνου προσδιορίζεται στο 2,05% για τους ενήλικες 40 ετών. Όπως και για τα άλλα αλογονωμένα παράγωγα, οι MAC του σεβοφλουρανίου μειώνονται σε μεγαλύτερες ηλικίες και όταν χορηγείται σε μείγμα υποξειδίου του αζώτου.

Κλινικές μελέτες

Αποτελεσματικότητα Πολλές κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με το σεβοφλουράνιο ως αναισθητικό παράγοντα για παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς. Τα αποτελέσματα έχουν δείξει ότι το σεβοφλουράνιο προκαλεί ομαλή, ταχεία εισαγωγή καθώς και ταχεία ανάνηψη από την αναισθησία.

Η χρήση του σεβοφλουρανίου σχετίζεται με ταχύτερους χρόνους εισαγωγής στην αναισθησία καθώς και σε καταστάσεις ανάνηψης όπως ανάδυση (emergence), απόκριση σε εντολές και προσανατολισμός σε σύγκριση με τα φάρμακα αναφοράς.

Αναισθησία σε ενήλικες Εισαγωγή με μάσκα Σε μελέτες με ενήλικες ασθενείς στις οποίες έγινε εισαγωγή στην αναισθησία με μάσκα, το σεβοφλουράνιο προκάλεσε ομαλή και ταχεία εισαγωγή στην αναισθησία.

Διατήρηση Σε 3 μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς των εξωτερικών ιατρείων και σε 25 μελέτες με ενδονοσοκομειακούς ασθενείς, όπου συμπεριλήφθηκαν 3.591 ενήλικες ασθενείς (2.022 με σεβοφλουράνιο, 1.196 με ισοφλουράνιο, 111 με ενφλουράνιο, 262 με προποφόλη), το σεβοφλουράνιο αποδείχθηκε ότι είναι ένας αποτελεσματικός παράγοντας για τη διατήρηση της αναισθησίας.

Το σεβοφλουράνιο έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας κατάλληλος αναισθητικός παράγοντας στη νευροχειρουργική, στην καισαρική τομή, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα (CABG) και σε μη καρδιαγγειακούς ασθενείς σε κίνδυνο για ισχαιμία του μυοκαρδίου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε 2 μελέτες σε ασθενείς στα εξωτερικά ιατρεία και σε 3 μελέτες με ενδονοσοκομειακούς ασθενείς όπου συμπεριλήφθηκαν 1498 παιδιατρικοί ασθενείς (837 με σεβοφλουράνιο, 661 με αλοθάνιο), το σεβοφλουράνιο αποδείχθηκε ότι είναι ένας αποτελεσματικός παράγοντας για την εισαγωγή και διατήρηση της αναισθησίας.

Εισαγωγή με μάσκα Σε μελέτες με παιδιατρικούς ασθενείς στις οποίες έγινε εισαγωγή με μάσκα, ο χρόνος εισαγωγής ήταν στατιστικώς σημαντικά μικρότερος καθώς και η συχνότητα εμφάνισης βήχα ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη με το σεβοφλουράνιο συγκριτικά με το αλοθάνιο.

Ασφάλεια Κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε ένα πληθυσμιακό εύρος ασθενών (παιδιά, ενήλικες, ηλικιωμένοι, με νεφρική ανεπάρκεια, με ηπατική ανεπάρκεια, παχύσαρκοι, ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα, ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με αμινογλυκοσίδες ή επαγωγείς μεταβολικών ενζύμων, ασθενείς που υποβάλλονται σε επαναληπτικές χειρουργικές επεμβάσεις, ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργικές επεμβάσεις διάρκειας ≥ 6 ωρών). Τα αποτελέσματα αξιολόγησης των εργαστηριακών παραμέτρων (π.χ. SGPT, SGOT, αλκαλική φωσφατάση, ολική χολερυθρίνη, κρεατινίνη ορού, ουρία), καθώς και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν από τους ερευνητές και σχετίζονταν με την ηπατική και νεφρική λειτουργία, απέδειξαν ότι το σεβοφλουράνιο δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην ηπατική ή νεφρική λειτουργία, ούτε επιδείνωσε προϋπάρχουσα νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι μελέτες αυτές έδειξαν επίσης ότι δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ του σεβοφλουρανίου και των αναισθητικών παραγόντων αναφοράς σε ασθενείς που εμφανίζουν μεταβολές σε κάθε κλινική χημική παράμετρο.

Η επίδραση στη νεφρική λειτουργία ήταν συγκρίσιμη μεταξύ του σεβοφλουρανίου και των αναισθητικών αναφοράς, μεταξύ των τύπων των κυκλωμάτων αναισθησίας, των ποσοστών ροής και μεταξύ των ασθενών με ή χωρίς συγκεντρώσεις ανόργανου φθορίου ≥ 50 μm. Σε συγκριτικές μελέτες η επίπτωση της νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν <1%, ίδια για το σεβοφλουράνιο (0,17%) και για τα φάρμακα αναφοράς (0,22% για ισοφλουράνιο, αλοθάνιο, ενφλουράνιο, προποφόλη). Αυτή η συνολική επίπτωση είναι σύμφωνη με εκείνη του πληθυσμού γενικής χειρουργικής.Σε όλες τις περιπτώσεις, υπήρχε μια εναλλακτική αιτία ή λογική εξήγηση που δικαιολογούσε την νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ορισμένες δημοσιευμένες μελέτες σε παιδιά έχουν παρατηρήσει γνωστικά ελλείμματα μετά από επαναλαμβανόμενες ή παρατεταμένες εκθέσεις σε αναισθητικούς παράγοντες νωρίς στη ζωή. Αυτές οι μελέτες έχουν σημαντικούς περιορισμούς και δεν είναι σαφές εάν οι παρατηρούμενες επιδράσεις οφείλονται στη χορήγηση φαρμάκου αναισθησίας / καταστολής ή σε άλλους παράγοντες όπως η χειρουργική επέμβαση ή η υποκείμενη ασθένεια. Επιπλέον, πιο πρόσφατες δημοσιευμένες μελέτες από μητρώα δεν επιβεβαίωσαν αυτά τα ευρήματα.

Δημοσιευμένες μελέτες σε ζώα με ορισμένα φάρμακα αναισθησίας / καταστολής έχουν αναφέρει δυσμενείς επιδράσεις στην ανάπτυξη του εγκεφάλου στα αρχικά στάδια της ζωής (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Ηπατική ανεπάρκεια Κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης, το σεβοφλουράνιο ήταν αποτελεσματικό και καλά ανεκτό, όταν χρησιμοποιήθηκε ως κύριος παράγοντας για τη διατήρηση της αναισθησίας σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, Child-Pugh Κατηγορία Α και Β, και δεν επιδείνωσε προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία.

Για ανεπιθύμητες ενέργειες του ήπατος που παρατηρήθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Νεφρική ανεπάρκεια Το σεβοφλουράνιο μελετήθηκε σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια με τιμή αναφοράς κρεατινίνης ορού ≥ 1,5 mg/dL (130 μmole/L). Με βάση τη συχνότητα και το μέγεθος των αλλαγών στις συγκεντρώσεις της κρεατινίνης ορού, το σεβοφλουράνιο δεν επιδείνωσε περαιτέρω τη νεφρική λειτουργία.

Περιγραφή

Το σεβοφλουράνιο είναι ένας μη εύφλεκτος υγρός αναισθητικός παράγοντας χορηγούμενος με εξαερωτή. Είναι ένα φθοριωμένο παράγωγο του methyl isopropyl ether. Το σεβοφλουράνιο ταυτοποιείται χημικά ως fluoromethyl 2, 2, 2-trifluoro-1-(trifluoromethyl) ethyl ether και έχει μοριακό βάρος 200,05.

Το σεβοφλουράνιο είναι μη εύφλεκτο και μη εκρηκτικό ως ορίζεται βάσει των απαιτήσεων της International Electrotechnical Commission 601-2-13.

Το σεβοφλουράνιο είναι ένα διαυγές άχρωμο υγρό, μη ερεθιστικό. Μπορεί να αναμιχθεί με αιθανόλη, αιθέρα, χλωροφόρμιο, petroleum benzene και είναι ελαφρώς διαλυτό στο νερό.

Αποδόμηση σεβοφλουρανίου

Το σεβοφλουράνιο είναι σταθερό όταν φυλάσσεται υπό κανονικές συνθήκες δωματίου και φωτισμού. Παρουσία ισχυρών οξέων και θερμότητας δεν υπάρχει ορατή αντίδραση αποδόμησής του. Το σεβοφλουράνιο δεν ασκεί διαβρωτική δράση στο ανοξείδωτο ατσάλι, το μπρούντζο, το αλουμίνιο, το επινικελωμένο μπρούντζο, το επιχρωμιωμένο μπρούντζο, το κράμα χαλκού-βηρυλλίου.

Χημική αποδόμηση μπορεί να προκύψει κατόπιν έκθεσης των εισπνεόμενων αναισθητικών σε απορροφητές CΟ2 εντός του μηχανήματος αναισθησίας. Όταν χρησιμοποιείται με νέους απορροφητές όπως ενδείκνυται, η αποδόμηση του σεβοφλουρανίου είναι ελάχιστη και τα προϊόντα αποδόμησης είναι μη προσδιορίσιμα και μη τοξικά. Η αποδόμηση του σεβοφλουρανίου και ο επακόλουθος σχηματισμός προϊόντων αποδόμησης ενισχύονται από την αύξηση της θερμοκρασίας του απορροφητή, τους απορροφητές CΟ2 που έχουν υποστεί ξήρανση (ειδικά αυτούς που περιέχουν υδροξείδιο του καλίου), την αυξημένη συγκέντρωση σεβοφλουρανίου και τη μειωμένη ροή φρέσκου αέρα. Το σεβοφλουράνιο μπορεί να υποστεί αλκαλική αποικοδόμηση με δύο τρόπους. Ο πρώτος είναι απόρροια της έλλειψης υδρογονωμένου φθορίου και σχηματισμού του pentafluoroisopropanyl fluoromethyl ether (PIFE ή αλλιώς γνωστό ως Παράγωγο Α). Ο δεύτερος τρόπος αποδόμησής του προκύπτει μόνο επί παρουσίας απορροφητών CΟ2 που έχουν υποστεί ξήρανση και οδηγεί σε διάσπαση του σεβοφλουρανίου σε εξαφθοροϊσοπροπανόλη (HFIP) και φορμαλδεΰδη. Το HFIP είναι ανενεργό, μη γενοτοξικό, υφίσταται ταχεία σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ και εμφανίζει συγκρίσιμη τοξικότητα με το σεβοφλουράνιο. Η φορμαλδεΰδη είναι παρούσα υπό κανονικές διαδικασίες μεταβολισμού. Η φορμαλδεΰδη μπορεί να υποστεί περαιτέρω αποδόμηση σε μεθανόλη & μυρμηκικό κατόπιν έκθεσης σε υπερβολικά αποξηραμένο απορροφητή. Παρουσία υψηλής θερμοκρασίας τo μυρμηκικό μπορεί να συνεισφέρει στο σχηματισμό μονοξειδίου του άνθρακα. Η μεθανόλη μπορεί να αντιδράσει με το Παράγωγο Α και να σχηματίσει το νέο μεθοξυ-προϊόν, παράγωγο Β. Το Παράγωγο Β μπορεί να υποστεί περαιτέρω ΗF διάσπαση και να σχηματίσει τα παράγωγα C, D και Ε. Με απορροφητές που έχουν υποστεί υπερβολική ξήρανση, ειδικά αυτούς που περιέχουν υδροξείδιο του καλίου, ενδέχεται να προκύψει σχηματισμός φορμαλδεΰδης, μεθανόλης, μονοξειδίου του άνθρακα, Παραγώγου Α (και ενδεχομένως κάποιων προϊόντων αποδόμησής του), Παραγώγων B, C και D.

Αποδόμηση Οξέων Lewis

Περιέχει τουλάχιστον 300 ppm νερού ως αναστολέα των οξέων Lewis. Δεν χρησιμοποιούνται άλλα πρόσθετα ή χημικοί σταθεροποιητές.

Διαλυτότης

Η χαμηλή διαλυτότητά του στο αίμα υποδεικνύει ότι οι κυψελιδικές συγκεντρώσεις του σεβοφλουρανίου θα πρέπει να αυξάνονται ταχέως κατά την εισαγωγή στην αναισθησία και να μειώνονται επίσης ταχέως μετά την διακοπή του. Το φαινόμενο αυτό επιβεβαιώθηκε σε μια κλινική μελέτη στην οποία μετρήθηκαν οι εισπνεόμενες και τελοεκπνεόμενες συγκεντρώσεις (FΙ/FΑ). Στα 30 λεπτά η τιμή FA/FI (washin) για το σεβοφλουράνιο ήταν 0,85 και η τιμή αποβολής FA/FAO (washout) στα 5 λεπτά μετά τη διακοπή του ήταν 0,15.

Κατανομή

Τα αποτελέσματα του σεβοφλουρανίου στην εκτόπιση φαρμάκων από τις πρωτεΐνες ορού και ιστών δεν έχουν μελετηθεί. Άλλα φθοριούχα πτητικά αναισθητικά έχουν δείξει in vitro ότι εκτοπίζουν τα φάρμακα από τις πρωτεΐνες ορού και ιστών. Η κλινική σημασία του φαινομένου αυτού δεν είναι γνωστή. Οι κλινικές μελέτες δεν έχουν δείξει ανεπιθύμητα αποτελέσματα όταν το σεβοφλουράνιο χορηγήθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν φάρμακα τα οποία δεσμεύονται σε υψηλό ποσοστό και έχουν μικρό όγκο κατανομής (όπως π.χ. φαινυτοΐνη).

Μεταβολισμός

Η ταχεία αποβολή του σεβοφλουρανίου από τους πνεύμονες ελαχιστοποιεί την διαθέσιμη ποσότητα του αναισθητικού για μεταβολισμό. Στον άνθρωπο, ποσότητα μικρότερη από 5% του απορροφημένου σεβοφλουρανίου μεταβολίζεται μέσω κυτοχρώματος P450 2E1 στο ήπαρ σε εξαφθοροϊσοπροπανόλη (HFIP) απελευθερώνοντας ανόργανο φθόριο και διοξείδιο του άνθρακα (ή ένα μονοανθρακικό τμήμα). Αμέσως μετά από το σχηματισμό του, το HFIP υφίσταται ταχεία σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ και απέκκριση στα ούρα. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί άλλες οδοί βιομετασχηματισμού του σεβοφλουρανίου. Είναι το μόνο φθοριούχο πτητικό αναισθητικό το οποίο δεν μεταβολίζεται σε τριφθορο-οξεικό οξύ.

Ιόντα φθορίου

Οι συγκεντρώσεις των ιόντων φθορίου επηρεάζονται από την διάρκεια της αναισθησίας, την χορηγούμενη συγκέντρωση του σεβοφλουρανίου και την σύνθεση του μείγματος των αναισθητικών. Η αποφθορίωση του σεβοφλουρανίου δεν διεγείρεται από τα βαρβιτουρικά.

Στο Κλινικό Πρόγραμμα της Abbott, ποσοστό περίπου 7% των ενηλίκων που είχαν μελετηθεί για συγκεντρώσεις ανόργανου φθορίου, παρουσίασαν συγκεντρώσεις μεγαλύτερες των 50μΜ. Στους ασθενείς αυτούς δεν παρατηρήθηκε σημαντική κλινική επίδραση στη νεφρική λειτουργία (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Γενικά αναισθητικά, αλογωνομένοι υδρογονάνθρακες, κωδικός ATC: N01AB08. Το σεβοφλουράνιο προκαλεί ταχεία και ομαλή εισαγωγή στην αναισθησία, χωρίς ερεθισμό. Κατά την εισαγωγή στην αναισθησία…

Περιγραφή Το σεβοφλουράνιο είναι ένας μη εύφλεκτος υγρός αναισθητικός παράγοντας χορηγούμενος με εξαερωτή. Είναι ένα φθοριωμένο παράγωγο του methyl isopropyl ether. Το σεβοφλουράνιο ταυτοποιείται χημικά ως fluoromethyl 2, 2,…