STIGMICARPIN

Μηχανισμός δράσης

Η νιμοδιπίνη είναι ένας ανταγωνιστής ασβεστίου που ανήκει στην ομάδα των 1,4-διϋδροπυριδινών. Οι διαδικασίες συστολής των κυττάρων του λείου μυϊκού ιστού εξαρτώνται από τα ιόντα ασβεστίου. Η νιμοδιπίνη αναστέλει τη μεταφορά ιόντων ασβεστίου μέσα σε αυτά τα κύτταρα και επομένως αναστέλει τις συσπάσεις του αγγειακού λείου μυϊκού ιστού. Σε πειράματα σε ζώα, η νιμοδιπίνη είχε μια μεγαλύτερη επίδραση στις εγκεφαλικές αρτηρίες από ό,τι σε αρτηρίες αλλού στο σώμα. Είναι πολύ λιπόφιλη και διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Έχουν εντοπιστεί συγκεντρώσεις νιμοδιπίνης τόσο υψηλές ως και 12,5ng/mL στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε ασθενείς με υπαραχνοειδή αιμορραγία που θεραπεύθηκαν με νιμοδιπίνη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η νιμοδιπίνη έχει μία κατά προτίμηση εγκεφαλική αγγειοδιασταλτική και αντισχαιμική δράση. Η αγγειοσύσπαση που προκαλείται in vitro από διάφορες αγγειοδραστικές ουσίες (π.χ. σεροτονίνη, προσταγλαδίνες, ή ισταμίνη) ή από αίμα ή προϊόντα διασπάσεως του αίματος, μπορούν να προληφθούν ή να εξαλειφθούν με τη χρήση νιμοδιπίνης. Η νιμοδιπίνη έχει επίσης νευροφαρμακολογικές και ψυχοφαρμακολογικές ιδιότητες.

Σύμφωνα με έρευνες σε ασθενείς, που υπέφεραν από οξείες διαταραχές της εγκεφαλικής κυκλοφορίας, η νιμοδιπίνη έδειξε ότι διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου και αυξάνει την εγκεφαλική κυκλοφορία. Η αύξηση της αιμάτωσης είναι κατά κανόνα μεγαλύτερη στην προηγουμένως βλαφθείσα και υποαιματούμενη περιοχή του εγκεφάλου συγκριτικά με τις υγιείς. Η ισχαιμική νευρολογική βλάβη σε ασθενείς με υπαραχνοειδή αιμορραγία και ο ρυθμός θνησιμότητας μειώνονται σημαντικά με τη χρήση της νιμοδιπίνης.

Απορρόφηση

Η από του στόματος χορηγούμενη δραστική ουσία νιμοδιπίνη, απορροφάται σχεδόν πλήρως. Η αναλοίωτη δραστική ουσία και οι αρχικοί μεταβολίτες της «πρώτης διόδου» εντοπίζονται στο πλάσμα ήδη 10-15 λεπτά μετά τη λήψη του δισκίου. Μετά από χορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων (3 x 30mg/day), οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) είναι 7,3-43,2 ng/mL σε ηλικιωμένα άτομα, ενώ αυτές επιτυγχάνονται μετά από 0,6-1,6h (tmax). Εφάπαξ δόσεις 30mg και 60mg σε νεαρά άτομα, επέφεραν μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος 16 ± 8ng/ml και 31 ± 12 ng/mL, αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις και η περιοχή υπό την καμπύλη αυξάνουν αναλογικά με τη δόση έως και την υψηλότερη ελεγχθείσα δόση (90 mg). Μετά από συνεχή έγχυση 0,03mg/kg/h επιτυγχάνονται οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση 17,6-26,6 ng/mL. Μετά από ενδοφλέβιες ενέσεις έναρξης (bolus) οι συγκεντρώσεις πλάσματος της νιμοδιπίνης μειώνονται διφασικά με χρόνους ημίσειας ζωής 5-10min και περίπου 60min. Ο όγκος κατανομής (Vss, 2-χωρο μοντέλο) για ενδοφλέβια χορήγηση υπολογίζεται σε 0,9-1,6l/kg βάρους σώματος. Η ολική (συστηματική) κάθαρση είναι 0,6-1,9l/h/kg.

Κατανομή

Η νιμοδιπίνη δεσμεύεται κατά 97-99% από τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Σε μελέτες σε πειραματόζωα η ραδιενέργεια από επισημασμένη [14C]-nimodipine διαπέρασε το φράγμα του πλακούντα. Παρόμοια κατανομή είναι πιθανή για τους ανθρώπους, παρότι δεν υπάρχουν πειραματικά δεδομένα σε αυτόν τον τομέα. Η νιμοδιπίνη και/ή οι μεταβολίτες της έχει δειχθεί ότι εμφανίζονται στο γάλα των αρουραίων σε συγκεντρώσεις πολύ υψηλότερες από ότι στο μητρικό γάλα. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου, που προσδιορίσθηκαν στο μητρικό γάλα ήταν ανάλογου εύρους των αντιστοίχων συγκεντρώσεων πλάσματος στη μητέρα. Μετά από χορήγηση από του στόματος και ενδοφλέβια, η nimodipine μπορεί να ανιχνευθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε συγκεντρώσεις περίπου 0.5% των μετρουμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Αυτές αντιστοιχούν περίπου στις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός-Αποβολή

Η νιμοδιπίνη απομακρύνεται με μεταβολισμό μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος P450 3A4, κυρίως με αφυδρογόνωση του διυδροπυριδινικού δακτυλίου και οξειδωτική απομεθυλίωση του εστέρα. Η οξειδωτική εστερική απομεθυλίωση, η υδροξυλίωση των 2-6 μεθυλομάδων και η σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ, είναι τα επόμενα σημαντικά μεταβολικά βήματα. Οι 3 κύριοι μεταβολίτες, που βρίσκονται στο πλάσμα δείχνουν είτε καμία ή μόνο ασήμαντη θεραπευτική υπολοιπόμενη δραστικότητα. Επίδραση στα ηπατικά ένζυμα δια επαγωγής ή αναστολής δεν είναι γνωστά. Στους ανθρώπους οι μεταβολίτες αποβάλλονται κατά 50% δια των νεφρών και κατά 30% με τη χολή. Η κινητική της απομάκρυνσης είναι γραμμική. Η ημιπερίοδος ζωής για τη νιμοδιπίνη είναι ανάμεσα στις 1,1 και 1,7h. Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 5-10h και δεν έχει σημασία για τον καθορισμό του δοσολογικού διαστήματος.

Βιοδιαθεσιμότητα

Λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου (περίπου 85-95%), η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 5-15%.

Μηχανισμός δράσης Η νιμοδιπίνη είναι ένας ανταγωνιστής ασβεστίου που ανήκει στην ομάδα των 1,4-διϋδροπυριδινών. Οι διαδικασίες συστολής των κυττάρων του λείου μυϊκού ιστού εξαρτώνται από τα ιόντα ασβεστίου. Η νιμοδιπίνη **αναστέλει τη μεταφορά ιόντων…

Απορρόφηση Η από του στόματος χορηγούμενη δραστική ουσία νιμοδιπίνη, απορροφάται σχεδόν πλήρως. Η αναλοίωτη δραστική ουσία και οι αρχικοί μεταβολίτες της «πρώτης διόδου» εντοπίζονται στο πλάσμα ήδη 10-15 λεπτά μετά τη λήψη του δισκίου. Μετά από χορήγηση…