TAMOXIFEN-EBEWE

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, Αντι-οιστρογόνα. Κωδικός ATC: L02 BA01

Η ταμοξιφαίνη είναι μη στεροειδές φάρμακο τριφαινυλινικής δομής, που εμφανίζει σύνθετο φάσμα αντιοιστρογονικών και οιστρογονικών φαρμακολογικών επιδράσεων στους διάφορους ιστούς. Σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, στο επίπεδο του όγκου, η ταμοξιφαίνη δρα πρωταρχικά σαν αντι-οιστρογόνο, εμποδίζοντας τη σύνδεση των οιστρογόνων με τους οιστρογονικούς υποδοχείς. Σε γυναίκες με όγκους με θετικούς ή άγνωστης φύσης οιστρογονοϋποδοχείς, η επικουρική χορήγηση ταμοξιφαίνης αποδείχθηκε ότι ελαττώνει σημαντικά την επανεμφάνιση της νόσου και βελτιώνει την 10ετή επιβίωση, επιτυγχάνοντας σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα με 5ετή θεραπεία σε σχέση με θεραπεία ενός ή δύο ετών.

Αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα είναι σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητα από την ηλικία, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, τη δοσολογία της ταμοξιφαίνης και τη συμπληρωματική χημειοθεραπεία.

Στην κλινική πράξη, αναγνωρίζεται ότι η ταμοξιφαίνη οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης και των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας στο αίμα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε ποσοστό 10-20%. Επιπλέον η ταμοξιφαίνη έχει αναφερθεί ότι οδηγεί σε διατήρηση της οστικής πυκνότητας στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Μία μη ελεγχόμενη μελέτη διεξήχθη σε μία ετερογενή ομάδα 28 κοριτσιών ηλικίας 2 έως 10 ετών με Σύνδρομο McCune Albright (MAS), που ελάμβαναν δόση 20 mg άπαξ ημερησίως για μέγιστη διάρκεια 12 μηνών. Μεταξύ των ασθενών που ανέφεραν κολπική αιμορραγία κατά την περίοδο προ της μελέτης, το 62% (13 από 21 ασθενείς) δεν παρουσίασε αιμορραγία για περίοδο 6 μηνών και το 33% (7 από 21) δεν παρουσίασε κολπική αιμορραγία καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Ο μέσος όγκος της μήτρας αυξήθηκε μετά από θεραπεία 6 μηνών και διπλασιάσθηκε στο τέλος της μελέτης διάρκειας ενός έτους. Ενώ αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ταμοξιφαίνης, αιτιολογική συσχέτιση δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν υπάρχουν μακροπρόθεσμα στοιχεία ασφάλειας στα παιδιά. Ειδικότερα, τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της ταμοξιφαίνης στην αύξηση, την εφηβεία και τη γενική ανάπτυξη δεν έχουν εξεταστεί.

Μετά τη λήψη από το στόμα, το Ταμοξιφαίνη απορροφάται ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται σε 4-7 ώρες. Η ταμοξιφαίνη μεταβολίζεται ευρέως. Ο κυριότερος μεταβολίτης είναι η N-απομεθυλο-ταμοξιφαίνη, του οποίου η βιολογική δράση προσομοιάζει με αυτή της ταμοξιφαίνης. Δευτερεύοντες μεταβολίτες είναι η 4-υδροξυταμοξιφαίνη και ένα αλκοολούχο παράγωγο.

Χρόνια χορήγηση ταμοξιφαίνης 10 mg, χορηγούμενα 2 φορές ημερησίως για 3 μήνες σε ασθενείς, έχει ως αποτέλεσμα την επίτευξη μέσων συγκεντρώσεων σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα 120 ng/ml για την ταμοξιφαίνη και 336 ng/ml για το N-απομεθυλο-ταμοξιφαίνη.

Μετά από εφάπαξ δόση 20 mg ταμοξιφαίνης η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 40 ng/ml 5 ώρες μετά τη χορήγηση.

Η μέση συγκέντρωση στη σταθεροποιημένη κατάσταση (περίπου 300 ng/ml) επιτυγχάνεται ύστερα από θεραπεία τεσσάρων εβδομάδων με 40 mg ημερησίως.

Μετά την έναρξη της θεραπείας οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 4 εβδομάδες για την ταμοξιφαίνη και σε 8 εβδομάδες για την N-απομεθυλο-ταμοξιφαίνη που υποδηλώνει ημιπερίοδο ζωής 14 ημερών για αυτόν τον μεταβολίτη.

Το φάρμακο συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του ορού (> 99%).

Η ταμοξιφαίνη μεταβολίζεται ευρέως. Ο μεταβολισμός γίνεται με υδροξυλίωση, απομεθυλίωση και σύζευξη, δίνοντας αρκετούς μεταβολίτες που έχουν παρόμοια φαρμακολογική δράση με την αρχική ένωση και συμβάλλουν έτσι στο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Το φάρμακο αποβάλλεται κυρίως μεταβολισμένο. Λιγότερο από το 30% αποβάλλεται αμετάβλητο.

Μετά την από του στόματος χορήγηση 65% της χορηγηθείσης δόσης αποβάλλεται από το σώμα σε μία περίοδο 2 εβδομάδων κυρίως από τα κόπρανα.

Η μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της ταμοξιφαίνης είναι διφασική με ημιπερίοδο ζωής 5-7 ημέρες. Υπολογίσθηκε ότι το ίδιο φάρμακο έχει χρόνο υποδιπλασιασμού 7 ημέρες περίπου, ενώ η N-απομεθυλο-ταμοξιφαίνη, ο κύριος μεταβολίτης στην κυκλοφορία, έχει χρόνο υποδιπλασιασμού 14 ημέρες.

Σε μία κλινική μελέτη όπου κορίτσια ηλικίας μεταξύ 2 και 10 ετών με Σύνδρομο McCune Albright (MAS) ελάμβαναν 20 mg ταμοξιφαίνης άπαξ ημερησίως για μέγιστη διάρκεια μέχρι 12 μηνών, εμφανίστηκε μία εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση στην κάθαρση και μία αύξηση στην έκθεση (AUC) (με τιμές μέχρι 50% υψηλότερες στους νεότερους ασθενείς) συγκριτικά με τους ενήλικες ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, Αντι-οιστρογόνα. Κωδικός ATC: L02 BA01 Η ταμοξιφαίνη είναι μη στεροειδές φάρμακο τριφαινυλινικής δομής, που εμφανίζει σύνθετο φάσμα αντιοιστρογονικών και…