TENKASI

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, αντιβακτηριακά γλυκοπεπτίδια, κωδικός ATC: J01XA05

Μηχανισμός δράσης

Η οριταβανκίνη διαθέτει τρεις μηχανισμούς δράσης: (i) αναστολή του βήματος δημιουργίας γλυκοσιδικών δεσμών (transglycosylation) (πολυμερισμού) για τη βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος, μέσω πρόσδεσης με το αρχέγονο πεπτίδιο των πρόδρομων πεπτιδογλυκανών, (ii) αναστολή του βήματος μεταφοράς αμινοξέων μεταξύ πεπτιδίων (transpeptidation) (διασταυρούμενης σύνδεσης), μέσω πρόσδεσης στο πεπτίδιο που γεφυρώνει τα τμήματα του κυτταρικού τοιχώματος και (iii) διάσπαση της ακεραιότητας της βακτηριακής μεμβράνης, με αποτέλεσμα εκπόλωση, αύξηση της διαπερατότητας και ταχύ κυτταρικό θάνατο.

Ανθεκτικότητα: Οι Gram αρνητικοί οργανισμοί είναι ενδογενώς ανθεκτικοί σε όλα τα γλυκοπεπτίδια, συμπεριλαμβανομένης της οριταβανκίνης. Ανθεκτικότητα στην οριταβανκίνη παρατηρήθηκε in vitro στα ανθεκτικά στη βανκομυκίνη στελέχη του Staphylococcus aureus. Δεν είναι γνωστή η ύπαρξη διασταυρούμενης ανθεκτικότητας μεταξύ της οριταβανκίνης και των κατηγοριών αντιβιοτικών που δεν ανήκουν στα γλυκοπεπτίδια. Η οριταβανκίνη εμφανίζει μειωμένη in vitro δραστικότητα εναντίον ορισμένων Gram θετικών οργανισμών των γενών Lactobacillus, Leuconostoc και Pediococcus τα οποία είναι ενδογενώς ανθεκτικά στα γλυκοπεπτίδια.

Κρίσιμες συγκεντρώσεις σε ελέγχους ευαισθησίας: Οι κρίσιμες συγκεντρώσεις ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC, Minimum inhibitory concentration) που έχουν οριστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Ελέγχου Αντιμικροβιακής Ευαισθησίας (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) είναι οι ακόλουθες:

S=Susceptible (ευαίσθητος), R=Resistant (ανθεκτικός)

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές (ΦΚ/ΦΔ) σχέσεις: Ο λόγος του εμβαδού κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της οριταβανκίνης για τον λοιμογόνο οργανισμό έχει καταδειχθεί ότι είναι η παράμετρος που συσχετίζεται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα.

Κλινική αποτελεσματικότητα εναντίον συγκεκριμένων παθογόνων: Σε κλινικές μελέτες έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα εναντίον των ακόλουθων παθογόνων που ήταν ευαίσθητοι στην οριταβανκίνη in vitro:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Ομάδα Streptococcus anginosus (περιλαμβάνει S. anginosus, S. intermedius και S. constellatus)

Αντιβακτηριακή δραστικότητα εναντίον άλλων σχετικών παθογόνων: Δεν τεκμηριώθηκε κλινική αποτελεσματικότητα εναντίον των ακόλουθων παθογόνων αν και οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι θα ήταν ευαίσθητοι στην οριταβανκίνη σε απουσία επίκτητων μηχανισμών ανθεκτικότητας:

• Βήτα-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι ομάδας G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Το Οριταβανκίνη έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ABSSSI σε μία πολυκεντρική, ανοιχτή δοκιμή Φάσης 1, η οποία περιλάμβανε 38 ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως < 18 ετών που έλαβαν δόση οριταβανκίνης. Στόχος του είναι να αξιολογήσει τη ΦΚ, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα μιας ενδοφλέβιας (IV) έγχυσης με οριταβανκίνη σε ασθενείς με υποψία ή επιβεβαιωμένη Gram-θετική βακτηριακή λοίμωξη για την οποία λαμβάνουν τυπική αντιβιοτική θεραπεία ή σε ασθενείς που λαμβάνουν περιεγχειρητική αντιβιοτική προφύλαξη. Το πρωτεύον τελικό σημείο είναι η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα -χρόνου (AUC). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν αξιολόγηση ασφάλειας και άλλες ΦΚ παραμέτρους. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Οριταβανκίνη σε παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 0 έως <3 μηνών για την αντιμετώπιση των οξέων βακτηριακών λοιμώξεων δέρματος και δερματικών δομών (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές

Η οριταβανκίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική σε δόσεις έως και 1.200 mg. Η μέση (±SD) μέγιστη συγκέντρωση οριταβανκίνης (Cmax) και το AUC0-72 σε ασθενείς με ABSSSI που λαμβάνουν εφάπαξ δόση 1.200 mg είναι 112 (±34,5) μg/ml και 1.470 (±582) μg-h/mL αντίστοιχα.

Κατανομή: Η οριταβανκίνη δεσμεύεται κατά περίπου 85% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Βάσει ανάλυσης πληθυσμιακής ΦΚ, ο μέσος ολικός όγκος κατανομής στον πληθυσμό εκτιμάται ότι είναι περίπου 87,6 L, τιμή που υποδεικνύει ότι η οριταβανκίνη κατανέμεται ευρέως στους ιστούς. Οι εκθέσεις (AUC0-24) της οριταβανκίνης σε υγρό από δερματικές φυσαλίδες ήταν 20% αυτών στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση 800 mg σε υγιείς εθελοντές.

Βιομετασχηματισμός: Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολίτες στο πλάσμα ή τη χολή σε σκυλιά και αρουραίους αντίστοιχα που έλαβαν οριταβανκίνη. Επιπλέον, in vitro μελέτες μικροσωμάτων ανθρώπινου ήπατος κατέδειξαν ότι η οριταβανκίνη δεν μεταβολίζεται.

Αποβολή: Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη ισορροπίας μάζας σε ανθρώπους. Σε ανθρώπους, λιγότερο από 1% έως 5% της δόσης ανακτήθηκε ως αρχική δραστική ουσία σε κόπρανα και ούρα αντίστοιχα μετά από 2 εβδομάδες συλλογών, υποδεικνύοντας ότι η οριταβανκίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη βραδέως. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής πλάσματος της οριταβανκίνης είναι 245 ώρες (14,9% CV) βάσει ανάλυσης πληθυσμιακής ΦΚ των ασθενών με ABSSSI που έλαβαν εφάπαξ δόση των 1.200 mg. Η μέση ολική κάθαρση στον πληθυσμό εκτιμάται στα 0,445 L/h (27,2% CV). Σε μια ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ, αναγνωρίστηκε μια συσχέτιση μεταξύ ύψους και κάθαρσης, όπου η κάθαρση αυξανόταν με την αύξηση του ύψους. Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης βάσει του ύψους.

Ειδικοί πληθυσμοί:

Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης εξετάστηκε σε μελέτες εφάπαξ δόσης φάσης 3 για ABSSSI, σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, CrCL ≥90 mL/min (n=213), νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής, CrCL 60-89 mL/min (n=59), νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής, CrCL 30-59 mL/min (n=22) και νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής CrCL <30 mL/min (n=3). Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής υπέδειξε ότι η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία κλινικώς σχετιζόμενη επίδραση στην έκθεση της οριταβανκίνης. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες ειδικές για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης της οριταβανκίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας ή μέτριας μορφής, ενώ τα δεδομένα για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για να γίνει σύσταση προσαρμογής της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (Τάξη Β κατά Child-Pugh, n=20) και συγκρίθηκε με αυτήν υγιών εθελοντών (n=20) αντίστοιχου φύλου, ηλικίας και βάρους. Δεν υπήρχαν σχετιζόμενες αλλαγές στη φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μέτριας μορφής. Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης της οριταβανκίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήπιας ή μέτριας μορφής. Δεν έχει αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής.

Επιδράσεις ηλικίας, βάρους, φύλου και φυλής: Η ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ από τις μελέτες εφάπαξ δόσης φάσης 3 για ABSSSI σε ασθενείς υπέδειξαν ότι το φύλο, η ηλικία, το βάρος και η φυλή δεν είχαν καμία κλινικώς σχετιζόμενη επίδραση στην έκθεση της οριταβανκίνης. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους υποπληθυσμούς.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Η διαμερισματική ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ έδειξε ότι μια δόση 15 mg/kg παρήγαγε ένα μέσο μοντέλο AUC0-72 που εμπίπτει στο εύρος στόχου ενηλίκων (965 - 2.095 μg-h/mL) για όλες τις προσομοιωμένες παιδιατρικές ομάδες που κυμαίνονται από 3 μηνών έως < 18 ετών (ανατρέξτε στον πίνακα 5).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, αντιβακτηριακά γλυκοπεπτίδια, κωδικός ATC: J01XA05 ### Μηχανισμός δράσης Η οριταβανκίνη διαθέτει τρεις μηχανισμούς δράσης: (i) αναστολή του βήματος δημιουργίας…

Φαρμακοκινητικές Η οριταβανκίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική σε δόσεις έως και 1.200 mg. Η μέση (±SD) μέγιστη συγκέντρωση οριταβανκίνης (Cmax) και το AUC0-72 σε ασθενείς με ABSSSI που λαμβάνουν εφάπαξ δόση 1.200 mg είναι 112 (±34,5) μg/ml και 1.470…