TIOTROPIUM/MYLAN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Άλλα φάρμακα για αποφρακτική πνευμονοπάθεια, εισπνεόμενα, αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: RO3BB04

Μηχανισμός δράσης

Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Έχει παρόμοια συγγένεια με τους υποτύπους Μ1 έως Μ5. Στους αεραγωγούς, το βρωμιούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα στους Μ3-υποδοχείς στους βρογχικούς λείους μύες, ανταγωνιζόμενο τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) δράσεις της ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυών των βρόγχων. Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκεσε περισσότερο από 24 ώρες. Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι τοπικά (βρογχο-) εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανισθούν οι πιθανές συστηματικές αντιχολινεργικές επιδράσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αποδέσμευση του τιοτρόπιου κυρίως από τους Μ3-υποδοχείς είναι πολύ αργή, παρουσιάζοντας σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής αποδέσμευσης από ότι το ιπρατρόπιο. Η αποδέσμευση από τους υποδοχείς Μ2 είναι ταχύτερη από όσο στους Μ3, εύρημα το οποίο σε λειτουργικές in vitro μελέτες, εμφανίσθηκε ως εκλεκτικότητα (που ελέγχεται κινητικά) για τους υποτύπους υποδοχέα Μ3 έναντι του Μ2. Η μεγάλη ισχύς, η πολύ αργή αποδέσμευση από τον υποδοχέα και η τοπικά εισπνεόμενη εκλεκτικότητα βρήκε την κλινική της συσχέτιση στην σημαντική και μακράς δράσης βρογχοδιαστολή σε ασθενείς με ΧΑΠ και άσθμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη ΧΑΠ

Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης Φάσης ΙΙΙ περιελάμβανε δύο μελέτες διάρκειας ενός έτους, δύο διάρκειας 12 εβδομάδων και δύο 4 εβδομάδων, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, σε 2.901 ασθενείς με ΧΑΠ (οι 1.308 ελάμβαναν δόση 5 μg τιοτρόπιο). Το πρόγραμμα ενός έτους συνίστατο από δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Οι δύο 12 εβδομάδων μελέτες ήταν ελεγχόμενες και με ενεργό θεραπεία αναφοράς (ιπρατρόπιο) και με εικονικό φάρμακο. Και οι έξι μελέτες περιελάμβαναν μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας. Επίσης, οι δύο 1 έτους μελέτες περιελάμβαναν δείκτες αξιολόγησης της υγείας όσον αφορά στη δύσπνοια, τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής και την επίδραση στις παροξύνσεις.

Μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο

Πνευμονική λειτουργία Το εισπνεόμενο διάλυμα τιοτρόπιου, χορηγούμενο μια φορά την ημέρα, προκάλεσε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία (βίαια εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο και βίαια εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα) εντός 30 λεπτών μετά από την πρώτη δόση, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση βελτίωση FEV1 σε 30 λεπτά: 0,113 λίτρα, με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI): 0,102 έως 0,125 λίτρα, p< 0,0001). Η βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας διατηρήθηκε για 24 ώρες στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση βελτίωση FEV1: 0,122 λίτρα, 95% CI: 0,106 έως 0,138 λίτρα, p< 0,0001). Η φαρμακοδυναμικά σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός μιας εβδομάδας. Το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά την πρωινή και απογευματινή PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής), σύμφωνα με τις καθημερινές μετρήσεις ασθενών σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (μέση βελτίωση της PEFR: μέση τιμή βελτίωσης το πρωί 22 L/min, 95% CI: 18 έως 55 L/min, p< 0,0001, το βράδυ 26 L/min, 95% CI: 23 έως 30 L/min, p< 0,0001). Η χρήση του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της χρήσης της βρογχοδιασταλτικής θεραπείας διάσωσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση μείωση της χρήσης θεραπείας διάσωσης σε 0,66 περιπτώσεις ανά ημέρα, 95% CI: 0,51 έως 0,81 περιπτώσεις ανά ημέρα, p< 0,0001). Οι βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide διατηρήθηκαν καθ΄ όλη τη διάρκεια της περιόδου χορήγησης 1 έτους, χωρίς καμία ένδειξη για ανάπτυξη αντοχής.

Δύσπνοια, Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την Υγεία, Παροξύνσεις ΧΑΠ σε μακροχρόνιες μελέτες διαρκείας 1 έτους Δύσπνοια Το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια (όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση του Transition Dyspnea Index) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή βελτίωσης 1,05 μονάδες, 95% CI: 0,73 έως 1,38 μονάδες, p< 0,0001). Αυτή η βελτίωση διατηρήθηκε καθ’ όλη την περίοδο της θεραπείας.

Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την Υγεία Η εκτίμηση των ασθενών για την Ποιότητα Ζωής τους (όπως αξιολογήθηκε με βάση το Ερωτηματολόγιο Αναπνευστικού του St. George) μεταξύ του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide έναντι του εικονικού φαρμάκου στο τέλος των δύο μελετών διάρκειας 1 έτους ήταν 3,5 μονάδες (95% CI: 2,1 έως 4,9, p< 0,0001). Μείωση κατά 4 μονάδες θεωρείται κλινικά σημαντική.

Παροξύνσεις ΧΑΠ Σε τρεις διάρκειας ενός έτους, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, η θεραπεία με Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένο κίνδυνο παρόξυνσης ΧΑΠ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ καθορίστηκαν ως «ένα σύνολο τουλάχιστον δύο αναπνευστικών συμβάντων/ συμπτωμάτων με διάρκεια τριών ημερών ή περισσότερο που απαιτούν αλλαγή στη θεραπεία (συνταγογράφηση αντιβιοτικών και/ή κορτικοστεροειδών συστηματικώς δρώντων και/ή σημαντική αλλαγή της συνταγογραφούμενης αναπνευστικής αγωγής)». Η θεραπεία με Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide είχε ως αποτέλεσμα μειωμένο κίνδυνο νοσηλείας εξαιτίας μιας παρόξυνσης ΧΑΠ (σημαντικό στην κατάλληλα ισχυροποιημένη μεγάλη μελέτη παροξύνσεων).

Η συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων δύο μελετών Φάσης ΙΙΙ και η ξεχωριστή ανάλυση μιας επιπρόσθετης μελέτης παροξύνσεων παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Όλες οι αναπνευστικές αγωγές εκτός των αντιχολινεργικών και των μακράς δράσης β-αγωνιστών επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη αγωγή, δηλ. βραχείας δράσης β-αγωνιστές, εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και ξανθίνες. Μακράς δράσης β-αγωνιστές επιτρέπονταν επιπρόσθετα στη μελέτη παρόξυνσης.

Πίνακας 1: Στατιστική Ανάλυση των Παροξύνσεων της ΧΑΠ και των Νοσηλειών λόγω Παροξύνσεων της ΧΑΠ σε Ασθενείς με Μέτρια έως Πολύ Σοβαρή ΧΑΠ

α Χρόνος έως το πρώτο συμβάν: μέρες σε θεραπεία έως ότου το 25% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία παρόξυνση ΧΑΠ/νοσηλεία λόγω παρόξυνσης ΧΑΠ. Στη μελέτη Α το 25% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο είχαν μια παρόξυνση έως την ημέρα 112, ενώ για το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide το 25% είχαν μια παρόξυνση έως την ημέρα 173 (p=0,09); στη μελέτη Β το 25% των ασθενών με εικονικό φάρμακο είχαν μια παρόξυνση έως την ημέρα 74, ενώ για το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide το 25% είχαν μια παρόξυνση έως την ημέρα 149 (p<0,0001). β Ποσοστά κινδύνου εκτιμήθηκαν από ένα αναλογικό μοντέλο κινδύνου του Cox. Το ποσοστό μείωσης του κινδύνου είναι 100 (1 - ποσοστό κινδύνου). γ Παλινδρόμηση Poisson. Η μείωση του κινδύνου είναι 100 (1 -ποσοστό αναλογίας). δ Η συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων καθορίστηκε όταν σχεδιάστηκαν οι μελέτες. Τα τελικά σημεία των παροξύνσεων βελτιώθηκαν σημαντικά σε ξεχωριστές αναλύσεις στις δύο μελέτες ενός έτους.

Μακροχρόνια μελέτη με τιοτρόπιο ελεγχόμενη με δραστική ουσία Μία μακροχρόνια, μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη με περίοδο παρατήρησης έως 3 έτη διεξήχθη ώστε να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide και του Tiotropium Bromide HandiHaler (5.711 ασθενείς έλαβαν Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide, 5.694 ασθενείς έλαβαν Tiotropium Bromide HandiHaler). Τα κύρια τελικά σημεία ήταν ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ, ο χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας και σε μία υπο-μελέτη (906 ασθενείς) η κατώτερη τιμή FEV1 (προ της λήψης δόσης). Ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν αριθμητικά παρόμοιος κατά τη μελέτη με το Tiotropium Bromide Repimat και το Tiotropium Bromide HandiHaler (λόγος κινδύνου (Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide/Tiotropium Bromide HandiHaler) 0,98 με 95% CI από 0,93 έως 1,03). Ο διάμεσος αριθμός των ημερών μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν 756 ημέρες για το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide και 719 ημέρες για το Tiotropium Bromide HandiHaler. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide διατηρήθηκε για πάνω από 120 εβδομάδες και ήταν παρόμοια με του Tiotropium Bromide Handihaler. Η μέση διαφορά στην κατώτερη FEV1 για το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide έναντι του Tiotropium Bromide HandiHaler ήταν -0,010 L (95% CI -0,038 έως 0,018 L). Στη μετεγκριτική μελέτη TIOSPIR η οποία συνέκρινε το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide και το Tiotropium Bromide HandiHaler, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (που συμπεριλάμβανε παρακολούθηση της ζωτικής κατάστασης) ήταν παρόμοια με το λόγο κινδύνου (Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide/Tiotropium Bromide HandiHaler) = 0,96, 95% CI 0,84 -1,09). Η αντίστοιχη έκθεση στη θεραπεία ήταν 13.135 και 13.050 ασθενείς-έτη. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με παρακολούθηση της ζωτικής κατάστασης έως το τέλος της σχεδιασμένης περιόδου θεραπείας, το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide επέδειξε μια αριθμητική αύξηση στη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία ποσοστού (95% διάστημα εμπιστοσύνης) 1,33 (0,93, 1,92) με έκθεση στη θεραπεία με Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide 2.574 ασθενείς-έτη. Η αύξηση στη θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε ασθενείς με γνωστές διαταραχές του ρυθμού. Το Tiotropium Bromide HandiHaler έδειξε μία μείωση 13% στον κίνδυνο θανάτου ((λόγος κινδύνου συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της ζωτικής κατάστασης (τιοτρόπιο/εικονικό φάρμακο) = 0,87, 95% CI, 0,76 έως 0,99)). Η έκθεση στη θεραπεία με το Tiotropium Bromide HandiHaler ήταν 10.927 ασθενείς-έτη. Δεν παρατηρήθηκε υπέρβαση του κινδύνου θνησιμότητας στην υπο-ομάδα των ασθενών με γνωστές διαταραχές του ρυθμού στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη του Tiotropium Bromide HandiHaler καθώς και στη σύγκριση του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide με το HandiHaler στα πλαίσια της μελέτης TIOSPIR.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στο άσθμα

Το κλινικό πρόγραμμα Φάσης III για το εμμένον άσθμα σε ενήλικες περιελάμβανε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διάρκειας ενός έτους, σε σύνολο 907 ασθενών με άσθμα (453 εκ των οποίων λάμβαναν Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide) και έναν συνδυασμό εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) (≥800 µg βουδεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) και έναν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA). Οι μελέτες είχαν ως κύρια τελικά σημεία την μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας και των σοβαρών παροξύνσεων.

Μελέτες άσθματος PrimoTinA Σε δύο μελέτες διάρκειας 1 έτους σε ασθενείς που ήταν συμπτωματικοί σε θεραπεία συντήρησης με τουλάχιστον εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) (≥800 µg βουδεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA), το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide έδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία έναντι του εικονικού φαρμάκου όταν χρησιμοποιήθηκε επιπρόσθετα στη βασική θεραπεία. Στην εβδομάδα 24, οι μέσες βελτιώσεις στη μέγιστη και ελάχιστη FEV1 ήταν 0,110 λίτρα (95% CI: 0,063 έως 0,158 λίτρα, p<0,0001) και 0,093 λίτρα (95% CI: 0,050 έως 0,137 λίτρα, p<0,0001), αντίστοιχα. Η βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο διατηρήθηκε για 24 ώρες. Στις μελέτες άσθματος PrimoTinA, η θεραπεία των συμπτωματικών ασθενών (N=453) με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA) συν τιοτρόπιο μείωσε τον κίνδυνο σοβαρών παροξύνσεων άσθματος κατά 21% σε σύγκριση με τη θεραπεία των συμπτωματικών ασθενών (N=454) με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA) συν εικονικό φάρμακο. Η μείωση του κινδύνου στο μέσο αριθμό σοβαρών παροξύνσεων άσθματος ανά ασθενή-έτος ήταν 20%. Αυτό υποστηρίχθηκε από μία μείωση κατά 31% στον κίνδυνο για επιδείνωση του άσθματος και κατά 24% μείωση του κινδύνου στο μέσο αριθμό επιδεινώσεων άσθματος ανά ασθενή-έτος (βλέπε Πίνακα 2).

Πίνακας 2: Παροξύνσεις σε συμπτωματικούς ασθενείς σε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) (≥800 µg βουδεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA) (Μελέτες άσθματος PrimoTinA)

α ≥800 µg βουδεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία β Ποσοστό κινδύνου (hazard ratio), διάστημα εμπιστοσύνης και τιμή p εξήχθησαν από το αναλογικό μοντέλο κινδύνων του Cox με μόνο τη θεραπεία ως επίδραση. Το ποσοστό μείωσης του κινδύνου είναι 100 (1-ποσοστό κινδύνου). γ Χρόνος έως το πρώτο συμβάν: ημέρες θεραπείας μέχρι το 25%/50% των ασθενών να εμφανίσει τουλάχιστον μία σοβαρή παρόξυνση άσθματος/επιδείνωση άσθματος δ Το ποσοστό αναλογίας (rate ratio) εξήχθη από μία παλινδρόμηση Poisson με λογαριθμική έκθεση (σε έτη) ως συμψηφισμός. Το ποσοστό μείωσης του κινδύνου είναι 100 (1-ποσοστό αναλογίας).

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΧΑΠ

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση κατάθεσης των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού με ΧΑΠ (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Άσθμα

Όλες οι μελέτες του κλινικού προγράμματος Φάσης ΙΙΙ για το εμμένον άσθμα σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1-17 ετών) ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν ήδη θεραπεία που περιείχε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές.

Σοβαρό Άσθμα Έφηβοι (ηλικίας 12-17 ετών) Στη μελέτη άσθματος PensieTinA διάρκειας 12 εβδομάδων, συμπεριελήφθησαν συνολικά 392 ασθενείς (130 εκ των οποίων λάμβαναν Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide), οι οποίοι παρέμεναν συμπτωματικοί ενώ ήταν ήδη σε θεραπεία υψηλής δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) και ένα ρυθμιστικό φάρμακο ή σε θεραπεία μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) και δύο ρυθμιστικά φάρμακα. Για τους ασθενείς ηλικίας 12-17 ετών, υψηλή δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς ορίστηκε η δόση άνω των 800-1.600 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία. Μέτρια δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) ορίστηκε η δόση των 400-800 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία. Επιπρόσθετα, ασθενείς ηλικίας 12-14 ετών μπορούσαν να λάβουν δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) > 400 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία συγχορηγούμενη με ένα τουλάχιστον ρυθμιστικό φάρμακο, ή ≥ 200 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία συγχορηγούμενη με τουλάχιστον δύο ρυθμιστικά φάρμακα. Στη μελέτη αυτή, η προσθήκη του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide στη θεραπεία που ήδη ελάμβανε ο ασθενής, έδειξε βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, χωρίς όμως στατιστική διαφορά μεταξύ των τιμών του μέγιστου και ελάχιστου FEV1.

• Τη 12η εβδομάδα, η μέση βελτίωση της μέγιστης και της ελάχιστης τιμής του FEV1 ήταν 0,090 λίτρα (95% CI: -0,019 έως 0,198 λίτρα, p=0,1039) και 0,054 λίτρα (95% CI: -0,061 έως 0,168 λίτρα, p=0,3605), αντίστοιχα.
• Τη 12η εβδομάδα, το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά τις μετρήσιμες τιμές της πρωινής και βραδινής μέγιστης εκπνευστικής ροής (πρωινή 17,4 L/λεπτό, 95% CI: 5,1 έως 29,6 L/λεπτό, βραδινή 17,6 L/λεπτό, 95% CI: 5,9 έως 29,6 L/λεπτό).

Παιδιά (ηλικίας 6-11 ετών): Στη μελέτη άσθματος VivaTinA διάρκειας 12 εβδομάδων, συμπεριελήφθησαν 400 συνολικά ασθενείς (130 εκ των οποίων λάμβαναν Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide) οι οποίοι παρέμεναν συμπτωματικοί ενώ ελάμβαναν ήδη θεραπεία υψηλής δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) και ένα ρυθμιστικό φάρμακο, ή θεραπεία μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) και δύο ρυθμιστικά φάρμακα. Υψηλή δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς ορίστηκε η δόση άνω των 400 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία. Μέτρια δόση ορίστηκε η δόση των 200-400 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία. Στη μελέτη αυτή, το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, όταν χρησιμοποιήθηκε επιπρόσθετα της βασικής θεραπείας.

• Τη 12η εβδομάδα, η μέση βελτίωση της μέγιστης και ελάχιστης τιμής FEV1 ήταν 0,139 λίτρα (95% CI: 0,075 έως 0,203 λίτρα, p<0,0001) και 0,087 λίτρα (95% CI: 0,019 έως 0,154 λίτρα, p=0,0117), αντίστοιχα.

Μέτριο Άσθμα Έφηβοι (ηλικίας 12-17 ετών) Στη μελέτη άσθματος RubaTinA, διάρκειας ενός έτους, σε σύνολο 397 ασθενών (134 εκ των οποίων λάμβαναν Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide) συμπτωματικών με θεραπεία μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) (200- 800 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία για ασθενείς ηλικίας 12-14 ετών, ή 400-800 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία για ασθενείς ηλικίας 15-17 ετών), το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο όταν χρησιμοποιήθηκε επιπρόσθετα της βασικής θεραπείας.

Παιδιά (ηλικίας 6-11 ετών): Στη μελέτη άσθματος CanoTinA, διάρκειας ενός έτους, σε σύνολο 401 ασθενών (135 εκ των οποίων λάμβαναν Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide) οι οποίοι ήταν συμπτωματικοί σε θεραπεία μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) (200-400 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία), η προσθήκη του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide στη βασική θεραπεία που ήδη ελάμβανε ο ασθενής, έδειξε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Παιδιά (ηλικίας 1-5 ετών) Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη φάσης ΙΙ/ΙΙΙ, διάρκειας 12 εβδομάδων (NinoTinA-άσθμα) διενεργήθηκε σε συνολικά 101 παιδιά (31 εκ των οποίων λάμβαναν Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide) με άσθμα που λάμβαναν βασική θεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS). Για τη χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης χρησιμοποιήθηκε σε 98 ασθενείς αεροθάλαμος με βαλβίδα Aerochamber Plus Flow-Vu® με μάσκα προσώπου. Πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η ασφάλεια. Διερευνήθηκε επίσης η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας. Ο αριθμός και το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) ανεξαρτήτου συσχέτισης περιλαμβάνονται στον Πίνακα 3. Ο αριθμός των σχετικών με το άσθμα ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλότερος για το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι διερευνητικές αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας δεν έδειξαν διαφορά μεταξύ του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide και του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 3: Συχνότητα ασθενών με ΑΕ που αναφέρθηκαν για ≥ 5 ασθενείς στη μελέτη άσθματος NinoTinA (παιδιά ηλικίας από 1 έως 5 ετών)

Οι όροι κατώτερου επιπέδου του MedDRA υπό τον προτιμώμενο όρο «Άσθμα» ήταν είτε «Άσθμα επιδεινωθέν» είτε «Παρόξυνση άσθματος» Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση κατάθεσης των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide σε υποομάδες παιδιατρικών ασθενών ηλικίας κάτω του 1 έτους (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην κυστική ίνωση:

Η ανάπτυξη του κλινικού προγράμματος στην κυστική ίνωση συμπεριέλαβε 3 πολυκεντρικές μελέτες σε 959 ασθενείς ηλικίας 5 μηνών και άνω. Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 5 ετών χρησιμοποίησαν ένα ενδιάμεσο ακροφύσιο (AeroChamber Plus®) με μάσκα προσώπου και συμπεριελήφθησαν μόνο για την εκτίμηση της ασφάλειας. Οι δύο θεμελιώδεις μελέτες (μια μελέτη Φάσης ΙΙ εύρεσης δόσης και μια μελέτη Φάσης ΙΙΙ επιβεβαίωσης) συνέκριναν τα αποτελέσματα στην πνευμονική λειτουργία (ποσοστό του προβλεπόμενου FEV1 AUC0-4h και κατώτερο FEV1) του Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide (τιοτρόπιο 5μg: 469 ασθενείς) έναντι εικονικού φαρμάκου (315 ασθενείς) σε 12 εβδομάδων τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές περιόδους. Η μελέτη Φάσης ΙΙΙ συμπεριελάμβανε επίσης μια μαχροχρόνια ανοιχτής ετικέτας παράταση έως 12 μήνες. Σε αυτές τις μελέτες, όλα τα φαρμακευτικά σκεύασματα του αναπνευστικού, εκτός των αντιχολινεργικών, επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία, π.χ. μακράς δράσης β-αγωνιστές, βλεννολυτικά και αντιβιοτικά. Οι επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα και την κατάσταση της υγείας (παροξύνσεις από το Ερωτηματολόγιο Αναπνευστικών και Συστηματικών Συμπτωμάτων και ποιότητα ζωής από το Ερωτηματολόγιο Κυστικής Ίνωσης).

Πίνακας 4: Προσαρμοσμένη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο για απόλυτες μεταβολές από την αρχική κατάσταση μετά από 12 εβδομάδες

α Συν-κύριο τελικό σημείο

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις μελέτες για την κυστική ίνωση είναι γνωστές ανεπιθύμητες δράσεις του τιοτρόπιου (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι πιο συχνά παρατηρούμενες σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της διπλά-τυφλής περιόδου των 12 εβδομάδων ήταν βήχας (4,1%) και ξηροστομία (2,8%). Ο αριθμός και το ποσοστό των ασθενών, που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος στην κυστική ίνωση ανεξάρτητα της συνάφειας, εμφανίζονται στον Πίνακα 5. Τα σημεία και συμπτώματα που θεωρούνται εκδηλώσεις της κυστικής ίνωσης αυξάνονται αριθμητικά, παρόλο που δεν είναι στατιστικά σημαντικά, με το τιοτρόπιο, ιδιαίτερα σε ασθενείς ≤11 ετών.

Πίνακας 5: Ποσοστό ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος στην κυστική ίνωση κατά ηλικιακή ομάδα για θεραπεία άνω των 12 εβδομάδων ανεξάρτητα της συνάφειας (συγκεντρωτικό Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ)

Οι όροι «Σύνδρομο απόφραξης τελικού εντέρου» και «Παραγωγή πτυέλων αυξημένη» είναι οι προτεινόμενοι κατά MedDRA. Ο όρος «Λοιμώξεις αναπνευστικού συστήματος» είναι ο υψηλότερου επιπέδου όρος της ομάδας στο MedDRA. Οι «Κοιλιακός πόνος», «Δυσκοιλιότητα» και «Παροξύνσεις» είναι συλλογές προτεινόμενων όρων κατά MedDRA. 34 (10,9%) ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και 56 (12,0%) ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide εμφάνισαν μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση κατάθεσης των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide στην υποομάδα των παιδιατρικών ασθενών κάτω του ενός έτους.

α) Γενική Εισαγωγή Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι μια μη χειρόμορφη τεταρτοταγής ένωση του αμμωνίου και είναι ελάχιστα διαλυτή στο ύδωρ. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι διαθέσιμο ως εισπνεόμενο διάλυμα χορηγούμενο με τη συσκευή εισπνοής Tiotropium Bromide. Περίπου το 40% της εισπνεόμενης δόσης εναποτίθεται στους πνεύμονες, το όργανο στόχο, το υπόλοιπο ποσό εναποτίθεται στο γαστρεντερικό σωλήνα. Μερικά από τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω προέκυψαν από δόσεις μεγαλύτερες από αυτές που συνιστώνται για θεραπεία.

β) Γενικά Χαρακτηριστικά της Δραστικής Ουσίας μετά τη Χορήγηση του Φαρμακευτικού Προϊόντος Απορρόφηση: Μετά από εισπνοή από νέους υγιείς εθελοντές, τα στοιχεία απέκκρισης δια των ούρων υποδηλώνουν ότι περίπου το 33% της εισπνεόμενης δόσης φτάνει στην συστηματική κυκλοφορία. Τα από του στόματος διαλύματα του βρωμιούχου τιοτρόπιου έχουν απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 2-3%. Η τροφή δεν αναμένεται να επηρεάσει την απορρόφηση αυτής της ένωσης του τεταρτοταγούς αμμωνίου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, επετεύχθησαν μέγιστα επίπεδα του τιοτρόπιου στο πλάσμα σε ασθενείς με ΧΑΠ 10,5pg/ml και ελαττώθηκαν ταχέως ακολουθώντας το πολύ-διαμερισματικό μοντέλο. Οι κατώτερες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ήταν 1,60pg/ml. Μία μέγιστη συγκέντρωση τιοτρόπιο σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα των 5,15 pg/ml επετεύχθη 5 λεπτά μετά τη χορήγηση της ίδιας δόσης σε ασθενείς με άσθμα. Η συστηματική έκθεση στο τιοτρόπιο μετά από εισπνοή τιοτρόπιου μέσω της συσκευής Tiotropium Bromide ήταν παρόμοια με το τιοτρόπιο μέσω εισπνοής με τη συσκευή Handihaler.

Κατανομή: Το φάρμακο εμφανίζει σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος 72% και επιδεικνύει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Οι τοπικές συγκεντρώσεις στον πνεύμονα δεν είναι γνωστές, αλλά η οδός χορήγησης υποδεικνύει σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις στον πνεύμονα. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε οποιοδήποτε σημαντικό βαθμό.

Βιομετασχηματισμός: Το μέγεθος του βιομετασχηματισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές από την απέκκριση αμετάβλητης της ουσίας κατά 74% διαμέσου των ούρων μετά από ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Ο εστέρας του βρωμιούχου τιοτρόπιου διασπάται μη ενζυμικά προς τα παράγωγα αλκοόλης (N- μεθυλοσκοπίνη) και οξέος (διθειενυλο γλυκολικό οξύ), τα οποία είναι ανενεργά στους μουσκαρινικούς υποδοχείς. In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (< 20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα P450 (CYP) οξείδωση και την διαδοχική σύζευξη με γλουταθειόνη προς μία ποικιλία μεταβολιτών της Φάσης ΙΙ. In vitro μελέτες σε ηπατικά μικροσώματα αποκαλύπτουν ότι η ενζυμική οδός μπορεί να ανασταλεί από τους αναστολείς του CYP 2D6 (και 3Α4) κινιδίνη, κετοκοναζόλη και γεστοδένη. Επομένως, τα CYP 2D6 και 3Α4 εμπλέκονται στην μεταβολική οδό η οποία είναι υπεύθυνη για την αποβολή μικρότερου μέρους της δόσης. To βρωμιούχο τιοτρόπιο ακόμη και σε υπερ-θεραπευτικές συγκεντρώσεις δεν αναστέλλει το κυτόχρωμα CYP 1Α1, 1Α2, 2Β6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3Α στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα.

Αποβολή: Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του τιοτρόπιου κυμαίνεται μεταξύ 27-45 ωρών μετά από εισπνοή σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με ΧΑΠ. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής ήταν 34 ώρες σε ασθενείς με άσθμα. Η ολική κάθαρση ήταν 880 ml/min μετά από μια ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητο στα ούρα (74%). Μετά από εισπνοή του διαλύματος από υγιείς εθελοντές, η δια των ούρων αποβολή είναι 20,1-29,4% της δόσης, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων. Σε ασθενείς με άσθμα, το 11,9% (0,595 μg) της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα εντός 24 ωρών μετά τη δόση στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Η νεφρική κάθαρση του τιοτρόπιου υπερβαίνει την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύοντας έκκριση στα ούρα. Μετά από χρόνια χορήγηση δια εισπνοής μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΧΑΠ, η σταθεροποιημένη κατάσταση φαρμακοκινητικά επετεύχθη την ημέρα 7 χωρίς φαινόμενα άθροισης από αυτό το χρονικό σημείο και μετά.

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα: Το τιοτρόπιο επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό του εύρος ανεξαρτήτως φαρμακοτεχνικής μορφής.

γ) Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς Γηριατρικοί ασθενείς: Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς φάρμακα, η αυξανόμενη ηλικία σχετίστηκε με μείωση της νεφρικής κάθαρσης του τιοτρόπιου (347 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ < 65 ετών και 275 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ > 65 ετών). Αυτό δεν είχε ως αποτέλεσμα αντίστοιχη αύξηση στις τιμές της AUC0-6,ss ή της Cmax,ss. Η έκθεση στο τιοτρόπιο δε βρέθηκε να διαφοροποιείται με την ηλικία σε ασθενείς με άσθμα.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Μετά από χορηγήσεις του τιοτρόπιου μέσω εισπνοής μία φορά την ημέρα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ, η ήπια νεφρική ανεπάρκεια (CLCR 50 - 80 ml/min) είχε ως αποτέλεσμα ελαφρά υψηλότερη AUC0-6,ss (μεταξύ 1,8 - 30% υψηλότερη) και παρόμοιες τιμές Cmax,ss σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCR >80 ml/min). Σε ασθενείς με ΧΑΠ με μέτρια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CLCR< 50ml/min) η ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης τιοτρόπιου προκάλεσε διπλασιασμό της συνολικής έκθεσης (82% υψηλότερη AUC0-4h και 52% υψηλότερη Cmax) σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΧΑΠ με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία επιβεβαιώθηκε από τις συγκεντρώσεις πλάσματος μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως. Σε ασθενείς με άσθμα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLCR 50-80 ml/min) το εισπνεόμενο τιοτρόπιο δεν είχε ως αποτέλεσμα σχετικές αυξήσεις της έκθεσης σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτρόπιου. Η κάθαρση του τιοτρόπιου γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα.

Ιάπωνες ασθενείς με ΧΑΠ: Σε μία σύγκριση διαφόρων μελετών, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου 10 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 20% έως 70% υψηλότερες στους Ιάπωνες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς με ΧΑΠ, μετά από εισπνοή τιοτρόπιου αλλά δεν υπήρχε ένδειξη για υψηλότερη θνησιμότητα ή καρδιακό κίνδυνο για τους Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς. Μη επαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για άλλες εθνότητες ή φυλές.

Παιδιατρικοί ασθενείς: Άσθμα Η μέγιστη και ολική (AUC και έκκριση μέσω των ούρων) έκθεση στο τιοτρόπιο ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με άσθμα ηλικίας 6-11 ετών, 12-17 ετών και άνω των 18 ετών. Βάσει της έκκρισης στα ούρα, η ολική έκθεση στο τιοτρόπιο σε ασθενείς ηλικίας από 1 έως 5 ετών ήταν 52 έως 60% χαμηλότερη σε σχέση με τις άλλες μεγαλύτερες ηλικιακά ομάδες. Τα δεδομένα ολικής έκθεσης κατόπιν προσαρμογής στο εμβαδόν σωματικής επιφάνειας βρέθηκε ότι είναι παρόμοια σε όλες τις ομάδες ηλικιών. Το Tiotropium Bromide Tiotropium Bromide χορηγήθηκε στους ασθενείς ηλικίας από 1 έως 5 ετών με χρήση αεροθάλαμου με βαλβίδα και μάσκα προσώπου. ΧΑΠ Δεν υπήρχαν παιδιατρικοί ασθενείς στο πρόγραμμα κλινικών μελετών της ΧΑΠ (βλ. Δοσολογία). Κυστική Ίνωση Το επίπεδο στο πλάσμα του τιοτρόπιου σε ασθενείς με κυστική ίνωση ≥5 ετών, έπειτα από εισπνοή 5μg τιοτρόπιο, ήταν 10,1 pg/ml 5 λεπτά μετά τη δόση σε σταθεροποιημένη κατάσταση και μειώθηκε ταχύτατα αμέσως μετά. Η αναλογία της διαθέσιμης δόσης σε ασθενείς με κυστική ίνωση <5 ετών που χρησιμοποίησαν ενδιάμεσο ακροφύσιο και μάσκα προσώπου ήταν περίπου 3 με 4 φορές χαμηλότερη από αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κυστική ίνωση 5 ετών και άνω. Η έκθεση σε τιοτρόπιο σχετιζόταν με το σωματικό βάρος σε ασθενείς με κυστική ίνωση <5 ετών.

δ) Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική Σχέση Δεν υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλα φάρμακα για αποφρακτική πνευμονοπάθεια, εισπνεόμενα, αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: RO3BB04 ### Μηχανισμός δράσης Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Έχει…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλα φάρμακα για αποφρακτική πνευμονοπάθεια, εισπνεόμενα, αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: RO3BB04 ### Μηχανισμός δράσης Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Έχει…