VELPHORO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα: φάρμακα για τη θεραπεία της υπερκαλιαιμίας και της υπερφωσφαταιμίας, κωδικός ATC: V03AE05 Μηχανισμός δράσης Το Velphoro περιέχει σουκροφερικό οξυ-υδροξείδιο το οποίο αποτελείται από πολυπυρηνικό οξυυδροξείδιο τρισθενούς σιδήρου (pn-FeOOH), σακχαρόζη και άμυλα. Η δέσμευση φωσφόρου πραγματοποιείται με την ανταλλαγή συμπλόκων μεταξύ υδροξυλ-ομάδων και/ή νερού και των ιόντων φωσφόρου στις φυσιολογικές τιμές pH της γαστρεντερικής οδού. Τα επίπεδα φωσφόρου ορού μειώνονται ως αποτέλεσμα της μειωμένης απορρόφησης διατροφικού φωσφόρου. Κλινική αποτελεσματικότητα Έχει διεξαχθεί μια κλινική μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με ΧΝΝ σε κάθαρση για να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Velphoro στον εν λόγω πληθυσμό. Αυτή η μελέτη ήταν μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο (ανθρακική σεβελαμέρη), παράλληλων ομάδων μελέτη διάρκειας έως 55 εβδομάδων. Στους ενήλικες ασθενείς με υπερφωσφαταιμία (επίπεδα φωσφόρου ορού ≥1,94 mmol/l) χορηγήθηκε σουκροφερικό οξυ-υδροξείδιο με δόση έναρξης 1.000 mg σιδήρου/ημέρα ακολουθούμενη από μια περίοδο τιτλοποίησης δόσης διάρκειας 8 εβδομάδων. Καθορίστηκε μη κατωτερότητα έναντι της ανθρακικής σεβελαμέρης κατά τη 12η εβδομάδα. Οι ασθενείς εξακολούθησαν να λαμβάνουν το φάρμακο της μελέτης από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 55. Από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 24, επιτράπηκαν τιτλοποιήσεις δόσης για λόγους ανεκτικότητας και αποτελεσματικότητας. Η θεραπεία υποπληθυσμών ασθενών από την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 27 με δοσολογία συντήρησης σουκροφερικού οξυ-υδροξειδίου (1.000 έως 3.000 mg σιδήρου/ημέρα) ή χαμηλή δόση σουκροφερικού οξυ-υδροξειδίου (250 mg σιδήρου/ημέρα) κατέδειξε ανωτερότητα της δοσολογίας συντήρησης. Στη Μελέτη-05A, 1.055 ασθενείς σε αιμοκάθαρση (Ν=968) ή σε περιτοναϊκή κάθαρση (Ν=87) με φώσφορο ορού ≥1,94 mmol/L μετά από περίοδο έκπλυσης 2 - 4 εβδομάδων με δεσμευτή φωσφορικών, τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία είτε με σουκροφερικό οξυ-υδροξείδιο, σε αρχική δόση 1.000 mg σιδήρου/ημέρα (Ν=707), είτε με ενεργό φάρμακο ελέγχου (ανθρακική σεβελαμέρη, Ν=348) για 24 εβδομάδες. Στο τέλος της εβδομάδας 24, 93 ασθενείς σε αιμοκάθαρση των οποίων τα επίπεδα φωσφόρου ορού ήταν ελεγχόμενα (<1,78 mmol/L) με χορήγηση σουκροφερικού οξυυδροξειδίου στο πρώτο μέρος της μελέτης, επανα-τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν τη θεραπεία είτε με τη δόση συντήρησης 24 εβδομάδων σουκροφερικού οξυ-υδροξειδίου (N=44 ή μη αποτελεσματικό έλεγχο χαμηλής δόσης 250 mg σιδήρου/ημέρα, Ν=49) για επιπλέον 3 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της Μελέτης-05A, 658 ασθενείς (597 σε αιμοκάθαρση και 61 σε περιτοναϊκή κάθαρση) υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη μελέτη επέκτασης 28 εβδομάδων (Μελέτη-05B) είτε με σουκροφερικό οξυ-υδροξείδιο (Ν=391) είτε με ανθρακική σεβελαμέρη (Ν=267) σύμφωνα με την αρχική τους τυχαιοποίηση. Τα μέσα επίπεδα φωσφόρου ορού ήταν 2,5 mmol/l κατά την έναρξη και 1,8 mmol/l κατά την εβδομάδα 12 για το σουκροφερικό οξυ-υδροξείδιο (μείωση κατά 0,7 mmol/l). Τα αντίστοιχα επίπεδα 8 για την ανθρακική σεβελαμέρη κατά την έναρξη ήταν 2,4 mmol/l και 1,7 mmol/l την εβδομάδα 12 (μείωση κατά 0,7 mmol/l) αντίστοιχα. Η μείωση του φωσφόρου ορού συντηρήθηκε για περίοδο 55 εβδομάδων. Τα επίπεδα φωσφόρου ορού και τα επίπεδα προϊόντων ασβεστίου-φωσφόρου μειώθηκαν ως αποτέλεσμα της μειωμένης απορρόφησης διατροφικού φωσφόρου. Τα ποσοστά ανταπόκρισης, οριζόμενα ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε επίπεδα φωσφόρου ορού εντός του συνιστώμενου εύρους σύμφωνα με την Πρωτοβουλία Ποιότητας Εκβάσεων Νεφρικής Νόσου (KDOQI - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) ήταν 45,3% και 59,1% κατά την εβδομάδα 12 και 51,9% και 55,2% κατά την εβδομάδα 52, για το σουκροφερικό οξυ-υδροξείδιο και την ανθρακική σεβελαμέρη, αντίστοιχα. Η μέση ημερήσια δόση του Velphoro κατά τη διάρκεια των 55 εβδομάδων θεραπείας ήταν 1,650 mg σιδήρου και η μέση ημερήσια δόση ανθρακικής σεβελαμέρης ήταν 6,960 mg. Μετεγκριτικά δεδομένα Έχει διεξαχθεί μια προοπτική, μη παρεμβατική μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας (VERIFIE) για την αξιολόγηση της βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης (έως 36 μήνες) ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Velphoro σε ενήλικες ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (N=1.198) ή περιτοναϊκή κάθαρση (N=160), οι οποίοι παρακολουθήθηκαν στο πλαίσιο της συνήθους κλινικής πρακτικής για 12 έως 36 μήνες (ομάδα ανάλυσης ασφάλειας, N=1.365). Κατά τη διάρκεια της μελέτης, το 45% (N=618) αυτών των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με δεσμευτή/-ές φωσφορικών εκτός του Velphoro. Στην ομάδα ανάλυσης ασφάλειας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η διάρροια και η υπέρχρωση κοπράνων, που αναφέρθηκαν από το 14% (N=194) και το 9% (N=128) των ασθενών, αντίστοιχα. Η συχνότητα εμφάνισης της διάρροιας ήταν υψηλότερη κατά την πρώτη εβδομάδα και μειώθηκε στη διάρκεια της χρήσης. Η διάρροια ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης στους περισσότερους ασθενείς και υποχώρησε στην πλειοψηφία των ασθενών εντός 2 εβδομάδων. Η υπέρχρωση κοπράνων (μαύρα κόπρανα) αναμένεται κατά την από του στόματος λήψη σκευασμάτων με βάση το σίδηρο και μπορεί οπτικά να αποκρύψει γαστρεντερική αιμορραγία. Για 4 από τα 40 τεκμηριωμένα ταυτόχρονα συμβάντα γαστρεντερικής αιμορραγίας, η σχετιζόμενη με το Velphoro υπέρχρωση κοπράνων αναφέρθηκε ως αίτιο μη σημαντικής καθυστέρησης στη διάγνωση της γαστρεντερικής αιμορραγίας, χωρίς να επηρεαστεί η υγεία του ασθενούς. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, δεν αναφέρθηκε καθυστέρηση στη διάγνωση της γαστρεντερικής αιμορραγίας. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής κατέδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα του Velphoro σε πραγματικές συνθήκες (συμπεριλαμβανομένης της ταυτόχρονης χρήσης άλλων δεσμευτών φωσφορικών στο 45% των ασθενών) ήταν σύμφωνη με αυτήν που παρατηρήθηκε στην κλινική μελέτη φάσης 3. Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Velphoro σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με ΧΝΝ και υπερφωσφαταιμία [ΧΝΝ 4ου - 5ου σταδίου (βάσει ρυθμού σπειραματικής διήθησης <30 ml/min/1,73 m²) ή με ΧΝΝ υπό κάθαρση] μελετήθηκαν σε κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης. Ογδόντα πέντε ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος θεραπείας με Velphoro (N=66) ή στο σκέλος θεραπείας με οξικό ασβέστιο ως δραστικό φάρμακο ελέγχου (N=19) για μία περίοδο 10 εβδομάδων τιτλοποίησης δόσης (στάδιο 1), ακολουθούμενη από περίοδο επέκτασης ασφάλειας 24 εβδομάδων (στάδιο 2). Η πλειονότητα των ασθενών ήταν ηλικίας ≥12 ετών (66%). Το 80% ήταν ασθενείς με ΧΝΝ υπό κάθαρση (67% υπό αιμοκάθαρση και 13% υπό περιτοναϊκή κάθαρση) και το 20% ήταν ασθενείς με ΧΝΝ μη υποβαλλόμενοι σε κάθαρση. Η περιορισμένη διαφορά ως προς τη μείωση των μέσων επιπέδων του φωσφόρου ορού από την έναρξη έως το τέλος του σταδίου 1 στην ομάδα του Velphoro (N=65) δεν ήταν στατιστικά σημαντική 9 και ήταν −0,120 (0,081) mmol/l (95% CI: −0,282, 0,043) βάσει υπολογισμών μικτού μοντέλου με πραγματικά δεδομένα, οι οποίοι έδειξαν μέσα επίπεδα 2,08 mmol/l κατά την έναρξη και 1,91 mmol/l στο τέλος του σταδίου 1 (μείωση κατά 0,17 mmol/l). Η επίδραση διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια του σταδίου 2, αν και παρατηρήθηκαν ορισμένες διακυμάνσεις στη μέση επίδραση με την πάροδο του χρόνου [0,099 (0,198) mmol/l (95% CI: −0,306, 0,504)]. Το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα φωσφόρου ορού εντός των φυσιολογικών τιμών αυξήθηκε από 37% κατά την έναρξη σε 61% στο τέλος του σταδίου 1 και ήταν 58% στο τέλος του σταδίου 2, κάτι που δείχνει τη διατηρούμενη επίδραση του σουκροφερικού οξυ-υδροξειδίου στη μείωση των επιπέδων φωσφόρου. Μεταξύ των ασθενών με υψηλότερα επίπεδα φωσφόρου ορού από τις φυσιολογικές τιμές για την ηλικία κατά την έναρξη (N=40), καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική μείωση των επιπέδων φωσφόρου ορού από την έναρξη έως το τέλος του σταδίου 1, με μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων (LS) [τυπικό σφάλμα (SE)] −0,87 (0,30) mg/dl (95% CI: −1,47, −0,27, p=0,006). Το προφίλ ασφάλειας του Velphoro στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά συγκρίσιμο με εκείνο που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε ενήλικους ασθενείς.

Το Velphoro λειτουργεί δεσμεύοντας φώσφορο στη γαστρεντερική οδό, συνεπώς η συγκέντρωση φωσφόρου ορού δεν σχετίζεται με την αποτελεσματικότητά του. Εξαιτίας των χαρακτηριστικών αδιαλυτότητας και αποδόμησης του Velphoro, δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή τυπικών φαρμακοκινητικών μελετών, π.χ., καθορισμός του όγκου κατανομής, περιοχή κάτω από την καμπύλη, μέσος χρόνος παραμονής, κ.λπ. Σε δύο μελέτες φάσης 1, εξήχθη το συμπέρασμα ότι το ενδεχόμενο υπερσιδήρωσης είναι ελάχιστο και δεν παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις σε υγιείς εθελοντές. Απορρόφηση Το δραστικό τμήμα του Velphoro, pn-FeOOH, είναι πρακτικά αδιάλυτο και δεν απορροφάται. Ωστόσο, το προϊόν αποδόμησής του, μονοπύρηνα είδη σιδήρου, μπορεί να αποδεσμευτεί από την επιφάνεια του pn-FeOOH και να απορροφηθεί. Δεν διενεργήθηκαν οι μελέτες ολοκληρωτικής απορρόφησης σε ανθρώπους. Μη κλινικές μελέτες σε διάφορα είδη (αρουραίους και σκύλους) κατέδειξαν ότι η συστημική απορρόφηση ήταν πολύ χαμηλή (≤1% της χορηγούμενης δόσης). Η πρόσληψη σιδήρου από τη ραδιοσημασμένη δραστική ουσία Velphoro 2.000 mg σιδήρου σε 1 ημέρα διερευνήθηκε σε 16 ασθενείς με ΧΝΝ (8 προ κάθαρσης και 8 σε αιμοκάθαρση) και σε 8 υγιείς εθελοντές με χαμηλά αποθέματα σιδήρου (φερριτίνη ορού <100 mcg/l). Στους υγιείς ασθενείς, η μέση πρόσληψη ραδιοσημασμένου σιδήρου στο αίμα ήταν 0,43% (εύρος 0,16 έως 1,25%) κατά την ημέρα 21, 0,06% σε ασθενείς προ κάθαρσης (εύρος 0,008 έως 0,44%) και 0,02% σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση (εύρος 0 έως 0,04%). Τα επίπεδα ραδιοσημασμένου σιδήρου στο αίμα ήταν πολύ χαμηλά και περιορίζονταν στα ερυθροκύτταρα. Κατανομή Δεν διενεργήθηκαν οι μελέτες ολοκληρωτικής κατανομής σε ανθρώπους. Μη-κλινικές μελέτες σε διάφορα είδη (αρουραίους και σκύλους) κατέδειξαν ότι το pn-FeOOH διανέμεται από το πλάσμα στο συκώτι, στη σπλήνα και στον μυελό των οστών, και χρησιμοποιείται μέσω ενσωμάτωσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Στους ασθενείς, ο απορροφώμενος σίδηρος αναμένεται να διανεμηθεί επίσης στα όργανα-στόχους, π.χ. στο συκώτι, στη σπλήνα και στον μυελό των οστών, και να χρησιμοποιηθεί μέσω ενσωμάτωσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια. 10 Βιομετασχηματισμός Το δραστικό τμήμα του Velphoro, δηλαδή το pn-FeOOH, δεν μεταβολίζεται. Ωστόσο, το προϊόν αποδόμησης του Velphoro, μονοπύρηνα είδη σιδήρου, μπορεί να αποδεσμευτεί από την επιφάνεια του πολυπυρηνικού τρισθενούς σιδήρου οξυ-υδροξειδίου και να απορροφηθεί. Κλινικές μελέτες έχουν καταδείξει ότι η συστημική απορρόφηση του σιδήρου από το Velphoro είναι χαμηλή. Τα δεδομένα in vitro υποδηλώνουν ότι τα συστατικά σακχαρόζης και αμύλου της δραστικής ουσίας μπορούν να υποβληθούν σε πέψη και μετατροπή σε γλυκόζη και φρουκτόζη, και μαλτόζη και γλυκόζη, αντίστοιχα. Αυτά τα συστατικά μπορούν να απορροφηθούν στο αίμα. Αποβολή Σε μελέτες στα ζώα, κατά τις οποίες χορηγήθηκε η δραστική ουσία 59Fe-Velphoro σε αρουραίους και σκύλους από το στόμα, ο ραδιοσημασμένος σίδηρος ανακτήθηκε στα κόπρανα αλλά όχι στα ούρα.