VERNORAL

Μηχανισμός δράσης

Η βουδεσονίδη είναι γλυκοκορτικοστεροειδές με ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση, με χαμηλότερη συχνότητα και σοβαρότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από εκείνες που παρατηρούνται με τα από του στόματος κορτικοστεροειδή.

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοστεροειδών στη θεραπεία του άσθματος και της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας δεν είναι πλήρως κατανοητός. Οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις, όπως η αναστολή της απελευθέρωσης των μεσολαβητών της φλεγμονής και η αναστολή της ανοσολογικής απάντησης που υποκινείται από την μεσολάβηση των κυτοκινών, είναι πιθανόν σημαντικές. Η ενδογενής δραστικότητα της βουδεσονίδης, μετρούμενη σαν βαθμός χημικής συγγένειας με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, είναι περίπου 15 φορές υψηλότερη από εκείνη της πρεδνιζολόνης.

Μία κλινική μελέτη σε ασθματικούς ασθενείς που συνέκρινε την εισπνεόμενη και συστηματικά χορηγούμενη βουδεσονίδη με εικονικό φάρμακο έδειξε στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα της εισπνεόμενης βουδεσονίδης και όχι της συστηματικά χορηγούμενης. Έτσι το θεραπευτικό αποτέλεσμα που επιτυγχάνεται, όταν χορηγούνται οι συνήθεις δόσεις εισπνεόμενης βουδεσονίδης, εξηγείται κυρίως από την απ’ ευθείας δράση τους στο αναπνευστικό σύστημα.

Η βουδεσονίδη έδειξε αντιαναφυλακτική και αντιφλεγμονώδη δράση σε μελέτες πρόκλησης επί πειραματόζωων και ασθενών, που εκδηλώθηκαν με μειωμένη βρογχική απόφραξη, τόσο κατά την άμεση όσο και κατά τη βραδεία φάση της αλλεργικής αντίδρασης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντιδραστικότητα αεραγωγών Η βουδεσονίδη φάνηκε επίσης ότι ελαττώνει την αντιδραστικότητα των αεραγωγών στην ισταμίνη και τη μεταχολίνη, σε υπερευαίσθητους ασθενείς.

Άσθμα προκαλούμενο από άσκηση Η θεραπεία με βουδεσονίδη σε εισπνοές, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, έχει χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για την πρόληψη του άσθματος μετά από άσκηση.

Παροξυσμοί άσθματος Η εισπνεόμενη βουδεσονίδη, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, έχει δείξει ότι επιδρά αποτελεσματικά στην πρόληψη των παροξυσμών του άσθματος σε παιδιά και ενήλικες.

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Σε ενήλικες ασθενείς με ηπίου έως μετρίου βαθμού χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, η αγωγή με Βουδεσονίδη Turbuhaler 400 mcg δύο φορές ημερησίως έδειξε, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο βραχυχρόνια επιβράδυνση της προοδευτικής μείωσης της FEV1.

Κλινική ασφάλεια

Παιδιατρικός πληθυσμός Εξετάσεις με συσκευή οπτικών ινών πραγματοποιήθηκαν σε 157 παιδιά (ηλικίας 5-16 ετών), που λάμβαναν μια μέση ημερήσια δόση των 504 μg για 3-6 χρόνια. Η εισπνεόμενη βουδεσονίδη δε συσχετίστηκε με αυξημένη εμφάνιση του οπίσθιου υποκαψικού καταρράκτη.

Επίδραση στη συγκέντρωση της κορτιζόλης στο πλάσμα Μελέτες σε υγιείς εθελοντές με Βουδεσονίδη Turbuhaler έδειξαν δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις στα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσματος και των ούρων. Στις συνιστώμενες δόσεις, το Βουδεσονίδη Turbuhaler προκαλεί σημαντικά μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των επινεφριδίων απ’ ότι η πρεδνιζολόνη 10 mg, όπως φάνηκε από μελέτες διέγερσης των επινεφριδίων μετά από χορήγηση ACTH.

Ανάπτυξη Έχει παρατηρηθεί στην αρχή μια μικρή αλλά γενικά παροδική μείωση στην ανάπτυξη (περίπου 1 cm), η οποία συνήθως παρουσιάζεται μέσα στον πρώτο χρόνο θεραπείας. Μακροχρόνιες μελέτες σε κλινικό περιβάλλον υποδεικνύουν ότι τα παιδιά και οι έφηβοι που έλαβαν εισπνεόμενη βουδεσονίδη επιτυγχάνουν κατά μέσο όρο το αναμενόμενο ύψος ως ενήλικες. Ωστόσο, σε μια μακροχρόνια διπλή-τυφλή μελέτη, στην οποία η δόση της βουδεσονίδης δεν τιτλοποιήθηκε γενικά στην χαμηλότερη αποτελεσματική δόση (χορήγηση εισπνεόμενης βουδεσονίδης 400 mcg ημερησίως επί έως 6 έτη), τα παιδιά και οι έφηβοι που έλαβαν εισπνεόμενη βουδεσονίδη υπολείπονταν ως προς το ύψος κατά μέσο όρο 1,2 cm ως ενήλικες από εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) σχετικά με την τιτλοποίηση στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και την παρακολούθηση της ανάπτυξης των παιδιών.

Απορρόφηση

Μετά από την εισπνοή μέσω του Turbuhaler, η μέγιστη συγκέντρωση βουδεσονίδης στο πλάσμα (4,0 nmol/L μετά από μία δόση 800 μg) επιτυγχάνεται μέσα σε 30 λεπτά. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η επιφάνεια κάτω από το προφίλ της συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) αυξάνονται γραμμικά με τη δόση, αλλά είναι ελαφρώς υψηλότερες (20-30%) μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις (θεραπεία 3 εβδομάδων) από ότι μετά από εφάπαξ δόση. Η εναπόθεση στους πνεύμονες σε υγιείς εθελοντές υπολογίστηκε σε 34% ± 10% της μετρούμενης δόσης (αριθμητικός μέσος όρος ± SD), ενώ 22% προσλήφθηκε στο επιστόμιο. Το υπόλοιπο (περίπου το 45% της μετρούμενης δόσης) καταπόθηκε. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από εισπνοή 1mg βουδεσονίδης είναι περίπου 3,5 nmol/L και επιτυγχάνεται σε διάστημα περίπου 20 λεπτών.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της βουδεσονίδης είναι περίπου 3 L/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 85-90%.

Βιομετασχηματισμός

Η ουσία υφίσταται εκτεταμένο βιομετασχηματισμό πρώτης διόδου (περίπου 90%) στο ήπαρ σε μεταβολίτες χαμηλής γλυκοκορτικοειδούς δραστικότητας. Η γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα των κυριότερων μεταβολιτών της βουδεσονίδης, δηλ. της 6β-hydroxybudesonide και της 16α-hydroxy-prednisolone, είναι μικρότερη του 1% της μητρικής τους ουσίας. Η βουδεσονίδη απομακρύνεται μέσω μεταβολισμού και διασπάται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4, μιας υποομάδας του κυτοχρώματος Ρ450.

Αποβολή

Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης απεκκρίνονται αμετάβλητοι ή σε συζευγμένη μορφή κυρίως από τους νεφρούς. Δεν έχει ανιχνευθεί στα ούρα αμετάβλητη βουδεσονίδη. Η βουδεσονίδη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,2L/min) σε υγιείς ενήλικες και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι μεταξύ 2-3 ωρών.

Γραμμικότητα

Η κινητική της βουδεσονίδης στις κλινικά σημαντικές δόσεις είναι δοσοεξαρτώμενη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η συστηματική κάθαρση της βουδεσονίδης είναι περίπου 0,5 L/min σε παιδιά ηλικίας 4 έως 6 ετών με άσθμα. Η κάθαρση ανά kg σωματικού βάρους των παιδιών είναι περίπου 50% μεγαλύτερη από αυτή των ενηλίκων. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της βουδεσονίδης μετά την εισπνοή σε παιδιά με άσθμα είναι περίπου 2,3 ώρες. Περίπου ο ίδιος χρόνος ισχύει και στους υγιείς ενήλικες. Σε ασθματικά παιδιά που έλαβαν θεραπεία με Βουδεσονίδη Turbuhaler (800 μg εφάπαξ δόση), η συγκέντρωση στο πλάσμα έφτασε τη Cmax (4,85 nmol/L) 13,8 λεπτά μετά την εισπνοή, και στη συνέχεια μειώθηκε γρήγορα. Η AUC ήταν 10,3 nmol·h/L. Η τιμή για την AUC είναι γενικά συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες στην ίδια δόση, ωστόσο η τιμή Cmax τείνει να είναι υψηλότερη στα παιδιά. Η εναπόθεση στους πνεύμονες των παιδιών (31% της ονομαστικής δόσης) είναι παρόμοια με εκείνη που μετρήθηκε σε υγιείς ενήλικες (34% της ονομαστικής της δόσης).

Μηχανισμός δράσης Η βουδεσονίδη είναι γλυκοκορτικοστεροειδές με ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση, με χαμηλότερη συχνότητα και σοβαρότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από εκείνες που παρατηρούνται με τα από του στόματος κορτικοστεροειδή. Ο ακριβής…

Απορρόφηση Μετά από την εισπνοή μέσω του Turbuhaler, η μέγιστη συγκέντρωση βουδεσονίδης στο πλάσμα (4,0 nmol/L μετά από μία δόση 800 μg) επιτυγχάνεται μέσα σε 30 λεπτά. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η επιφάνεια κάτω από το προφίλ της…