ZAKODIAN

Φαρμακοδυναμικές

Μηχανισμός δράσης

Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος δραστικός, ισχυρός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Δρα εκλεκτικά στον υποτύπο του υποδοχέα AT1, ο οποίος ευθύνεται για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ (Ang II). Τα αυξημένα επίπεδα αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα μετά από τον αποκλεισμό του υποδοχέα AT1 από τη βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν τον μη αποκλεισμένο υποδοχέα AT2, ο οποίος φαίνεται ότι εξισορροπεί τις επιδράσεις του υποδοχέα AT1. Η βαλσαρτάνη δεν επιδεικνύει οποιαδήποτε δράση μερικού αγωνιστή στον υποδοχέα ΑΤ1 και έχει πολύ μεγαλύτερη (σχεδόν κατά 20.000 φορές) συγγένεια με τον υποδοχέα AT1 από ό,τι με τον υποδοχέα AT2. Η βαλσαρτάνη είναι γνωστό ότι δεν συνδέεται ούτε αναστέλλει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων που είναι γνωστό ότι είναι σημαντικοί στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (επίσης γνωστό και ως κινινάση ΙΙ), το οποίο μετατρέπει την Ang I σε Ang II και αποικοδομεί τη βραδυκινίνη. Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και δεν υφίσταται ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας P, οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται με την εμφάνιση βήχα. Σε κλινικές μελέτες όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν αναστολέα ΜΕΑ, η επίπτωση του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά μικρότερη (P<0,05) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9%, αντίστοιχα). Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ, 19,5% των ασθενών της μελέτης που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη και 19,0% εκείνων που λάμβαναν ένα θειαζιδικό διουρητικό εμφάνισαν βήχα σε σύγκριση με 68,5% εκείνων που λάμβαναν θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ (P<0,05).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου Η VALIANT (VALsartan In Acute Myocardial iNfarcTion Trial - Μελέτη της Βαλσαρτάνης στο Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου) ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική, διπλά τυφλή μελέτη σε 14.703 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και σημεία, συμπτώματα ή ακτινολογικές ενδείξεις συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή/και ενδείξεις συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (η οποία είχε εκδηλωθεί ως κλάσμα εξώθησης ≤ 40% σύμφωνα με τη ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία ή ≤ 35% σύμφωνα με ηχοκαρδιογραφία ή αγγειογραφία κοιλιών με σκιαγραφικό μέσο). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, εντός 12 ωρών έως 10 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων του εμφράγματος του μυοκαρδίου, σε ομάδες για να λάβουν βαλσαρτάνη, καπτοπρίλη ή τον συνδυασμό και των δύο. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν δύο έτη. Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας. Η βαλσαρτάνη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την καπτοπρίλη ως προς τη μείωση της θνησιμότητας πάσης αιτιολογίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν παρόμοια στις ομάδες της βαλσαρτάνης (19,9%), της καπτοπρίλης (19,5%) και του συνδυασμού βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης (19,3%). Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης δεν επέφερε επιπρόσθετο όφελος έναντι της χορήγησης μόνο καπτοπρίλης. Δεν σημειώθηκε διαφορά μεταξύ της βαλσαρτάνης και της καπτοπρίλης ως προς τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τις θεραπείες που λαμβάνονταν κατά την έναρξη της μελέτης ή την υποκείμενη νόσο. Η βαλσαρτάνη ήταν επίσης αποτελεσματική ως προς την παράταση του χρόνου έως την εμφάνιση θνησιμότητας καρδιαγγειακής αιτιολογίας και τη μείωση της θνησιμότητας καρδιαγγειακής αιτιολογίας, τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια, την υποτροπή του εμφράγματος του μυοκαρδίου, την καρδιακή ανακοπή με καρδιοπνευμονική αναζωογόνηση και το μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο). Το προφίλ ασφαλείας της βαλσαρτάνης εναρμονιζόταν με την κλινική πορεία των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Σε σχέση με τη νεφρική λειτουργία, παρατηρήθηκε διπλασιασμός των επιπέδων κρεατινίνης ορού στο 4,2% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη, στο 4,8% των ασθενών που λάμβαναν τον συνδυασμό βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης και στο 3,4% των ασθενών που λάμβαναν καπτοπρίλη. Διακοπή της θεραπείας λόγω της εμφάνισης διαφόρων τύπων νεφρικής δυσλειτουργίας σημειώθηκε στο 1,1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη, στο 1,3% των ασθενών που λάμβαναν τον συνδυασμό βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης και στο 0,8% των ασθενών που λάμβαναν καπτοπρίλη. Μία αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να περιλαμβάνεται στην αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Δεν σημειώθηκε οποιαδήποτε διαφορά ως προς τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας και τη θνησιμότητα ή τη νοσηρότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας κατά τη συγχορήγηση β-αποκλειστών με τον συνδυασμό βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης, με τη βαλσαρτάνη μόνο ή με την καπτοπρίλη μόνο. Ανεξάρτητα από τη θεραπεία, η θνησιμότητα ήταν χαμηλότερη στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν β-αποκλειστές, γεγονός το οποίο υποδηλώνει ότι το γνωστό όφελος των β-αποκλειστών σε αυτόν τον πληθυσμό διατηρήθηκε στη συγκεκριμένη μελέτη.

Καρδιακή ανεπάρκεια Η Val-HeFT ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική κλινική μελέτη της βαλσαρτάνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ως προς τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε 5.010 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης ΙΙ (62%), τάξης III (36%) και τάξης IV (2%) κατά NYHA, οι οποίοι λάμβαναν τη συνήθη θεραπεία και είχαν κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας (LVEF) <40% και εσωτερική διάμετρο αριστεράς κοιλίας κατά τη διαστολική φάση (LVIDD) >2,9 cm/m2. Η θεραπεία κατά την έναρξη της μελέτης περιλάμβανε αναστολείς ΜΕΑ (93%), διουρητικά (86%), διγοξίνη (67%) και β-αποκλειστές (36%). Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν σχεδόν δύο έτη. Η μέση ημερήσια δόση της βαλσαρτάνης στη Val-HeFT ήταν 254 mg. Η μελέτη είχε δύο κύρια τελικά σημεία: τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας (χρόνος έως τον θάνατο) και το σύνθετο τελικό σημείο θνησιμότητας και νοσηρότητας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου νοσηρού συμβάματος), το οποίο οριζόταν ως θάνατος, αιφνίδιος θάνατος με καρδιοπνευμονική ανάνηψη, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή ενδοφλέβια χορήγηση ινότροπων ή αγγειοδιασταλτικών παραγόντων για τέσσερις ώρες ή περισσότερο χωρίς νοσηλεία. Η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν παρόμοια (p=NS) στις ομάδες της βαλσαρτάνης (19,7%) και του εικονικού φαρμάκου (19,4%). Το κύριο όφελος ήταν μία μείωση του κινδύνου κατά 27,5% (95% CI: 17% έως 37%) για τον χρόνο έως την πρώτη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (13,9% έναντι 18,5%). Αποτελέσματα που φαίνεται ότι ευνοούν το εικονικό φάρμακο (το σύνθετο τελικό σημείο θνησιμότητας και νοσηρότητας ήταν 21,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 25,4% στην ομάδα της βαλσαρτάνης) παρατηρήθηκαν για εκείνους τους ασθενείς που λάμβαναν τον τριπλό συνδυασμό ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός β-αποκλειστή και βαλσαρτάνης. Σε μία υποομάδα ασθενών που δεν λάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ (n=366), τα οφέλη ως προς τη νοσηρότητα ήταν τα μεγαλύτερα. Σε αυτήν την υποομάδα, η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν σημαντικά μειωμένη με τη βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά 33% (95% CI: -6% έως 58%) (17,3% για τη βαλσαρτάνη έναντι 27,1% για το εικονικό φάρμακο) και ο κίνδυνος του σύνθετου τελικού σημείου θνησιμότητας και νοσηρότητας ήταν σημαντικά μειωμένος κατά 44% (24,9% για τη βαλσαρτάνη έναντι 42,5% για το εικονικό φάρμακο). Στους ασθενείς που λάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ χωρίς β-αποκλειστή, η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν παρόμοια (p=NS) στις ομάδες της βαλσαρτάνης (21,8%) και του εικονικού φαρμάκου (22,5%). Ο κίνδυνος του σύνθετου τελικού σημείου θνησιμότητας και νοσηρότητας ήταν σημαντικά μειωμένος κατά 18,3% (95% CI: 8% έως 28%) με τη βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (31,0% έναντι 36,3%). Στον συνολικό πληθυσμό της Val-HeFT, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη επέδειξαν σημαντική βελτίωση της τάξης κατά NYHA και των σημείων και συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων της δύσπνοιας, της κόπωσης, του οιδήματος και των ρόγχων, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη είχαν καλύτερη ποιότητα ζωής, όπως καταδείχθηκε από τη μεταβολή στη βαθμολογία της Ποιότητας Ζωής με την Καρδιακή Ανεπάρκεια της Minnesota, από την έναρξη έως το τελικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το κλάσμα εξώθησης στους ασθενείς που λάμβαναν βαλσαρτάνη ήταν σημαντικά αυξημένο και η LVIDD ήταν σημαντικά μειωμένη από την έναρξη της μελέτης έως το τελικό σημείο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Υπέρταση Η χορήγηση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση προκαλεί μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεάζεται η συχνότητα παλμών. Στους περισσότερους ασθενείς, μετά τη χορήγηση μίας και μόνης δόσης από του στόματος, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης προκύπτει εντός 2 ωρών και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός 4-6 ωρών. Η αντιυπερτασική δράση εμμένει για διάστημα 24 ωρών μετά τη χορήγηση. Κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης δοσολογίας, η αντιυπερτασική δράση είναι ουσιωδώς αισθητή εντός 2 εβδομάδων και οι μέγιστες επιδράσεις επιτυγχάνονται εντός 4 εβδομάδων και διατηρούνται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη επιτυγχάνεται μία σημαντική επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η αιφνίδια διακοπή της χορήγησης βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετιστεί με επανεμφάνιση της υπέρτασης ή άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάματα. Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η βαλσαρτάνη έχει καταδειχθεί ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα. Η μελέτη MARVAL (Μείωση της Μικρολευκωματινουρίας με τη Βαλσαρτάνη) αξιολόγησε τη μείωση της απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με τη χρήση βαλσαρτάνης (80-160 mg/od) έναντι της χρήσης αμλοδιπίνης (5-10 mg/od) σε 332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58 έτη, 265 άνδρες) και μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη: 58 μg/min, αμλοδιπίνη: 55,4 μg/min), φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη αίματος <120 μmol/l). Στις 24 εβδομάδες, η UAE ήταν μειωμένη (p<0,001) κατά 42% (-24,2 μg/min, 95% CI: -40,4 έως -19,1) με τη βαλσαρτάνη και περίπου κατά 3% (-1,7 μg/min, 95% CI: -5,6 έως 14,9) με την αμλοδιπίνη παρά τα παρόμοια ποσοστά μείωσης της αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες. Η μελέτη DROP (Μείωση της Πρωτεϊνουρίας με τη Βαλσαρτάνη) εξέτασε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης ως προς τη μείωση της UAE σε 391 υπερτασικούς ασθενείς (ΑΠ=150/88 mmHg) με διαβήτη τύπου 2, λευκωματινουρία (μέση τιμή=102 μg/min, 20-700 μg/min) και διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού = 80 μmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις 3 δόσεις της βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg/od) και έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της βέλτιστης δόσης της βαλσαρτάνης για τη μείωση της UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Στις 30 εβδομάδες, η ποσοστιαία μεταβολή της UAE ήταν σημαντικά μειωμένη κατά 36% από την έναρξη της θεραπείας με βαλσαρτάνη 160 mg (95% CI: 22 έως 47%) και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg (95% CI: 31 έως 54%). Εξήχθη το συμπέρασμα ότι μία δόση 160-320 mg βαλσαρτάνης προκάλεσε κλινικά σχετικές μειώσεις της UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπέρταση Οι αντιυπερτασικές επιδράσεις της βαλσαρτάνης έχουν αξιολογηθεί σε τέσσερις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές κλινικές μελέτες σε 561 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 και 18 ετών και σε 165 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μεταξύ 1 και 6 ετών. Νεφρικές και ουροποιητικές διαταραχές και παχυσαρκία ήταν οι συχνότερες υποκείμενες ιατρικές παθήσεις που συνέβαλλαν δυνητικά στην υπέρταση για τα παιδιά που εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες.

Κλινική πείρα σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω Σε μία κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 261 υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 και 16 ετών, οι ασθενείς με σωματικό βάρος <35 kg λάμβαναν δισκία βαλσαρτάνης 10, 40 ή 80 mg ημερησίως (χαμηλή, ενδιάμεση και υψηλή δόση), ενώ οι ασθενείς με σωματικό βάρος ≥35 kg λάμβαναν δισκία βαλσαρτάνης 20, 80 και 160 mg ημερησίως (χαμηλή, ενδιάμεση και υψηλή δόση). Κατά την ολοκλήρωση των 2 εβδομάδων, η βαλσαρτάνη μείωσε τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Συνολικά, τα τρία δοσολογικά επίπεδα της βαλσαρτάνης (χαμηλή, ενδιάμεση και υψηλή δόση) μείωσαν σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 8, 10 και 12 mm Hg από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου είτε για να συνεχίσουν να λαμβάνουν την ίδια δόση βαλσαρτάνης είτε για να αλλάξουν σε εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν την ενδιάμεση και την υψηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στα κατώτατα επίπεδά της ήταν κατά 4 και 7 mm Hg, αντίστοιχα, χαμηλότερη από ό,τι στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που λάμβαναν τη χαμηλή δόση της βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στα κατώτατα επίπεδά της ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Συνολικά, η δοσοεξαρτώμενη αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης ήταν σταθερή σε όλες τις δημογραφικές υποομάδες. Σε μία άλλη κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 300 υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 και 18 ετών, κατάλληλοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δισκία βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης για 12 εβδομάδες. Τα παιδιά με σωματικό βάρος μεταξύ ≥18 kg και <35 kg λάμβαναν βαλσαρτάνη 80 mg ή εναλαπρίλη 10 mg, εκείνα με σωματικό βάρος μεταξύ ≥35 kg και <80 kg λάμβαναν βαλσαρτάνη 160 mg ή εναλαπρίλη 20 mg, ενώ εκείνα με σωματικό βάρος ≥80 kg λάμβαναν βαλσαρτάνη 320 mg ή εναλαπρίλη 40 mg. Οι μειώσεις στη συστολική αρτηριακή πίεση ήταν συγκρίσιμες στους ασθενείς που λάμβαναν βαλσαρτάνη (15 mmHg) και εναλαπρίλη (14 mm Hg) (τιμή p μη κατωτερότητας <0,0001). Σταθερά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για τη διαστολική αρτηριακή πίεση με μειώσεις κατά 9,1 mmHg και 8,5 mmHg, αντίστοιχα, με τη βαλσαρτάνη και την εναλαπρίλη.

Κλινική πείρα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών Δύο κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 1 και 6 ετών με 90 και 75 ασθενείς, αντίστοιχα. Δεν εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους. Στην πρώτη μελέτη, η αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης επιβεβαιώθηκε σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο αλλά δεν ήταν δυνατόν να καταδειχθεί ανταπόκριση στη δόση. Στη δεύτερη μελέτη, οι υψηλότερες δόσεις της βαλσαρτάνης σχετίστηκαν με μεγαλύτερες μειώσεις της ΑΠ αλλά η τάση της ανταπόκρισης στη δόση δεν ήταν στατιστικά σημαντική και η διαφορά της θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν σημαντική. Λόγω αυτών των ασυνεπειών, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη βαλσαρτάνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην καρδιακή ανεπάρκεια και στην καρδιακή ανεπάρκεια μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Βλέπε (βλ. Δοσολογία) για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση μόνο βαλσαρτάνης από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες με δισκία και σε 1-2 ώρες με σκευάσματα σε μορφή διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23% και 39% με δισκία και σκευάσματα σε μορφή διαλύματος, αντίστοιχα. Η τροφή μειώνει την έκθεση (όπως μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά περίπου 40% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) κατά περίπου 50%, αν και από τις 8 περίπου ώρες μετά τη χορήγηση οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα των ασθενών που έχουν καταναλώσει τροφή και την ομάδα των ασθενών που βρίσκονται σε κατάσταση νηστείας. Αυτή η μείωση της AUC δεν συνοδεύεται, ωστόσο, από μία κλινικά σημαντική μείωση στη θεραπευτική επίδραση και κατά συνέπεια η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγείται είτε με είτε χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του ορού (94-97%) και κυρίως από τη λευκωματίνη ορού.

Βιομετατροπή

Η βαλσαρτάνη δεν υφίσταται βιομετατροπή σε μεγάλο βαθμό, καθώς μόνο το 20% περίπου της δόσης ανακτάται με τη μορφή μεταβολιτών. Ένας υδρόξυ μεταβολίτης έχει ταυτοποιηθεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (κάτω από το 10% της AUC της βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.

Απέκκριση

Η βαλσαρτάνη παρουσιάζει πολυεκθετική κινητική διάσπασης (t½α <1 ώρα και t½ß περίπου 9 ώρες). Η βαλσαρτάνη αποβάλλεται κατά κύριο λόγο μέσω χολικής απέκκρισης στα κόπρανα (περίπου 83% της δόσης) και μέσω νεφρικής απέκκρισης στα ούρα (περίπου 13% της δόσης), κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρική της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου 30% της συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Ο μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση και ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι παρόμοιοι με εκείνους που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Οι τιμές AUC και Cmax της βαλσαρτάνης είναι σχεδόν αναλογικές με την αύξηση της δόσης εντός του κλινικού δοσολογικού εύρους (40 έως 160 mg δις ημερησίως). Ο μέσος συντελεστής συσσώρευσης είναι περίπου 1,7. Η φαινομενική κάθαρση της βαλσαρτάνης μετά από χορήγηση από του στόματος είναι περίπου 4,5 l/h. Η ηλικία δεν επηρεάζει τη φαινομενική κάθαρση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Μία κάπως υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη παρατηρήθηκε σε ορισμένους ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Ωστόσο, αυτό δεν καταδείχθηκε να έχει κλινική σημαντικότητα.

Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία Όπως ήταν αναμενόμενο για ένα σύμπλοκο για το οποίο η νεφρική κάθαρση ευθύνεται μόνο για το 30% της συνολικής κάθαρσης στο πλάσμα, δεν έχει παρατηρηθεί οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη. Συνεπώς, δεν απαιτείται κάποια ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min). Δεν υπάρχει επί του παρόντος πείρα σχετικά με την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Συνεπώς, η βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και είναι απίθανο να απομακρυνθεί μέσω αιμοκάθαρσης.

Ηπατική δυσλειτουργία Περίπου το 70% της απορροφηθείσας δόσης απεκκρίνεται στη χολή, κυρίως σε αμετάβλητη μορφή. Η βαλσαρτάνη δεν υπόκειται σε αξιοσημείωτη βιομετατροπή. Διπλασιασμός της έκθεσης (AUC) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της βαλσαρτάνης στο πλάσμα και του βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας. Η βαλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μία μελέτη 26 παιδιατρικών υπερτασικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 16 ετών) στους οποίους χορηγήθηκε μία και μόνη δόση εναιωρήματος βαλσαρτάνης (μέση δόση: 0,9 έως 2 mg/kg, με μέγιστη δόση 80 mg), η κάθαρση (λίτρα/ώρα/kg) της βαλσαρτάνης ήταν συγκρίσιμη σε ολόκληρο το ηλικιακό εύρος από 1 έως 16 έτη και παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων που λάμβαναν το ίδιο σκεύασμα.

Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (Παιδιατρικός) Η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και σε παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχει μελετηθεί. Συνεπώς, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min. Η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακοδυναμικές ### Μηχανισμός δράσης Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος δραστικός, ισχυρός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Δρα εκλεκτικά στον υποτύπο του υποδοχέα AT1, ο οποίος ευθύνεται για τις γνωστές δράσεις της…

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση μόνο βαλσαρτάνης από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες με δισκία και σε 1-2 ώρες με σκευάσματα σε μορφή διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23% και 39%…