ZAVEDOS

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, ανθρακυκλίνες και σχετικές ουσίες, κωδικός ATC: L01DB06.

Μηχανισμός δράσης

Η ιδαρουβικίνη είναι ένας παράγοντας που ενδοπαρεμβάλλεται στο DNA και αλληλεπιδρά με την τοποϊσομεράση II ασκώντας ανασταλτική δράση στη σύνθεση των νουκλεϊκών οξέων. Η απουσία μεθοξυ-ομάδας στη θέση-4 της δομής της ανθρακυκλίνης παρέχει στο μόριο υψηλή λιποφιλικότητα, η οποία επιφέρει αυξημένη ταχύτητα κυτταρικής πρόσληψης σε σύγκριση με τις δοξορουβικίνη και δαουνορουβικίνη. Έχει αποδειχθεί ότι η ιδαρουβικίνη είναι πιο ισχυρή από τη δαουνορουβικίνη και ότι είναι αποτελεσματικός παράγοντας κατά των λευχαιμιών και των λεμφωμάτων στα ποντίκια, τόσο σε ενδοφλέβια χορήγηση όσο και σε από του στόματος χορήγηση. Οι μελέτες in vitro σε ανθρώπινα κύτταρα καθώς και σε κύτταρα ποντικών, που εμφανίζουν αντίσταση στις ανθρακυκλίνες, επέδειξαν χαμηλότερο βαθμό διασταυρούμενης αντίστασης της ιδαρουβικίνης σε σύγκριση με τη δοξορουβικίνη και τη δαουνορουβικίνη. Οι μελέτες καρδιοτοξικότητας σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η ιδαρουβικίνη εμφανίζει καλύτερο θεραπευτικό δείκτη σε σχέση με τη δαουνορουβικίνη και τη δοξορουβικίνη. Ο κυριότερος μεταβολίτης, η ιδαρουβικινόλη, εμφάνισε in vitro και in vivo, αντινεοπλασματική δραστικότητα σε πειραματικά μοντέλα. Στον αρουραίο, η ιδαρουβικινόλη που χορηγήθηκε στις ίδιες δόσεις όπως και το αρχικό φάρμακο, εμφάνισε σαφώς χαμηλότερη καρδιοτοξικότητα από την ιδαρουβικίνη.

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, η ιδαρουβικίνη αποβάλλεται από τη συστηματική κυκλοφορία με τελικό χρόνο ημιζωής στο πλάσμα που κυμαίνεται από 11 μέχρι 25 ώρες και μεταβολίζεται εκτεταμένα προς το δραστικό μεταβολίτη, την ιδαρουβικινόλη, η οποία αποβάλλεται βραδύτερα με χρόνο ημιζωής στο πλάσμα που κυμαίνεται από 41 μέχρι 69 ώρες. Το φάρμακο απεκκρίνεται από τη χολή και από τους νεφρούς, κυρίως σε μορφή ιδαρουβικινόλης. Οι μελέτες αναφορικά με τη συγκέντρωση του φαρμάκου σε κύτταρα (εμπύρηνα κύτταρα αίματος και μυελού των οστών) σε ασθενείς με λευχαιμία έδειξαν ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιδαρουβικίνης στα κύτταρα επιτυγχάνονται μερικά λεπτά μετά την ένεση. Οι συγκεντρώσεις της ιδαρουβικίνης και της ιδαρουβικινόλης στα εμπύρηνα κύτταρα του αίματος και του μυελού των οστών είναι περισσότερο από εκατονταπλάσιες των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Οι ταχύτητες απομάκρυνσης της ιδαρουβικίνης από το πλάσμα και από τα κύτταρα είναι σχεδόν συγκρίσιμες με τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 15 ωρών. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ιδαρουβικινόλης στα κύτταρα ήταν περίπου 72 ώρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μετρήσεις φαρμακοκινητικής σε 7 παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν ενδοφλέβια υδροχλωρική ιδαρουβικίνη σε δόσεις κυμαινόμενες από 15 έως 40 mg/m2 στο διάστημα της 3ήμερης θεραπείας, κατέδειξαν διάμεσο χρόνο ημιζωής 8,5 ωρών για την ιδαρουβικίνη (εύρος: 3,6-26,4 ώρες). Ο δραστικός μεταβολίτης, η ιδαρουβικινόλη, συσσωρεύτηκε στο διάστημα της 3ήμερης θεραπείας, παρουσιάζοντας διάμεσο χρόνο ημιζωής 43,7 ωρών (εύρος: 27,8-131 ώρες). Σε μια ξεχωριστή μελέτη, με μετρήσεις φαρμακοκινητικής σε 15 παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν υδροχλωρική ιδαρουβικίνη από του στόματος σε δόσεις κυμαινόμενες από 30 έως 50 mg/m2 στη διάρκεια της 3ημέρης θεραπείας, η μέγιστη συγκέντρωση ιδαρουβικίνης στο πλάσμα ήταν 10,6 ng/mL (εύρος 2,7-16,7 ng/mL στην δόση των 40 mg/m2). Ο διάμεσος τελικός χρόνος ημιζωής της ιδαρουβικίνης ήταν 9,2 ώρες (εύρος: 6,4-25,5 ώρες). Σημαντική συσσώρευση ιδαρουβικινόλης παρατηρήθηκε στο διάστημα της 3ήμερης θεραπείας. Ο παρατηρούμενος τελικός χρόνος ημιζωής της ιδαρουβικίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν συγκρίσιμος με αυτόν μετά την από του στόματος χορήγηση στους παιδιατρικούς ασθενείς. Σε ενήλικες, μετά από του στόματος χορήγηση ιδαρουβικίνης σε δόση 10 έως 60 mg/m2, η ιδαρουβικίνη απορροφήθηκε ταχέως, ενώ οι μέγιστες συγκεντρώσεις των 4 - 12,65 ng/mL στο πλάσμα επιτεύχθηκαν σε 1 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 12,7±6,0 ώρες (μέση τιμή ±τυπική απόκλιση). Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ιδαρουβικίνης σε ενήλικες, ο τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 13,9±5,9 ώρες, δηλαδή χρόνος παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε μετά την από του στόματος χορήγηση. Καθώς η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ιδαρουβικίνης είναι παρόμοια σε παιδιά και ενήλικες μετά την από του στόματος χορήγηση, η κινητική της απορρόφησης δεν φαίνεται να διαφέρει μεταξύ ενηλίκων και παιδιών. Τόσο μετά από του στόματος όσο και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, οι τιμές της ημιπεριόδου αποβολής της ιδαρουβικίνης σε παιδιά και ενήλικες διαφέρουν: Οι αναφερόμενες τιμές συνολικής κάθαρσης σώματος της ιδαρουβικίνης από τον οργανισμό είναι υψηλότερες στους ενήλικες (30-107,9 L/ώρα/m2) από ότι στους παιδιατρικούς πληθυσμούς (18-33 L/ώρα/m2). Παρόλο που η ιδαρουβικίνη έχει πολύ υψηλό όγκο κατανομής, τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά, γεγονός που υποδεικνύει ότι σημαντική ποσότητα του φαρμάκου δεσμεύεται στους ιστούς, η βραχύτερη ημιπερίοδος αποβολής και η μικρότερη συνολική κάθαρση σώματος από τον οργανισμό δεν εξηγούνται πλήρως από έναν μικρότερο φαινόμενο όγκο κατανομής στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική της ιδαρουβικίνης σε ασθενείς με ηπατική και/ή νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως. Αναμένεται ότι σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ο μεταβολισμός της ιδαρουβικίνης μπορεί να επηρεασθεί και να οδηγήσει σε υψηλότερα συστηματικά επίπεδα φαρμάκου. Η βιοδιαθεσιμότητα της ιδαρουβικίνης μπορεί να επηρεασθεί επίσης από τη νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης σε ασθενείς με ηπατική και/ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις) και η ιδαρουβικίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική και/ή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Αντενδείξεις).

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, ανθρακυκλίνες και σχετικές ουσίες, κωδικός ATC: L01DB06. ### Μηχανισμός δράσης Η ιδαρουβικίνη είναι ένας παράγοντας που…