ZEFIPIME(ζεφηπημε)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κεφαλοσπορίνες τέταρτης γενιάς, κωδικός ATC: J01D E01 Η υδροχλωρική κεφεπίμη είναι μία λευκή έως υποκίτρινη σκόνη. Τα ανασυσταμένα διαλύματα κεφεπίμης μπορεί να κυμαίνονται σε χρώμα από άχρωμα έως κίτρινο του κεχριμπαριού.

Μηχανισμός δράσης

Η κεφεπίμη είναι ένα αντιβιοτικό ευρέους φάσματος με in vitro βακτηριοκτόνο δράση ενάντια σε μεγάλο αριθμό θετικών κατά Gram και αρνητικών κατά Gram βακτηρίων. Η κεφεπίμη ασκεί την βακτηριοκτόνο δράση της με την αναστολή σύνθεσης του βακτηριακού τοιχώματος. Η κεφεπίμη παρουσιάζει ταχεία διείσδυση εντός των κυτταρικών τοιχωμάτων των αρνητικών κατά Gram βακτηριακών κυττάρων. Κατέχει μεγάλη συγγένεια δέσμευσης με τις πρωτεΐνες που δεσμεύονται με τις πενικιλλίνες (penicillin-binding proteins - PBP), ιδιαιτέρως με την PBP3 του Escherichia coli και του Enterobacter cloacae, καθώς επίσης με την PBP2. Η μέτρια συγγένεια δέσμευσης με την PBP1a και 1b πιθανόν συμβάλλει επίσης στη συνολική βακτηριοκτόνο δράση της κεφεπίμης.

Μηχανισμός(οί) ανθεκτικότητας

Η κεφεπίμη επιδεικνύει μικρή συγγένεια δέσμευσης στις χρωμοσωμικά κωδικοποιημένες β-λακταμάσες και είναι ιδιαίτερα ανθεκτική στην υδρόλυση από τις περισσότερες βήτα-λακταμάσες. Η ανθεκτικότητα των βακτηρίων στην κεφεπίμη μπορεί να είναι λόγω ενός ή περισσοτέρων από τους παρακάτω μηχανισμούς:

• μειωμένη συγγένεια δέσμευσης των πρωτεϊνών που δεσμεύονται με τις πενικιλλίνες για την κεφεπίμη,
• παραγωγή β-λακταμασών, οι οποίες μπορούν να υδρολύσουν αποτελεσματικά την κεφεπίμη (π.χ. αρκετές από τις β-λακταμάσες διευρυμένου φάσματος και τις χρωμοσωμικά μεσολαβούμενες β-λακταμάσες),
• αδιαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης, η οποία περιορίζει την πρόσβαση της κεφεπίμης προς τις πρωτεΐνες που δεσμεύονται με τις πενικιλλίνες στους αρνητικούς κατά Gram οργανισμούς,
• αντλίες εκροής των δραστικών συστατικών.

Όρια ευαισθησίας

Τα όρια ευαισθησίας κατά EUCAST V5.0 σε ισχύ από την 01.01.2015 είναι ως ακολούθως:

α) Τα όρια ευαισθησίας σχετίζονται με θεραπεία υψηλής δόσης β) Η ευαισθησία των σταφυλόκοκκων στις κεφαλοσπορίνες συνάγεται από την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη, εκτός από την κεφταζιντίμη, κεφιξίμη και κεφτιμπουτένη, οι οποίες δεν έχουν όρια ευαισθησίας και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις. Ορισμένοι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη S. aureus είναι ευαίσθητοι σε κεφταρολίνη και κεφτομπιπρόλη. γ) Η ευαισθησία των ομάδων στρεπτόκοκκου Α, Β, C και G στις κεφαλοσπορίνες συνάγεται από την ευαισθησία βενζυλοπενικιλλίνη. δ) Απομονωμένα στελέχη με τιμές ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) πάνω από το όριο ευαισθησίας είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Οι δοκιμασίες ταυτοποίησης και αντιμικροβιακής ευαισθησίας σε τέτοια απομονωμένα στελέχη πρέπει να επαναλαμβάνονται και, εάν το αποτέλεσμα επαληθεύεται, το στέλεχος να αποστέλλεται σε εργαστήριο αναφοράς. Μέχρι να υπάρξει απόδειξη σχετικά με την κλινική ανταπόκριση για επιβεβαιωμένα στελέχη με τιμές MIC πάνω από το τρέχον όριο ανθεκτικότητας, πρέπει να αναφέρονται ως ανθεκτικά. ε) Τα όρια ευαισθησίας εφαρμόζονται σε μία ημερήσια ενδοφλέβια δόση 2 g × 2 και υψηλή δόση τουλάχιστον 2 g × 3. Ο επιπολασμός της ανθεκτικότητας σε μεμονωμένα βακτηριακά στελέχη μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά ανάλογα με την περιοχή και το χρόνο, επομένως συνιστάται να λαμβάνονται οι κατά τόπους πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία των στελεχών πριν την έναρξη της θεραπείας.

Συνήθως ευαίσθητα είδη

• Θετικά κατά Gram αερόβια
  • Staphylococcus aureus (ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη)
  • Streptococcus pyogenes °
  • Streptococcus pneumoniae (συμπεριλαμβανομένων στελεχών ανθεκτικών στην πενικιλλίνη)°
• Αρνητικά κατά Gram αερόβια
  • Citrobacter freundii
  • Enterobacter aerogenes
  • Haemophilus influenzae
  • Moraxella catarrhalis °
  • Morganella morganii
  • Proteus mirabilis
  • % Proteus vulgaris °
  • Serratia marcescens
  • Serratia liquefaciens°

Είδη για τα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να αποτελεί πρόβλημα κατά τη χρήση

• Θετικά κατά Gram αερόβια
  • Staphylococcus aureus
  • • Staphylococcus epidermidis
  • • Staphylococcus haemolyticus
  • • Staphylococcus hominis
• Αρνητικά κατά Gram αερόβια
  • Acinetobacter baumannii
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • % Klebsiella oxytoca
  • % Klebsiella pneumoniae
  • Pseudomonas aeruginosa

Ενδογενώς ανθεκτικοί οργανισμοί

• Θετικά κατά Gram αερόβια
  • Enterococcus spp.
  • Listeria monocytogenes
  • Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη)
• Αρνητικά κατά Gram αερόβια
  • Stenotrophomonas maltophilia
• Αναερόβια
  • Bacteroides spp.
  • Clostridium difficile
• Άλλοι μικροοργανισμοί
  • Chlamydia spp.
  • Chlamydophila spp.
  • Legionella spp.
  • Mycoplasma spp.

° Δεν υπήρχαν διαθέσιμα τρέχοντα δεδομένα κατά το χρόνο δημοσίευσης του παρόντος πίνακα. Η ευαισθησία προβλέπεται στη βασική βιβλιογραφία, στις πρότυπες εργασίες και στις θεραπευτικές συστάσεις.

• Το ποσοστό αντοχής είναι πάνω από 50% σε τουλάχιστον μία περιοχή. % Τα στελέχη που παράγουν β-λακταμάσες διευρυμένου φάσματος (ESBL) είναι πάντα ανθεκτικά. Σε εξωτερικά ιατρεία, το ποσοστό αντοχής είναι < 10%.

Η φαρμακοκινητική της κεφεπίμης είναι γραμμική στο διάστημα ενδοφλεβίων (IV) δόσεων μεταξύ 250 mg-2 g. Δεν μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κατανομή

Οι μέσες συγκεντρώσεις της κεφεπίμης στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες άνδρες μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση των 500 mg, 1 g και 2 g για 30 λεπτά.

Σε σύγκριση με τα κοινά μικρόβια, σημαντική θεραπευτική συγκέντρωση βρίσκεται στους ακόλουθους ιστούς και βιολογικά υγρά: ούρα, χολή, διάμεσο υγρό, περιτοναϊκό υγρό, βρογχικό βλεννογόνο, σκωληκοειδής απόφυση και χοληδόχο κύστη. Αυτές οι συγκεντρώσεις περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα.

Μέσες συγκεντρώσεις της κεφεπίμης στους ιστούς (mcg/g) και στα βιολογικά υγρά (mcg/ml)

• Δείγμα ούρων λαμβανόμενα με ενδιάμεσο διάστημα 0 - 4 ώρες μετά την χορήγηση ** Δείγμα πλάσματος λαμβανόμενα 4 ώρες μετά την ένεση.

**Μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος (PL), συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) και αναλογία CSF/PL της κεφεπίμης ***

• ασθενείς ηλικίας 3.1 μηνών έως 12 ετών (μέση τιμή 2.6 χρόνια) Ασθενείς με υποψία λοίμωξης στο κεντρικό νευρικό σύστημα έχουν λάβει θεραπεία με 50 mg/kg κεφεπίμης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης σε 5 με 20 λεπτά κάθε 8 ώρες. Σε ορισμένους ασθενείς, λήφθηκαν ένα δείγμα πλάσματος και δείγματα εγκεφαλονωτιαίου υγρού μετά από περίπου 1/2, 1, 2, 4 και 8 ώρες από τον τερματισμό της έγχυσης την δεύτερη και την τρίτη ημέρα της θεραπείας. Η κατανομή της κεφεπίμης στους ιστούς δεν μεταβάλλεται στο χρονικό διάστημα μεταξύ δόσεων των 250 mg - 2 g. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 18 λίτρα. Η δέσμευση της κεφεπίμης με την πρωτεΐνη πλάσματος είναι < 16.4% και είναι ανεξάρτητη από την συγκέντρωση της κεφεπίμης στον ορό.

Μεταβολισμός

Η κεφεπίμη μεταβολίζεται για να δώσει N-methylpyrrolidine η οποία μετατρέπεται ταχέως σε N-oxide. Η ανάκτηση στα ούρα αμετάβλητης κεφεπίμης αποτελεί το 85% της χορηγηθήσας δόσης. Λιγότερο από 1% ανακτάται με την μορφή της παραγόμενης N-methylpyrrolidine, 6.8% ως N-oxide και 2.5% ως ένα επιμερές της κεφεπίμης.

Απέκκριση

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της κεφεπίμης για την απέκκριση είναι περίπου 2 ώρες, και δεν κυμαίνεται ανάλογα με την χορηγηθείσα δόση (250 mg έως 2 g). Δεν έχει παρατηρηθεί συσσώρευση σε υγιή άτομα που έλαβαν δόσεις ενδοφλεβίως έως 2 g κάθε 8 ώρες για χρονικό διάστημα 9 ημερών. H μέση τιμή για την συνολική κάθαρση υπολογίζεται στα 120 ml/min. Η μέση νεφρική κάθαρση είναι 110 ml/min. Η απέκκριση πραγματοποιείται σχεδόν αποκλειστικά με μηχανισμούς στους νεφρούς, κυρίως σπειραματική διήθηση.

Ηλικιωμένοι

Εκ των άνω των 6.400 ενηλίκων που έλαβαν θεραπεία με κεφεπίμη σε κλινικές μελέτες το 35% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, ενώ το 16% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Κατά την διάρκεια των κλινικών μελετών, κατά τις οποίες ηλικιωμένοι έλαβαν την συνήθη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες, η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφαλής χρήση ήταν συγκρίσιμες με εκείνες των νεότερων ενήλικων ασθενών, εκτός από την περίπτωση που υπέφεραν από νεφρική ανεπάρκεια. Υγιείς εθελοντές ηλικίας 65 ετών και άνω, που έλαβαν εφ’άπαξ ενδοφλέβια δόση του 1g κεφεπίμης είχαν υψηλότερη AUC και χαμηλότερες τιμές νεφρικής κάθαρσης σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές που ήταν ηλικιακά νεότεροι. Οι προσαρμογές της δοσολογίας συνιστώνται σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Η φαρμακοκινητική της κεφεπίμης είναι αμετάβλητη σε άτομα με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας που έλαβαν μία δόση του 1 g. Για το λόγο αυτό δεν είναι απαραίτητο να μεταβληθεί η δοσολογία της κεφεπίμης, εκτός αν το άτομο πάσχει επίσης από νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της κεφεπίμης δεν μεταβάλλεται σε σημαντικό κλινικά βαθμό σε ασθενείς με κυστική ίνωση του παγκρέατος.

Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

Μελέτες σε άτομα με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής ανεπάρκειας έδειξαν μια σημαντική παράταση του χρόνου ημίσειας ζωής κατά την απέκκριση. Υπάρχει μια γραμμική σχέση μεταξύ της εξατομικευμένης κάθαρσης σώματος και της κάθαρσης κρεατινίνης σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής κατά την απέκκριση σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι 13 ώρες (αιμοδιύλυση) και 19 ώρες για την συνεχή κινητή περιτοναϊκή κάθαρση.

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική σε σχέση με τις εφάπαξ και τις πολλαπλές δόσεις κεφεπίμης έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 μηνών και 16 ετών που έλαβαν δόσεις των 50 mg/kg, χορηγούμενων με ενδοφλέβια έγχυση. Οι πολλαπλές δόσεις χορηγήθηκαν κάθε 8 με 12 ώρες για χρονικό διάτημα τουλάχιστον 48 ωρών. Οι μέσες συγκεντρώσεις της κεφεπίμης στο πλάσμα μετά από την αρχική δόση ήταν παρόμοιες με εκείνες της σταθεροποιημένης κατάστασης, και παρατηρήθηκε μικρή συσσώρευση με την χορήγηση επιπλέον δόσεων. Οι τιμές των άλλων φαρμακοκινητικών παραμέτρων σε βρέφη ή παιδιά, προσδιορισμένα και στις δύο περιπτώσεις έπειτα από την πρώτη δόση και στην σταθεροποιημένη κατάσταση, δεν διέφεραν, ανεξάρτητα από το πρόγραμμα δοσολογίας (κάθε 12 ώρες ή κάθε 8 ώρες). Δεν υπήρχαν διαφορές στις φαρμακοκινητικές τιμές, ούτε μεταξύ των ασθενών διαφορετικών ηλικιών, ούτε μεταξύ ανδρών και γυναικών. Μετά την χορήγηση μιας εφ’άπαξ ενδοφλέβιας δόσης, η μέση συνολικά κάθαρση σώματος ήταν 3.3 ml/min/kg και ο όγκος κατανομής ήταν 0.3 l/kg. Ο συνολικός μέσος χρόνος ημίσιας ζωής ήταν 1.7 ώρες. Το ποσοστό κεφεπίμης που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν 60.4% της χορηγηθήσας δόσης και η κάθαρση κρεατινίνης ήταν η κύρια οδός απέκκρισης με μέση τιμή 2.0 ml/min/kg. Οι συγκεντρώσεις κεφεπίμης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε σύγκριση με εκείνες του πλάσματος παρουσιάζονται στον παραπάνω πίνακα ‘Μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (PL), συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) και αναλογία κεφεπίμης CSF/PL’.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κεφαλοσπορίνες τέταρτης γενιάς, κωδικός ATC: J01D E01 Η υδροχλωρική κεφεπίμη είναι μία λευκή έως υποκίτρινη σκόνη. Τα ανασυσταμένα διαλύματα κεφεπίμης μπορεί να κυμαίνονται σε χρώμα από άχρωμα έως…