ZINFORO

Δοσολογία Οι συνιστώμενες διάρκειες θεραπείας είναι 5-14 ημέρες για τις cSSTI και 5-7 ημέρες για την CAP. Πίνακας 1 Δοσολογία σε ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) > 50 mL/min Ενδείξεις Δοσολογία Χρόνος έγχυσης (mg/έγχυση) (λεπτά)/Συχνότητα Τυπική δόσηα Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (cSSTI) 5-60β/κάθε 12 ώρες 600 mg Πνευμονία από την κοινότητα (CAP) Υψηλή δόσηβ cSSTI που έχει επιβεβαιωθεί ή πιθανολογείται ότι οφείλεται σε S. aureus με MIC κεφταρολίνης = 2 mg/L ή 4 mg/Lγ α 120/κάθε 8 ώρες Για ασθενείς με άνω του φυσιολογικού νεφρική κάθαρση που λαμβάνουν την τυπική δόση, ενδέχεται να είναι προτιμότερος χρόνος έγχυσης των 60 λεπτών. 2 β Οι χρόνοι έγχυσης κάτω των 60 λεπτών και οι συστάσεις υψηλής δόσης βασίζονται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις μόνο. Βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1. γ Για τη θεραπεία του S. aureus για τον οποίο η MIC της κεφταρολίνης είναι ≤ 1 mg/L, συνιστάται η τυπική δόση. Πίνακας 2 Δοσολογία σε παιδιατρικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) > 50 mL/min* Ενδείξεις Ηλικιακή ομάδα Δοσολογία Χρόνος έγχυσης (mg/έγχυση) (λεπτά)/Συχνότητα Έφηβοι ηλικίας από 12 Τυπική δόσηα έως < 18 ετών με 600 mg 5-60β/κάθε 12 ώρες σωματικό βάρος ≥ 33 kg Έφηβοι ηλικίας από 12 Επιπλεγμένες λοιμώξεις έως < 18 ετών με 12 mg/kg έως του δέρματος και των σωματικό βάρος < 33 kg μέγιστη δόση 5-60β/κάθε 8 ώρες μαλακών μορίων και παιδιά ≥ 2 ετών έως 400 mg (cSSTI) < 12 ετών Βρέφη ≥ 2 μηνών έως 8 mg/kg 5-60β/κάθε 8 ώρες < 2 ετών Πνευμονία από την Νεογνά από τη γέννηση κοινότητα (CAP) 6 mg/kg 60/κάθε 8 ώρες έως < 2 μηνώνβ Υψηλή δόσηβ Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 12 mg/kg έως από ≥ 2 ετών έως μέγιστη δόση 120/κάθε 8 ώρες cSSTI που έχει < 18 ετών 600 mg επιβεβαιωθεί ή Βρέφη ≥ 2 μηνών έως πιθανολογείται ότι < 2 ετών οφείλεται σε S. aureus 10 mg/kg 120/κάθε 8 ώρες με MIC κεφταρολίνης = 2 mg/L ή 4 mg/Lγ α Για ασθενείς με άνω του φυσιολογικού νεφρική κάθαρση που λαμβάνουν την τυπική δόση, ενδέχεται να είναι προτιμότερος χρόνος έγχυσης των 60 λεπτών. β Οι χρόνοι έγχυσης κάτω των 60 λεπτών, οι συστάσεις για νεογνά και οι συστάσεις υψηλής δόσης βασίζονται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις μόνο. Βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1 γ Για τη θεραπεία του S. aureus για τον οποίο η MIC της κεφταρολίνης είναι ≤ 1 mg/L, συνιστάται η τυπική δόση. * Υπολογισμένη με βάση τον τύπο Schwartz (σε mL/min/1,73 m2) για παιδιατρικούς ασθενείς. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους ασθενείς με τιμές κάθαρσης κρεατινίνης > 50 mL/min (βλ. παράγραφο 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία Όταν η κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) είναι ≤ 50 mL/min, απαιτείται προσαρμογή της δόσης, όπως υποδεικνύεται στους Πίνακες 3 και 4 (βλ. παραγράφους 4.9 και 5.2). Οι συνιστώμενες διάρκειες θεραπείας είναι 5-14 ημέρες για τις cSSTI και 5-7 ημέρες για την CAP. 3 Πίνακας 3 Ενδείξεις Δοσολογία σε ενήλικες με νεφρική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) ≤ 50 mL/min Κάθαρση Δοσολογία Χρόνος έγχυσης κρεατινίνης (mg/έγχυση) (λεπτά)/Συχνότητα (mL/min)α Τυπική δόση

30 έως ≤ 50 400 mg Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (cSSTI) ≥ 15 έως ≤ 30 300 mg ESRD, περιλαμβανομένης της αιμοδιύλισηςβ 30 έως ≤ 50 ≥ 15 έως ≤ 30 200 mg Πνευμονία από την κοινότητα (CAP) Υψηλή δόσηγ cSSTI που έχει επιβεβαιωθεί ή πιθανολογείται ότι οφείλεται σε S. aureus με MIC κεφταρολίνης = 2 mg/L ή 4 mg/Lδ 5-60γ/κάθε 12 ώρες 400 mg 300 mg 120/κάθε 8 ώρες ESRD, περιλαμβανομένης της αιμοδιύλισηςβ 200 mg α Υπολογισμένη με βάση τον τύπο Cockcroft-Gault για ενήλικες. Η δόση βασίζεται στην CrCL. Η CrCL πρέπει να παρακολουθείται στενά και η δόση να προσαρμόζεται σύμφωνα με τη μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας. β Η κεφταρολίνη αφαιρείται με την αιμοδιύλιση. Συνεπώς, το Zinforo πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοδιύλιση στις ημέρες της αιμοδιύλισης. γ Οι χρόνοι έγχυσης κάτω των 60 λεπτών και οι συστάσεις υψηλής δόσης βασίζονται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις μόνο. Βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1. δ Για τη θεραπεία του S. aureus για τον οποίο η MIC της κεφταρολίνης είναι ≤ 1 mg/L, συνιστάται η τυπική δόση. Οι δοσολογικές συστάσεις για νεογνά, βρέφη και παιδιά και εφήβους βασίζονται σε φαρμακοκινητικά (PK) μοντέλα. Δεν διατίθενται επαρκείς πληροφορίες για να συστηθούν προσαρμογές στη δοσολογία σε εφήβους ηλικίας από 12 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος < 33 kg και σε παιδιά ηλικίας από 2 έως 12 ετών με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD). Δεν διατίθενται επαρκείς πληροφορίες για να συστηθούν προσαρμογές στη δοσολογία σε παιδιατρικούς ασθενείς < 2 ετών με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD. 4 Πίνακας 4 Ενδείξεις Δοσολογία σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) ≤ 50 mL/min Ηλικιακή Κάθαρση Δοσολογία Χρόνος έγχυσης ομάδα κρεατινίνης (mg/έγχυση) (λεπτά)/Συχνότητα (mL/min)α Τυπική δόση Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (cSSTI) Πνευμονία από την κοινότητα (CAP) Έφηβοι ηλικίας από 12 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος ≥ 33 kg Έφηβοι ηλικίας από 12 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος < 33 kg και παιδιά ≥ 2 ετών έως < 12 ετών 30 έως ≤ 50 ≥ 15 έως ≤ 30 ESRD, περιλαμβανομένης 200 mg της αιμοδιύλισηςβ 30 έως ≤ 50 8 mg/kg έως μέγιστη δόση 300 mg ≥ 15 έως ≤ 30 6 mg/kg έως μέγιστη δόση 200 mg Υψηλή δόσηγ cSSTI που έχει επιβεβαιωθεί ή πιθανολογείται ότι οφείλεται σε S. aureus με MIC κεφταρολίνης = 2 mg/L ή 4 mg/Lδ Παιδιά και έφηβοι ηλικίας από ≥ 2 ετών έως < 18 ετών 400 mg 300 mg 30 έως ≤ 50 ≥ 15 έως ≤ 30 10 mg/kg έως μέγιστη δόση 400 mg 8 mg/kg έως μέγιστη δόση 300 mg 5-60γ/κάθε 12 ώρες 5-60γ/κάθε 8 ώρες 120/κάθε 8 ώρες α Υπολογισμένη με βάση τον τύπο Schwartz για παιδιατρικούς ασθενείς (σε mL/min/1,73 m2). Η δόση βασίζεται στην CrCL. Η CrCL πρέπει να παρακολουθείται στενά και η δόση να προσαρμόζεται σύμφωνα με τη μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας. β Η κεφταρολίνη αφαιρείται με την αιμοδιύλιση. Συνεπώς, το Zinforo πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοδιύλιση στις ημέρες της αιμοδιύλισης. γ Οι χρόνοι έγχυσης κάτω των 60 λεπτών και οι συστάσεις υψηλής δόσης βασίζονται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις μόνο. Βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1. δ Για τη θεραπεία του S. aureus για τον οποίο η MIC της κεφταρολίνης είναι ≤ 1 mg/L, συνιστάται η τυπική δόση. Ηπατική δυσλειτουργία Δε θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Τρόπος χορήγησης Ενδοφλέβια χρήση. Το Zinforo χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 5 έως 60 λεπτών για την τυπική δόση ή 120 λεπτών για την υψηλή δόση (για cSSTI που οφείλεται σε S. aureus με MIC κεφταρολίνης 2 ή 4 mg/L) σε όγκους έγχυσης των 50 mL, 100 mL ή 250 mL (βλ. παράγραφο 6.6). Είναι δυνατή η αντιμετώπιση αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση (όπως η φλεβίτιδα) με την παράταση της διάρκειας της έγχυσης. Οι όγκοι έγχυσης για παιδιατρικούς ασθενείς θα ποικίλουν ανάλογα με το βάρος του παιδιού. Η συγκέντρωση του διαλύματος έγχυσης κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας και της χορήγησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 12 mg/mL φοσαμιλικής κεφταρολίνης. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων με τη φοσαμιλική κεφταρολίνη. Το δυναμικό αλληλεπίδρασης της κεφταρολίνης ή της φοσαμιλικής κεφταρολίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP450, αναμένεται να είναι χαμηλό, δεδομένου ότι δεν αποτελούν αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων του κυτοχρώματος CYP450 in vitro. Η κεφταρολίνη ή η φοσαμιλική κεφταρολίνη δε μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP450 in vitro, ως εκ τούτου, η συγχορήγηση επαγωγέων ή αναστολέων του CYP450 δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της κεφταρολίνης. Η κεφταρολίνη δεν αποτελεί ούτε υπόστρωμα ούτε αναστολέα των μεταφορέων νεφρικής πρόσληψης (OCT2, OAT1, και OAT3) in vitro. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις της κεφταρολίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα ή αναστολείς (π.χ. προβενεσίδη) των εν λόγω μεταφορέων. Παιδιατρικός πληθυσμός Όπως και με τους ενήλικες, η πιθανότητα αλληλεπίδρασης αναμένεται να είναι μικρή στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, που ανέκυψαν σε ≥ 3% των περίπου 3.242 ασθενών υπό θεραπεία με Zinforo σε κλινικές μελέτες, ήταν διάρροια, κεφαλαλγία, ναυτία και κνησμός και ήταν 8 γενικά ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν διάρροια σχετιζόμενη με το Clostridium difficile (CDAD) και σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σε μια μελέτη ενηλίκων ασθενών με cSSTI που διεξήχθη με Zinforo 600 mg χορηγούμενο σε διάστημα 120 λεπτών κάθε 8 ώρες, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης εξανθήματος σε Ασιάτες ασθενείς (βλ. παρακάτω) και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης DAGT ορομετατροπής (βλ. παράγραφο 4.4). Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ακολουθούν έχουν ταυτοποιηθεί κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία με το Zinforo. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομήθηκαν σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και τη συχνότητα εμφάνισης. Οι κατηγορίες συχνότητας προκύπτουν σύμφωνα με τις ακόλουθες συνθήκες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Πίνακας 5 Κατηγορία οργανικού συστήματος Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών ανά κατηγορία οργανικού συστήματος από τις κλινικές δοκιμές και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστής συχνότητας Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Εξάνθημα, κνησμός Διαταραχές του νευρικού συστήματος Αγγειακές διαταραχές Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου Γαστρεντερικές διαταραχές Κεφαλαλγία, ζάλη Ηπατοχολικές διαταραχές Κολίτιδα από Clostridium difficile (βλ. παράγραφο 4.4) Αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία,* θρομβοπενία, παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης (PT), παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT), αυξημένη διεθνής ομαλοποιημένη σχέση (INR) Αναφυλαξία, υπερευαισθησία (π.χ. κνίδωση, οίδημα των χειλέων και του προσώπου) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4) Εγκεφαλοπάθεια*,+ Ακοκκιοκυτ -ταραιμία,* ηωσινοφιλί α* Φλεβίτιδα Ηωσινοφιλική πνευμονία* Διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος Αυξημένες τρανσαμινάσες 9 Κατηγορία Πολύ συχνές οργανικού συστήματος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου οστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστής συχνότητας Σύνδρομο StevensJohnson (SJS), Τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), Αντίδραση σε φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)* (βλ. παράγραφο 4.4) Αυξημένη κρεατινίνη αίματος Πυρεξία, αντιδράσεις στη θέση της έγχυσης (ερύθημα, φλεβίτιδα, άλγος) Θετική Άμεση Δοκιμασία Coombs (βλ. παράγραφο 4.4) * Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου (Adverse Drug Reaction, ADR) που αναγνωρίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά. + Ο κίνδυνος εγκεφαλοπάθειας είναι υψηλότερος σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία στους οποίους η δόση κεφταρολίνης δεν έχει μειωθεί κατάλληλα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.9). Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σύνδρομο Κούνη Έχει αναφερθεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που σχετίζεται με αλλεργική αντίδραση (σύνδρομο Κούνη) με άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά. Εξάνθημα Παρατηρήθηκε εξάνθημα με συχνότητα συχνή τόσο στα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών Φάσης ΙΙΙ σε cSSTI με χορήγηση Zinforo κάθε 12 ώρες (600 mg χορηγούμενα επί 60 λεπτά κάθε 12 ώρες) όσο και στη μελέτη σε cSSTI με χορήγηση κάθε 8 ώρες (600 mg χορηγούμενα επί 120 λεπτά κάθε 8 ώρες). Ωστόσο, η συχνότητα του εξανθήματος στην υποομάδα των Ασιατών ασθενών που έλαβαν Zinforo κάθε 8 ώρες ήταν πολύ συχνή (18,5%). Παιδιατρικός πληθυσμός Η αξιολόγηση της ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στα δεδομένα ασφάλειας από 2 δοκιμές στις οποίες 227 ασθενείς ηλικίας από 2 μηνών έως 17 ετών με επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (cSSTI) ή πνευμονία από την κοινότητα (CAP) έλαβαν Zinforo. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους 227 ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό. Επιπρόσθετα, η αξιολόγηση της ασφάλειας σε νεογνά βασίζεται στα δεδομένα ασφάλειας από 2 δοκιμές στις οποίες 34 ασθενείς (ηλικιακό εύρος από τη γέννηση έως μικρότερο των 60 ημερών) έλαβαν Zinforo. 23 από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν μόνο μία εφάπαξ δόση Zinforo. Συνολικά, οι 10 ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε αυτές τις μελέτες ήταν σε συμφωνία με το γνώριμο προφίλ ασφαλείας του Zinforo. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Κύηση Δε διατίθεται ή είναι περιορισμένο το πλήθος των δεδομένων σχετικά με τη χρήση της φοσαμιλικής κεφταρολίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα, που πραγματοποιήθηκαν σε επίμυες και κονίκλους, δεν έδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά στην αναπαραγωγική τοξικότητα σε εκθέσεις παρόμοιες με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Μετά από χορήγηση κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού σε επίμυες, δεν υπήρξε επίδραση στο βάρος γέννησης ή την ανάπτυξη των κουταβιών, παρόλο που παρατηρήθηκαν μικρές μεταβολές στο βάρος των εμβρύων και παρατηρήθηκε καθυστερημένη οστεοποίηση του μεσοβρεγματικού οστού όταν η φοσαμιλική κεφταρολίνη χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της οστεογένεσης (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Zinforo κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με έναν αντιμικροβιακό παράγοντα με το αντιμικροβιακό προφίλ του Zinforo. Θηλασμός Είναι άγνωστο εάν η φοσαμιλική κεφταρολίνη ή η κεφταρολίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασίζεται η διακοπή του θηλασμού ή η διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με Zinforo αφού ληφθεί υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Οι επιδράσεις της φοσαμιλικής κεφταρολίνης στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχουν μελετηθεί. Μελέτες σε ζώα με τη φοσαμιλική κεφταρολίνη δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).