ZINFORO(ζηνφορο)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακοί παράγοντες για συστηματική χρήση, λοιπές κεφαλοσπορίνες και πενέμες, κωδικός ATC: J01DI02 Η δραστική ουσία μετά τη χορήγηση του Κεφταρολίνη φοσαμιλική είναι η κεφταρολίνη.

Μηχανισμός δράσης

Η κεφταρολίνη είναι μία αντιβακτηριακή κεφαλοσπορίνη με in vitro δραστικότητα έναντι Gram θετικών και Gram αρνητικών βακτηριών. Η βακτηριοκτόνος δράση της κεφταρολίνης διαμεσολαβείται από την πρόσδεσή της σε σημαντικές πρωτεΐνες σύνδεσης πενικιλλινών (PBPs). Βιοχημικές μελέτες έχουν δείξει ότι η κεφταρολίνη έχει υψηλή συγγένεια σύνδεσης με την PBP2a του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA) και την PBP2x του μη ευαίσθητου στην πενικιλλίνη Streptococcus pneumoniae (PNSP). Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MIC) της κεφταρολίνης για ένα ποσοστό αυτών των οργανισμών που ελέγχονται, εμπίπτουν στο εύρος ευαισθησίας (βλ. παράγραφο Αντοχή ακολούθως).

Αντοχή

Η κεφταρολίνη δεν είναι δραστική έναντι στελεχών Enterobacterales που παράγουν ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBLs) των οικογενειών TEM, SHV ή CTX-M, των καρβαπενεμασών σερίνης (όπως η KPC), των μεταλλο-β-λακταμασών τάξης Β ή τάξης C κεφαλοσπορινασών (AmpC). Η εμφάνιση των οργανισμών που εκφράζουν αυτά τα ένζυμα και που είναι επομένως ανθεκτικοί στην κεφταρολίνη, παρουσιάζει ευρεία διακύμανση τόσο μεταξύ κρατών όσο και μεταξύ υγειονομικών εγκαταστάσεων εντός των κρατών. Σε περίπτωση που ξεκινήσει η χορήγηση κεφταρολίνης προτού καταστούν διαθέσιμα τα αποτελέσματα των εξετάσεων ευαισθησίας, τότε πρέπει να ληφθούν υπόψη οι τοπικά ισχύουσες πληροφορίες για τον κίνδυνο εμφάνισης οργανισμών που εκφράζουν τα ένζυμα αυτά. Η αντοχή μπορεί επίσης να διαμεσολαβείται από βακτηριακή αδιαπερατότητα ή μηχανισμούς αντλιών αποβολής του φαρμάκου. Ένας ή περισσότεροι από τους εν λόγω μηχανισμούς μπορεί να συνυπάρχουν σε κάποιο απομονωθέν βακτηριακό στέλεχος.

Αλληλεπίδραση με άλλους αντιβακτηριδιακούς παράγοντες

Οι in vitro μελέτες δεν κατέδειξαν ανταγωνισμό μεταξύ της κεφταρολίνης σε συνδυασμό με άλλους συχνά χρησιμοποιούμενους αντιμικροβιακούς παράγοντες (π.χ. αμικασίνη, αζιθρομυκίνη, αζτρεονάμη, δαπτομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, λινεζολίδη, μεροπενέμη, τιγεκυκλίνη και βανκομυκίνη).

Όρια ευαισθησίας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια Ελάχιστης Ανασταλτικής Συγκέντρωσης (MIC) για τις δοκιμές ευαισθησίας έχουν τεκμηριωθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμών Ευαισθησίας στους Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (EUCAST) για την φοσαμιλική κεφταρολίνη και αναφέρονται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής

Όπως συμβαίνει και με άλλους αντιμικροβιακούς παράγοντες β-λακτάμης, ο ποσοστιαίος χρόνος πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) του λοιμογόνου παράγοντα κατά το μεσοδιάστημα των δόσεων (%Τ > MIC) έχει καταδειχθεί ως η παράμετρος που συσχετίζεται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα της κεφταρολίνης.

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων

Αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί σε κλινικές μελέτες έναντι των παθογόνων που παρατίθενται κάτω από κάθε ένδειξη, τα οποία ήταν ευαίσθητα στην κεφταρολίνη in vitro.

Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων

• Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
  • Staphylococcus aureus (περιλαμβανομένων των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη στελεχών)
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
  • Ομάδα Streptococcus anginosus (περιλαμβάνει S. anginosus, S. intermedius, και S. constellatus)
  • Streptococcus dysgalactiae
• Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Klebsiella oxytoca
  • Morganella morganii

Πνευμονία από την κοινότητα Δεν εντάχθηκαν στις μελέτες περιστατικά πνευμονίας από την κοινότητα οφειλόμενα σε MRSA. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα δεν τεκμηριώνουν αποτελεσματικότητα έναντι των μη ευαίσθητων στην πενικιλλίνη στελεχών του S. pneumoniae.

• Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus (μόνο στελέχη ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη)
• Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Haemophilus parainfluenzae
  • Klebsiella pneumoniae

Αντιμικροβιακή δραστηριότητα έναντι άλλων σχετικών παθογόνων

Δεν έχει τεκμηριωθεί κλινική αποτελεσματικότητα έναντι των ακόλουθων παθογόνων, μολονότι in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι θα ήταν ευαίσθητα στην κεφταρολίνη απουσία μηχανισμών επίκτητης αντοχής:

• Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
  • Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
    • Peptostreptococcus spp.
  • Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
    • Fusobacterium spp.

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ακόλουθα είδη δεν είναι ευαίσθητα στην κεφταρολίνη:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

Η Cmax και η AUC της κεφταρολίνης αυξάνονται κατά προσέγγιση αναλογικά με τη δόση σε εύρος εφάπαξ δόσεων 50 έως 1000 mg. Δεν παρατηρείται αξιοσημείωτη συσσώρευση της κεφταρολίνης μετά την πολλαπλή χορήγηση ενδοφλέβιων εγχύσεων 600 mg κάθε 8 ή 12 ώρες σε υγιείς ενήλικες με CrCL > 50 mL/min.

Κατανομή

Η σύνδεση της κεφταρολίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (κατά προσέγγιση 20%) και η κεφταρολίνη δεν κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Ο διάμεσος όγκος κατανομής της κεφταρολίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς ενήλικες άνδρες μετά την εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης των 600 mg ραδιοσεσημασμένης φοσαμιλικής κεφταρολίνης ήταν 20,3 L, παρόμοιος με τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού.

Βιομετασχηματισμός

Η φοσαμιλική κεφταρολίνη (προφάρμακο) μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη κεφταρολίνη στο πλάσμα μέσω ενζύμων φωσφατάσης και οι συγκεντρώσεις του προφαρμάκου είναι μετρήσιμες στο πλάσμα κυρίως κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας έγχυσης. Προκαλείται υδρόλυση του δακτυλίου β-λακτάμης της κεφταρολίνης για το σχηματισμό του μικροβιολογικά ανενεργού, ανοικτού δακτυλίου μεταβολίτη, κεφταρολίνη M-1. Η μέση αναλογία AUC πλάσματος της κεφταρολίνης M-1 προς την κεφταρολίνη μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 600 mg φοσαμιλικής κεφταρολίνης σε υγιή άτομα είναι κατά προσέγγιση 20-30%. Σε συγκεντρωμένα από διάφορους δότες, ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια, ο ρυθμός μεταβολισμού για την κεφταρολίνη ήταν χαμηλός, υποδεικνύοντας ότι η κεφταρολίνη δε μεταβολίζεται από τα ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος CYP450.

Αποβολή

Η κεφταρολίνη απομακρύνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Η νεφρική κάθαρση της κεφταρολίνης είναι κατά προσέγγιση ίση, ή ελαφρά χαμηλότερη από το ρυθμό σπειραματικής διήθησης στους νεφρούς, και in vitro μελέτες μεταφορέων υποδεικνύουν ότι η ενεργός έκκριση δε συμβάλλει στη νεφρική αποβολή της κεφταρολίνης. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής της κεφταρολίνης σε υγιείς ενήλικες είναι κατά προσέγγιση 2,5 ώρες. Μετά την εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης 600 mg ραδιοσεσημασμένης φοσαμιλικής κεφταρολίνης σε υγιείς ενήλικες άνδρες, περίπου το 88% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 6% στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Απαιτούνται προσαρμογές της δοσολογίας σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά με κάθαρση κρεατινίνης CrCL ≤ 50 mL/min (βλ. Δοσολογία). Δεν διατίθενται επαρκείς πληροφορίες για να συστηθούν προσαρμογές στη δοσολογία σε εφήβους με τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD) ηλικίας από 12 έως < 18 ετών και με σωματικό βάρος < 33 kg και σε παιδιά με ESRD ηλικίας από 2 έως < 12 ετών. Δεν διατίθενται επαρκείς πληροφορίες για να συστηθούν προσαρμογές στη δοσολογία σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 2 ετών με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της κεφταρολίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεδομένου ότι η κεφταρολίνη δε φαίνεται να υπόκειται σε σημαντικό ηπατικό μεταβολισμό, η συστηματική κάθαρση της κεφταρολίνης δεν αναμένεται να επηρεαστεί σημαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, δε συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι Μετά την εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης 600 mg φοσαμιλικής κεφταρολίνης, η φαρμακοκινητική της κεφταρολίνης ήταν παρόμοια μεταξύ υγιών ηλικιωμένων ατόμων (≥ 65 ετών), και υγιών νέων ενηλίκων ατόμων (18-45 ετών). Παρατηρήθηκε 33% αύξηση της AUC0-∞ στους ηλικιωμένους ασθενείς, η οποία αποδόθηκε κυρίως σε σχετικές με την ηλικία μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Κεφταρολίνη φοσαμιλική σε ηλικιωμένους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης άνω των 50 mL/min.

Παιδιατρικός πληθυσμός Απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για νεογνά, βρέφη, παιδιά και εφήβους με σωματικό βάρος < 33 kg (βλ. Δοσολογία).

Ασθενείς με κυστική ίνωση Ασθενείς με κυστική ίνωση εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες για περιστατικά πνευμονίας από την κοινότητα. Ορισμένες αναφορές περιστατικών και δημοσιευμένες μελέτες υποδεικνύουν την ανάγκη υψηλότερης δόσης φοσαμιλικής κεφταρολίνης σε ασθενείς με κυστική ίνωση, λόγω πιθανότητας τροποποιημένης φαρμακοκινητικής της κεφταρολίνης, που οδηγεί σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Αποτελέσματα από μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μελέτη βασισμένη σε δεδομένα προερχόμενα από διάφορες μελέτες, συνολικά δεν έδειξε σημαντικές κλινικά σχετιζόμενες διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της κεφταρολίνης σε ασθενείς με κυστική ίνωση (ηλικίας 6 ετών και άνω). Η κάθαρση κεφταρολίνης ήταν παρόμοια μεταξύ ασθενών με κυστική ίνωση και ασθενών με CAP ή cSSTI ενώ ο όγκος κεντρικού διαμερίσματος της κεφταρολίνης ήταν παρόμοιος με αυτόν των υγιών ατόμων.