POSACONAZOLE-STADA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Posaconazole STADA 100 mg γαστροανθεκτικά δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε γαστροανθεκτικό δισκίο περιέχει 100 mg ποσακοναζόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτικό δισκίο Δισκίο με επικάλυψη κίτρινου χρώματος, σχήματος καψακίου μήκους 17,5 mm και πλάτους 6,7 mm, με χαραγμένη την ένδειξη «100P» στη μία πλευρά και χωρίς κάποια ένδειξη στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Posaconazole STADA ενδείκνυνται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω μυκητιασικών λοιμώξεων στους ενήλικες (βλ. παράγραφους 4.2 και 5.1):

• Διηθητική ασπεργίλλωση Το Posaconazole STADA ενδείκνυνται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω μυκητιασικών λοιμώξεων στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg και στους ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1):

• Διηθητική ασπεργίλλωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή την ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα,

• Φουζαρίωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β,

• Χρωμοβλαστομυκητίαση και μυκήτωμα σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην ιτρακοναζόλη,

• Κοκκιδιοειδομυκητίαση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β, την ιτρακοναζόλη ή την φλουκοναζόλη ή σε ασθενείς, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως πρόοδος της λοίμωξης ή αποτυχία βελτίωσης μετά από ένα ελάχιστο διάστημα 7 ημερών πριν από προηγούμενες θεραπευτικές δόσεις αποτελεσματικής αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Το Posaconazole STADA ενδείκνυται επίσης για την προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις στους ακόλουθους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg και στους ενήλικες (βλ παραγράφους 4.2 και 5.1):

• Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία εφόδου με σκοπό την ύφεση για οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αναμένεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη ουδετεροπενία και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων,

• Λήπτες μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (Hematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT), οι οποίοι υποβάλλονται σε υψηλής δόσης θεραπεία ανοσοκαταστολής για

νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή και οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα προϊόντα πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σχετικά με τη χρήση στην στοματοφαρυγγική καντιντίαση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση μυκητιασικών λοιμώξεων ή στην υποστηρικτική αγωγή των ασθενών υψηλού κινδύνου για τους οποίους η ποσακοναζόλη ενδείκνυται ως προφύλαξη.

Μη εναλλαξιμότητα μεταξύ των δισκίων ποσακοναζόλης και πόσιμου εναιωρήματος Το δισκίο και το πόσιμο εναιώρημα δεν πρέπει να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά το ένα ως προς το άλλο λόγω των διαφορών μεταξύ των δύο αυτών φαρμακευτικών μορφών ως προς τη συχνότητα δοσολόγησης, τη χορήγηση με τροφή και τη συγκέντρωση του φαρμάκου που επιτυγχάνεται στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, πρέπει να ακολουθούνται οι συγκεκριμένες δοσολογικές συστάσεις για κάθε φαρμακευτική μορφή.

Δοσολογία Η ποσακοναζόλη είναι επίσης διαθέσιμη ως 40 mg/mL πόσιμο εναιώρημα και 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και 300 mg γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα. Τα δισκία ποσακοναζόλης γενικά παρέχουν υψηλότερες εκθέσεις στο φάρμακο στο πλάσμα από το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης υπό συνθήκες τόσο σίτισης όσο και νηστείας.

Επομένως, τα δισκία ποσακοναζόλης είναι η προτιμώμενη φαρμακοτεχνική μορφή για τη βελτιστοποίηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Η συνιστώμενη δόση στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg και στους ενήλικες εμφανίζεται στον Πίνακα 1.

Η ποσακοναζόλη γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα συνιστάται για από του στόματος χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω που ζυγίζουν 40 kg ή λιγότερο.

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα για επιπρόσθετες πληροφορίες δοσολογίας.

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg και στους ενήλικες σύμφωνα με την ένδειξη

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Δεν αναμένεται επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της ταξινόμησης C κατά Child-Pugh χρόνιας ηπατικής νόσου) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, υποδεικνύουν αύξηση στην έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αλλά δεν υποδηλώνουν ότι είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Συνιστάται να δίνεται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Για χρήση από του στόματος Τα γαστροανθεκτικά δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν θα πρέπει να θρυμματίζονται, να μασώνται ή να σπάζονται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ταυτόχρονη χορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4 τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη ή κινιδίνη, αφού αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, που οδηγούν σε παράταση του διαστήματος QTc και σε σπάνια συμβάντα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη

και ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση κατά την φάση έναρξης και τιτλοδότησης της δόσης της βενετοκλάξης σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη διασταυρούμενη ευαισθησία ανάμεσα στην ποσακοναζόλη και σε άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της ποσακοναζόλης σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

Ηπατική τοξικότητα Ηπατικές αντιδράσεις (π.χ., ήπιες έως μέτριες αυξήσεις των ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και/ή κλινικής ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι αυξημένες τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά αναστρέψιμες με διακοπή της θεραπείας και σε ορισμένες περιπτώσεις αυτές οι εξετάσεις ομαλοποιήθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις με θανατηφόρα αποτελέσματα.

Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, λόγω της περιορισμένης κλινικής εμπειρίας και της πιθανότητας τα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα να είναι υψηλότερα σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι ασθενείς με μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για την ανάπτυξη σοβαρότερων ηπατικών βλαβών. Η αντιμετώπιση του ασθενούς θα πρέπει να περιλαμβάνει εργαστηριακή αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας (ιδιαίτερα των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας και της χολερυθρίνης).

Το ενδεχόμενο διακοπής της ποσακοναζόλης θα πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση που τα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι σύμφωνα με την ανάπτυξη ηπατοπάθειας.

Παράταση QTc Ορισμένες αζόλες έχουν συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QTc. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις όπως:

• Συγγενής ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QTc

• Καρδιομυοπάθεια, ιδιαίτερα επί παρουσίας καρδιακής ανεπάρκειας

• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία

• Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες

• Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3).

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα εκείνες που αφορούν στα επίπεδα καλίου, μαγνησίου ή ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται όπως απαιτείται, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Η ποσακοναζόλη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4 και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο υπό συγκεκριμένες περιστάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες

Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής και πιθανής αναπνευστικής καταστολής, το ενδεχόμενο ταυτόχρονης χορήγησης της ποσακοναζόλης με οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 (π.χ., μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι σαφώς αναγκαίο. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βινκριστίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με τη βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανόμενων των επιληπτικών κρίσεων, της περιφερικής νευροπάθειας, του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και του παραλυτικού ειλεού. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, θα πρέπει να διαφυλάσσονται ως επιλογή για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βενετοκλάξης Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών CYP3A αναστολέων, συμπεριλαμβανομένης και της ποσακοναζόλης, με το CYP3A4 υπόστρωμα βενετοκλάξη, μπορεί να αυξήσει τις τοξικότητες της βενετοκλάξης, συμπεριλαμβανόμενου του κινδύνου του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) και της ουδετεροπενίας (βλ.παράγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για λεπτομερή καθοδήγηση.

Αντιβακτηριακά ριφαμυκίνης (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), φλουκλοξακιλλίνη, ορισμένα αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) και εφαβιρένζη.

Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά σε συνδυασμό με τα παραπάνω, συνεπώς η ταυτόχρονη χρήση με ποσακοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντίδραση φωτοευαισθησίας Η ποσακοναζόλη μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αντίδρασης φωτοευαισθησίας. Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς επαρκή προστασία όπως προστατευτική ενδυμασία και αντηλιακό με υψηλό δείκτη αντηλιακής προστασίας (SPF).

Έκθεση στο πλάσμα Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης, είναι γενικά υψηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται με το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης. Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης, μπορεί να αυξηθούν με την πάροδο του χρόνου σε ορισμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Γαστρεντερική δυσλειτουργία Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική δυσλειτουργία (όπως σοβαρή διάρροια). Οι ασθενείς που έχουν σοβαρή διάρροια ή έμετο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις.

Το Posaconazole STADA περιέχει νάτριο:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ποσακοναζόλη Η ποσακοναζόλη μεταβολίζεται μέσω γλυκουρονιδίωσης της διφωσφορικής ουριδίνης (UDP)

(ένζυμα φάσης 2) και αποτελεί in vitro υπόστρωμα για την εκροή p-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Συνεπώς, αναστολείς (π.χ., βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, κτλ.) ή

επαγωγείς (π.χ., ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, συγκεκριμένα αντισπασμωδικά, κτλ.) αυτών των οδών κάθαρσης μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, αντίστοιχα.

Ριφαμπουτίνη Η ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη C (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα)

max και την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου) της ποσακοναζόλης στο 57 % και 51 %, αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ., ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Βλ. επίσης παρακάτω αναφορικά με την επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα.

Εφαβιρένζη Η εφαβιρένζη (400 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη C και την AUC της ποσακοναζόλης κατά max 45 % και 50 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Φοσαμπρεναβίρη Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ποσακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Εάν απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων φοσαμπρεναβίρης (700 mg δύο φορές ημερησίως x 10 ημέρες) προκάλεσε μείωση των C και AUC max του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg εφάπαξ ημερησίως την 1η ημέρα, 200 mg δύο φορές ημερησίως τη 2η ημέρα, έπειτα 400 mg δύο φορές ημερησίως x 8 ημέρες) κατά 21 % και 23 %, αντίστοιχα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της φοσαμπρεναβίρης, όταν η φοσαμπρεναβίρη χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη, είναι άγνωστη.

Φαινυτοΐνη Η φαινυτοΐνη (200 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη C και την AUC της ποσακοναζόλης κατά max 41 % και 50 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φαινυτοΐνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ., καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των δισκίων ποσακοναζόλης, όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.

Φλουκλοξακιλλίνη Η φλουκλοξακιλλίνη (ένας επαγωγέας του CYP450) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φλουκλοξακιλλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις της ποσακοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ποσακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4, όπως φαίνεται από τα παρακάτω παραδείγματα των επιδράσεων στο τακρόλιμους, το σιρόλιμους, την αταζαναβίρη και τη μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με τα υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται ενδοφλέβια και η δόση του υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. Εάν η ποσακοναζόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται από του στόματος και για τα οποία μια αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να συσχετίζεται με μη

αποδεκτές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, οι συγκεντρώσεις του υποστρώματος του CYP3A4 στο πλάσμα και/ή οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπίδρασης διεξάχθηκαν σε υγιείς εθελοντές, στους οποίους εμφανίζεται υψηλότερη έκθεση στην ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η ίδια δόση. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα υποστρώματα του CYP3A4 σε ασθενείς μπορεί να είναι κάπως μικρότερη από εκείνη που παρατηρείται σε υγιείς εθελοντές και αναμένεται να είναι μεταβλητή μεταξύ των ασθενών, λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη στα επίπεδα των υποστρωμάτων του CYP3A4 στο πλάσμα μπορεί επίσης να είναι μεταβλητή σε έναν ασθενή.

Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη και κινιδίνη (υποστρώματα του CYP3A4)

Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και τερφεναδίνης, αστεμιζόλης, σισαπρίδης, πιμοζίδης, αλοφαντρίνης ή κινιδίνης αντενδείκνυται. Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα, που οδηγούν σε παράταση του διαστήματος QTc και σε σπάνια συμβάντα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3).

Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα (εργοταμίνη και διυδροεργοταμίνη), γεγογός που μπορεί να οδηγήσει σε εργοτισμό. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ., σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη)

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα πλάσματος των αναστολέων της HMG- CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η θεραπεία με αυτούς τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη, καθώς τα αυξημένα επίπεδα έχουν συσχετιστεί με τη ραβδομυόλυση (βλ.

παράγραφο 4.3).

Αλκαλοειδή της βίνκας Τα περισσότερα από τα αλκαλοειδή της βίνκας (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) είναι υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4). Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών της βίνκας στο πλάσμα γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, θα πρέπει να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Ριφαμπουτίνη Η ποσακοναζόλη αύξησε τη C και την AUC της ριφαμπουτίνης κατά 31 % και 72 %, αντίστοιχα.

max Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. επίσης παραπάνω αναφορικά με την επίδραση της ριφαμπουτίνης στα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα). Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης (π.χ., ραγοειδίτιδα).

Σιρόλιμους Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως για 16 ημέρες) αύξησε τη C και την AUC του σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση)

max

κατά έναν μέσο όρο 6,7 φορές και 8,9 φορές (εύρος 3,1 έως 17,5 φορές) αντίστοιχα, σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στο σιρόλιμους στους ασθενείς είναι άγνωστη, αλλά αναμένεται να είναι μεταβλητή λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με σιρόλιμους δεν συνιστάται και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό. Εάν θεωρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση είναι αναπόφευκτη, τότε συνιστάται η δόση του σιρόλιμους να μειωθεί σημαντικά κατά την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη και να υπάρχει πολύ συχνή παρακολούθηση των ελάχιστων τιμών των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο ολικό αίμα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους θα πρέπει να μετρώνται κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, με τις δόσεις του σιρόλιμους να προσαρμόζονται ανάλογα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ της ελάχιστης τιμής της συγκέντρωσης του σιρόλιμους και της AUC μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους που εμπίπτουν στο σύνηθες θεραπευτικό εύρος μπορεί να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Συνεπώς, θα πρέπει να στοχεύονται οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων που εμπίπτουν στο ανώτερο τμήμα του συνήθους θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να δίνεται προσοχή στα κλινικά σημεία και συμπτώματα, στις εργαστηριακές παραμέτρους και στις βιοψίες του ιστού.

Κυκλοσπορίνη Σε ασθενείς με καρδιακό μόσχευμα σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 200 mg μία φορά ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης, απαιτώντας μειώσεις της δόσης. Περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων κυκλοσπορίνης, που είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας και ενός περιστατικού θανατηφόρας λευκοεγκεφαλοπάθειας, αναφέρθηκαν σε μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειωθεί (π.χ., στα τρία τέταρτα περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια, τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Τακρόλιμους Η ποσακοναζόλη αύξησε τη C και την AUC του τακρόλιμους (0,05 mg/kg σωματικού βάρους max εφάπαξ δόση) κατά 121 % και 358 %, αντίστοιχα. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις, που είχαν ως αποτέλεσμα εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή διακοπή της ποσακοναζόλης, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τακρόλιμους, η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να μειωθεί (π.χ., στο ένα τρίτο περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια, τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της ποσακοναζόλης, και η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Αναστολείς της HIV πρωτεάσης Καθώς οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης είναι υποστρώματα του CYP3A4, αναμένεται ότι η ποσακοναζόλη θα αυξήσει τα επίπεδα αυτών των αντιρετροϊικών παραγόντων στο πλάσμα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη (300 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, η C και η AUC της max αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά μέσο όρο 2,6 φορές και 3,7 φορές (εύρος 1,2 έως 26 φορές), αντίστοιχα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη (300/100 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, η C και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά έναν μέσο όρο 1,5 φορές και 2,5 max φορές (εύρος 0,9 έως 4,1 φορές), αντίστοιχα. Η προσθήκη ποσακοναζόλης στη θεραπεία με αταζαναβίρη ή με αταζαναβίρη συν ριτοναβίρη σχετίστηκε με αυξήσεις στα επίπεδα της χολερυθρίνης στο πλάσμα. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες αντιδράσεις και τοξικότητα σχετιζόμενη με αντιρετροϊικούς παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την έκθεση (AUC) της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,05 mg/kg)

κατά 83 %. Σε μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,4 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 1,3 και 4,6 φορές (εύρος 1,7 έως 6,4 φορές), αντίστοιχα. Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 400 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες αύξησε τη C και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 1,6 max και 6,2 φορές (εύρος 1,6 έως 7,6 φορές), αντίστοιχα. Και οι δύο δόσεις της ποσακοναζόλης αύξησαν τη Cmax και την AUC της πόσιμης μιδαζολάμης (2 mg εφάπαξ από του στόματος δόση) κατά 2,2 και 4,5 φορές, αντίστοιχα. Επιπλέον, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg ή 400 mg) παρέτεινε τον μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από περίπου 3-4 ώρες σε 8-10 ώρες κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης.

Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής, συνιστάται να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογών της δόσης όταν η ποσακοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα με οποιαδήποτε βενζοδιαζεπίνη που μεταβολίζεται από το CYP3A4 (π.χ., μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη)

(βλ. παράγραφο 4.4).

Αποκλειστές διαύλου ασβεστίου που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ., διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, νισολδιπίνη)

Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες αντιδράσεις και τοξικότητα που σχετίζεται με τους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου.

Διγοξίνη Η χορήγηση άλλων αζολών έχει συσχετιστεί με αυξήσεις στα επίπεδα διγοξίνης. Συνεπώς, η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα διγοξίνης χρειάζεται να παρακολουθούνται κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Σουλφονυλουρίες Οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης μειώθηκαν σε ορισμένους υγιείς εθελοντές όταν η γλιπιζίδη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ποσακοναζόλη. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς.

All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) ή τρετινοΐνη Καθώς το ATRA μεταβολίζεται από τα ηπατικά CYP450 ένζυμα, κυρίως από το CYP3A4, η ταυτόχρονη χορήγηση του με ποσακοναζόλη, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε τρετινοΐνη με αποτέλεσμα μια αυξημένη τοξικότητα (ειδικά υπερασβεστιαιμία). Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και αν απαιτείται, οι κατάλληλες προσαρμογές δόσης τρετινοΐνης θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη και κατά τις επόμενες μέρες μετά τη θεραπεία.

Βενετοκλάξη Σε σύγκριση με την χορήγηση 400 mg βενετοκλάξης μόνης της, η ταυτόχρονη χορήγηση 300 mg ποσακοναζόλης, ενός ισχυρού CYP3A αναστολέα, με βενετοκλάξη 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς, αύξησε την C της βενετοκλάξης από 1,6 φορές έως 1,9 φορές, και την AUC από max 1,9 φορές σε 2,4 φορές, αντίστοιχα (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.4). Ανατρέξετε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ποσακοναζόλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός Η ποσακοναζόλη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Η απέκκριση της ποσακοναζόλης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα δεν έχει διερευνηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να τερματίζεται με την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Γονιμότητα Η ποσακοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών επίμυων σε δόσεις μέχρι και 180 mg/kg (3,4 φορές το δισκίο των 300 mg με βάση τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ασθενών) ή των θηλυκών επίμυων σε μία δόση μέχρι και 45 mg/kg (2,6 φορές το δισκίο των 300 mg με βάση τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ασθενών). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία που να αξιολογεί την επίδραση της ποσακοναζόλης στη γονιμότητα σε ανθρώπους

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καθώς έχουν αναφερθεί συγκεκριμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. ζάλη, υπνηλία κ.λπ.) με τη χρήση ποσακοναζόλης, οι οποίες μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν την οδήγηση/τον χειρισμό μηχανημάτων, είναι απαραίτητο να δίνεται προσοχή.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Τα δεδομένα ασφάλειας έχουν προκύψει κυρίως από μελέτες με το πόσιμο εναιώρημα.

Η ασφάλεια του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έχει αξιολογηθεί σε > 2.400 ασθενείς και υγιείς εθελοντές που εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλάμβαναν ναυτία, έμετο, διάρροια, πυρεξία και αυξημένη χολερυθρίνη.

Δισκία ποσακοναζόλης Η ασφάλεια του δισκίου ποσακοναζόλης έχει αξιολογηθεί σε 104 υγιείς εθελοντές και 230 ασθενείς που εντάχθηκαν σε μια κλινική μελέτη αντιμυκητιασικής προφύλαξης.

Η ασφάλεια του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και του δισκίου ποσακοναζόλης έχει αξιολογηθεί σε 288 ασθενείς που εντάχθηκαν σε μια κλινική μελέτη ασπεργίλλωσης από τους οποίους 161 ασθενείς έλαβαν το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και 127 ασθενείς έλαβαν την φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου.

Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου διερευνήθηκε σε ασθενείς με ΟΜΛ και ΜΔΣ και σε εκείνους μετά από HSCT με ή σε κίνδυνο για Αντίδραση Μοσχεύματος έναντι Ξενιστή (GvHD) μόνο. Η μέγιστη διάρκεια έκθεσης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν μικρότερη απ’ ότι με το πόσιμο εναιώρημα. Η έκθεση στο πλάσμα που προέκυψε από τη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν υψηλότερη από αυτήν που παρατηρήθηκε με το πόσιμο εναιώρημα.

Η ασφάλεια των δισκίων ποσακοναζόλης έχει αξιολογηθεί σε 230 ασθενείς που εντάχθηκαν στην πιλοτική κλινική μελέτη. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μια μη συγκριτική δοκιμή φαρμακοκινητικής

και ασφάλειας δισκίων ποσακοναζόλης, όταν αυτή χορηγείται ως αντιμυκητιασική προφύλαξη. Οι ασθενείς ήταν ανοσοκατεσταλμένοι, με υποκείμενες καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της αιματολογικής κακοήθειας, της ουδετεροπενίας μετά από χημειοθεραπεία, της GvHD και μετά από HSCT. Χορηγήθηκε θεραπεία με ποσακοναζόλη για διάμεση διάρκεια 28 ημερών. Είκοσι ασθενείς έλαβαν ημερήσια δόση 200 mg και 210 ασθενείς έλαβαν ημερήσια δόση 300 mg (έπειτα από δοσολογία δύο φορές ημερησίως στην Ημέρα 1 σε κάθε κοόρτη).

Η ασφάλεια των δισκίων και του πυκνού διαλύματος προς παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης επίσης αξιολογήθηκε σε μια ελεγχόμενη μελέτη θεραπείας της διηθητικής ασπεργίλλωσης. Η μέγιστη διάρκεια θεραπείας της διηθητικής ασπεργίλλωσης ήταν παρόμοια με εκείνη που μελετήθηκε με το πόσιμο εναιώρημα για την θεραπεία διάσωσης και ήταν μακρύτερη από εκείνη με τα δισκία ή το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλυματος προς έγχυση στην προφύλαξη.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μορφή πίνακα Εντός των κατηγοριών οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζονται κάτω από τίτλους συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις ανά οργανικό σύστημα και συχνότηταπου έχουν αναφερθεί στις κλινικές δοκιμές και/ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία*

* Βάσει των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν με το πόσιμο διάλυμα, τα γαστροανθεκτικά δισκία, το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος για έγχυση και την γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα.

§ Βλ. παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά από την κυκλοφορία του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, αναφέρθηκε σοβαρή ηπατική κάκωση με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία από την υπερδοσολογία δισκίων ποσακοναζόλης.

Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, οι ασθενείς που έλαβαν δόσεις πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έως και 1.600 mg/ημέρα δεν παρουσίασαν διαφορετικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις από εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερες δόσεις.

Τυχαία υπερδοσολογία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που έλαβε 1.200 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δύο φορές ημερησίως επί 3 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις από τον ερευνητή.

Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλυση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ποσακοναζόλη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο υποστηρικτικής φροντίδας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC04.

Μηχανισμός δράσης Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-απομεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης.

Μικροβιολογία Έχει δειχθεί in vitro ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. Lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi και είδη Fusarium, Rhizomucor, Mucor και Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus, Ωστόσο, τα κλινικά δεδομένα είναι επί του παρόντος πολύ περιορισμένα ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90 % των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) του 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L;

Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L,και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.

Αντοχή Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός ανθεκτικότητας είναι η απόκτηση υποκατάστατων στην πρωτεΐνη-στόχο, CYP51.

Επιδημιολογικές τιμές αποκοπής (τιμές ECOFF) για τα είδη Aspergillus

Οι τιμές ECOFF για την ποσακοναζόλη, με βάση τις οποίες διακρίνεται ο πληθυσμός άγριου τύπου από απομονωθέντα στελέχη με επίκτητη αντοχή, έχουν καθοριστεί με τη μεθοδολογία EUCAST.

Τιμές ECOFF κατά EUCAST:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/L

• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/L

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L

• Aspergillus niger: 0,5 mg/L

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/L Δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή δεδομένα ώστε να καθοριστούν τα κλινικά όρια ευαισθησίας για άλλα είδη Candida. Οι τιμές ECOFF δεν είναι ισοδύναμες με τα κλινικά όρια ευαισθησίας.

Όρια ευαισθησίας Όρια ευαισθησίας της MIC (ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης) για την ποσακοναζόλη [ευαίσθητο στέλεχος (S), ανθεκτικό στέλεχος (R)]:

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

• Candida dubliniensis: S ≤ 0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον καθορισμό κλινικών ορίων ευαισθησίας για άλλα είδη Candida ή Aspergillus.

Συνδυασμός με άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες Η χρήση συνδυασμού αντιμυκητιασικών θεραπειών δεν θα πρέπει να μειώνει την αποτελεσματικότητα ούτε της ποσακοναζόλης ούτε των άλλων θεραπειών, ωστόσο δεν υπάρχει προς το παρόν καμία κλινική απόδειξη ότι η θεραπεία συνδυασμού θα εξασφαλίσει πρόσθετο όφελος.

Κλινική εμπειρία Περίληψη της μελέτης διηθητικής ασπεργίλλωσης του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και του δισκίου Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης για την θεραπεία ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή ελεγχόμενη μελέτη (μελέτη-69) σε 575 ασθενείς με αποδεδειγμένες, ενδεχόμενες ή πιθανές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις κατά τα EORTC/MSG κριτήρια.

Οι ασθενείς έλαβαν (n=288) πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίο ποσακοναζόλης σε μια δόση των 300 mg μία φορά ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1).

Οι ασθενείς σύγκρισης έλαβαν βορικοναζόλη (n=287) ενδοφλέβιως σε μια δόση των 6 mg/kg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, ή από στόματος σε μία δόση των 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως από 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 67 ημέρες (ποσακοναζόλη) και 64 ημέρες (βορικοναζόλη).

Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ) (όλα τα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης) 288 ασθενείς έλαβαν ποσακοναζόλη και 287 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη.

Η πλήρης ανάλυση πληθυσμιακού συνόλου (FAS) είναι το υποσύνολο όλων των ατόμων εντός του πληθυσμού ΙΤΤ που ταξινομήθηκαν μέσω ανεξάρτητης κρίσης ως έχοντας αποδεδειγμένη ή πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση. 163 άτομα για την ποσακοναζόλη και 171 άτομα για την βορικοναζόλη. Η θνητότητα κάθε αιτίου και η παγκόσμια κλινική απόκριση σε αυτούς τους δύο πληθυσμούς παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και 4, αντίστοιχα.

Πίνακας 3. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης: θνητότητα κάθε αιτίου την Ημέρα 42 και την Ημέρα 84 στους ΙΤΤ και FAS πληθυσμούς

Πίνακας 4. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης: παγκόσμια κλινική απόκριση την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 στον FAS πληθυσμό

Περίληψη της συμπληρωματικής μελέτης δισκίου ποσακοναζόλης Η μελέτη 5615 ήταν μια μη συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθούν οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του δισκίου ποσακοναζόλης. Η μελέτη 5615 διεξήχθη σε έναν παρόμοιο πληθυσμό ασθενών με εκείνον που είχε προηγουμένως μελετηθεί στα πλαίσια του πιλοτικού κλινικού προγράμματος του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής και ασφάλειας από τη μελέτη 5615 συμπλήρωσαν τα υπάρχοντα δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων αποτελεσματικότητας) από το πόσιμο εναιώρημα.

Ο πληθυσμός των ατόμων περιλάμβανε: 1) ασθενείς με ΟΜΛ ή ΜΔΣ που είχαν πρόσφατα λάβει χημειοθεραπεία και είχαν αναπτύξει ή αναμένονταν να αναπτύξουν σημαντική ουδετεροπενία, ή 2)

ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT και λάμβαναν θεραπεία ανοσοκαταστολής για την πρόληψη ή τη θεραπεία της GVHD. Αξιολογήθηκαν δύο διαφορετικές δοσολογικές ομάδες: 200 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 200 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Τμήμα 1Α) και 300 mg δύο φορές ημερησίως στην Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 300 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Μέρος 1Β και Μέρος 2).

Συλλέχθηκαν διαδοχικά φαρμακοκινητικά (ΦΚ) δείγματα στην Ημέρα 1 και στη σταθεροποιημένη κατάσταση την Ημέρα 8 για όλα τα άτομα του Μέρους 1 και για ένα υποσύνολο των ατόμων του Μέρους 2. Επιπλέον, συλλέχθηκαν σποραδικά ΦΚ δείγματα σε αρκετές ημέρες κατά τη διάρκεια της σταθεροποιημένης κατάστασης πριν από την επόμενη δόση (Cmin) για μεγαλύτερο πληθυσμό ατόμων. Με βάση τις μέσες συγκεντρώσεις Cmin, ήταν δυνατό να υπολογιστεί μια προβλεπόμενη μέση συγκέντρωση (Cav) για 186 άτομα που έλαβαν δόση 300 mg. Η ΦΚ ανάλυση της Cav σε ασθενείς έδειξε ότι 81 % των ατόμων που έλαβε θεραπεία με τη δόση των 300 mg εφάπαξ ημερησίως πέτυχε μέση προβλεπόμενη Cav στη σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ 500-2.500 ng/mL. Ένα άτομο (<1 %) είχε προβλεπόμενη Cav κάτω των 500 ng/mL και το 19 % των ατόμων είχε προβλεπόμενη Cav άνω των 2.500 ng/mL. Τα άτομα πέτυχαν μέση προβλεπόμενη Cav στη σταθεροποιημένη κατάσταση ίση προς 1.970 ng/mL.

Στον Πίνακα 3 παρατίθεται σύγκριση της έκθεσης (Cav) μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης και πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε θεραπευτικές δόσεις σε ασθενείς, η οποία απεικονίζεται ως ανάλυση ανά τεταρτημόριο. Οι εκθέσεις μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης είναι γενικά υψηλότερες από, αλλά επικαλυπτόμενες με τις εκθέσεις μετά από τη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης.

Πίνακας 5. Ανάλυση Cav ανά τεταρτημόριο πιλοτικών μελετών σε ασθενείς με δισκία και πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης

Περίληψη των μελετών πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης:

Διηθητική ασπεργίλλωση Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις αξιολογήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β (συμπεριλαμβανομένων των λιποσωμιακών φαρμακοτεχνικών μορφών) ή στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς που ήταν δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε μια μη συγκριτική δοκιμή θεραπείας διάσωσης (Μελέτη 0041). Οι κλινικές εκβάσεις συγκρίθηκαν με εκείνες από μια εξωτερική ομάδα ελέγχου που προήλθαν από μια αναδρομική ανασκόπηση των ιατρικών αρχείων. Η εξωτερική ομάδα ελέγχου περιλάμβανε 86 ασθενείς που έλαβαν διαθέσιμη θεραπεία (όπως παραπάνω) κυρίως κατά το ίδιο χρονικό διάστημα και στα ίδια κέντρα όπως οι ασθενείς που έλαβαν ποσακοναζόλη. Τα περισσότερα από τα περιστατικά ασπεργίλλωσης θεωρήθηκαν ότι είναι ανθεκτικά σε προγενέστερη

θεραπεία, τόσο στην ομάδα ποσακοναζόλης (88 %) όσο και στην εξωτερική ομάδα ελέγχου (79 %).

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, παρατηρήθηκε επιτυχημένη ανταπόκριση (πλήρης ή μερική υποχώρηση) στο τέλος της θεραπείας στο 42 % των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με το 26 % της εξωτερικής ομάδας. Ωστόσο, αυτή δεν ήταν μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη και έτσι όλες οι συγκρίσεις με την εξωτερική ομάδα ελέγχου θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή.

Πίνακας 6. Συνολική αποτελεσματικότητα του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στο τέλος της θεραπείας για τη διηθητική ασπεργίλλωση σε σύγκριση με μια εξωτερική ομάδα ελέγχου

1 Περιλαμβάνει άλλα λιγότερο κοινά είδη ή άγνωστα είδη

Είδη Fusarium 11 από τους 24 ασθενείς που είχαν αποδεδειγμένη ή πιθανή φουζαρίωση έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 124 ημερών και έως 212 ημέρες. Μεταξύ δεκαοκτώ ασθενών που ήταν δυσανεκτικοί ή είχαν λοιμώξεις ανθεκτικές στην αμφοτερικίνη Β ή στην ιτρακοναζόλη, επτά ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως ανταποκριθέντες.

Χρωμοβλαστομυκητίαση/Μυκήτωμα 9 από τους 11 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 268 ημερών και έως 377 ημέρες.

Πέντε από αυτούς τους ασθενείς είχαν χρωμοβλαστομυκητίαση οφειλόμενη σε Fonsecaea pedrosoi και 4 είχαν μυκήτωμα, οφειλόμενο κυρίως σε είδη Madurella.

Κοκκιδιοειδομυκητίαση 11 από τους 16 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία (στο τέλος της θεραπείας πλήρης ή μερική υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων που ήταν παρόντα πριν από την έναρξη) με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 296 ημερών και έως 460 ημέρες.

Προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις (ΔΜΛ) (Μελέτες 316 και 1899)

Διεξάχθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες προφύλαξης μεταξύ ασθενών σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Η μελέτη 316 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι καψακίων φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) σε δέκτες αλλογενών μοσχευμάτων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων με αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 16 εβδομάδες μετά από την τυχαιοποίηση, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων.

1 Περιλαμβάνει άλλα λιγότερο κοινά είδη ή άγνωστα είδη

Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (πρώτη δόση έως τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης + 7 ημέρες). Η πλειονότητα (377/600, [63 %]) των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν Οξεία Βαθμού 2 ή 3 ή χρόνια εκτεταμένη (195/600, [32,5 %]) GVHD στην έναρξη της μελέτης. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 77 ημέρες για τη φλουκοναζόλη.

Η μελέτη 1899 ήταν μια τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή μελέτη του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι του εναιωρήματος φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) ή του πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως) σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που λάμβαναν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Η πιο συχνή υποκείμενη κατάσταση (435/602, [72 %]) ήταν η νεοδιαγνωσμένη οξεία μυελογενής λευχαιμία. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 29 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 25 ημέρες για τη φλουκοναζόλη/ιτρακοναζόλη.

Και στις δύο μελέτες προφύλαξης, η ασπεργίλλωση ήταν η πιο συχνή νεοεμφανιζόμενη λοίμωξη. Βλ.

Πίνακα 7 και 8 για τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες. Υπήρχαν λιγότερες νεοεμφανιζόμενες λοιμώξεις από Aspergillus σε ασθενείς που λάμβαναν προφύλαξη με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου.

Πίνακας 7. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη.

α: FLU/ITZ (1899), FLU (316).

β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες.

γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη.

δ: Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία Πίνακας 8. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις Μελέτη Πόσιμο εναιώρημα Έλεγχος α Αναλογία (%) ασθενών με αποδεδειγμένη/πιθανή ασπεργίλλωση Περίοδος θεραπείαςβ

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη.

α: FLU/ITZ (1899), FLU (316).

β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες.

γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη.

δ: Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία Στη Μελέτη 1899, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στη θνητότητα πάσης αιτίας, υπέρ της ποσακοναζόλης [POS 49/304 (16 %) έναντι FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η πιθανότητα επιβίωσης έως την ημέρα 100 μετά από την τυχαιοποίηση ήταν σημαντικά υψηλότερη για τους λήπτες της ποσακοναζόλης. Αυτό το όφελος επιβίωσης φάνηκε όταν η ανάλυση έλαβε υπόψη όλα τα αίτια θανάτου (P= 0,0354), καθώς και τους σχετιζόμενους με ΔΜΛ θανάτους (P = 0,0209).

Στη μελέτη 316, η συνολική θνητότητα ήταν παρόμοια (POS 25 %, FLU 28 %), ωστόσο η αναλογία των σχετιζόμενων με ΔΜΛ θανάτων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα POS (4/301) σε σύγκριση με την ομάδα FLU (12/299, P= 0,0413).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε παιδιατρικό πληθυσμό για τα δισκία ποσακοναζόλης.

Τρείς ασθενείς ηλικίας 14-17 ετών έλαβαν αγωγή με πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και δισκίο ποσακοναζόλης 300 mg/ημέρα (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως μία φορά ημερησίως εφεξής) στην μελέτη θεραπείας διηθητικής ασπεργίλλωσης.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης (ποσακόναζόλη γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα, ποσακόναζόλη πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση) έχουν αξιολογηθεί στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως μικρότερους των 18 ετών. Η χρήση της ποσακοναζόλης σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες υποστηρίζεται από δεδομένα από επαρκείς και ορθώς ελεγχόμενες μελέτες της ποσακοναζόλης σε ενήλικες και από φαρμακοκινητικά και δεδομένα ασφάλειας από παιδιατρικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν αναγνωρίσθηκαν νέα σήματα ασφαλείας που να συσχετίζονται με την χρήση της ποσακοναζόλης στους παιδιατρικούς ασθενείς στις παιδιατρικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα Πολλαπλά, αντιστοιχισμένα ως προς τον χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε περίοδο 12 ωρών, λήφθηκαν πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia) από την έναρξη της θεραπείας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητικές / Φαρμακοδυναμικές σχέσεις Παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της συνολικής έκθεσης στο φαρμακευτικό προϊόν διαιρεμένης με

τη MIC (AUC/MIC) και των κλινικών εκβάσεων. Η κρίσιμη αναλογία για τα άτομα με λοιμώξεις από Aspergillus ήταν ~200. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να επιχειρηθεί να διασφαλιστεί ότι θα επιτευχθούν τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα σε ασθενείς με λοίμωξη από Aspergillus (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2 στα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα).

Απορρόφηση Τα δισκία ποσακοναζόλης απορροφώνται με έναν διάμεσο Tmax 4 έως 5 ωρών και επιδεικνύουν φαρμακοκινητική εξαρτώμενη από τη δόση έπειτα από εφάπαξ και πολλαπλή χορήγηση δόσης έως 300 mg.

Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση δόσης 300 mg δισκίων ποσακοναζόλης, μετά από ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά σε υγιείς εθελοντές, η AUC ώρες και η C ήταν υψηλότερες σε 0-72 max σύγκριση με τη χορήγηση υπό κατάσταση νηστείας (51 % και 16 % για την AUC ώρες και τη C 0-72 max αντίστοιχα). Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, η Cav ποσακοναζόλης αυξάνεται κατά 20 % όταν δίνεται μαζί με ένα γεύμα σε σύγκριση με μία κατάσταση νηστείας.

Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης, μπορεί να αυξηθούν με την πάροδο του χρόνου σε μερικούς ασθενείς. Η αιτία γι' αυτή την εξάρτηση από τον χρόνο δεν είναι πλήρως κατανοητή.

Κατανομή Η ποσακοναζόλη, έπειτα από χορήγηση του δισκίου, έχει μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής ίσο προς 394 L (42 %), κυμαινόμενο μεταξύ 294-583 L, μεταξύ των μελετών σε υγιείς εθελοντές.

Η ποσακοναζόλη δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες (> 98 %), κυρίως από την αλβουμίνη του ορού.

Βιομετασχηματισμός Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιον κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη και οι συγκεντρώσεις της είναι απίθανο να μεταβληθούν από αναστολείς των ενζύμων του CYP450. Από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, η πλειονότητα είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών (διαμεσολαβούμενων από το CYP450) μεταβολιτών. Οι απεκκριθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17% της χορηγηθείσας ραδιοσημασμένης δόσης.

Αποβολή Η ποσακοναζόλη, μετά από χορήγηση των δισκίων, αποβάλλεται αργά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής (t½) 29 ωρών (εύρος 26 έως 31 ώρες) και μέση φαινομενική κάθαρση κυμαινόμενη από 7,5 έως 11 L/hr. Μετά από τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως από τα κόπρανα (77 % της ραδιοσημασμένης δόσης) με το κύριο συστατικό να είναι η μητρική ένωση (66 % της ραδιοσημασμένης δόσης). Η νεφρική κάθαρση είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής, με το 14 % της ραδιοσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα (< 0,2 % της ραδιοσημασμένης δόσης είναι η μητρική ένωση). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται έως την Ημέρα 6 με τη δόση των 300 mg (εφάπαξ ημερησίως έπειτα από δόση εφόδου δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, που αξιολόγησε την φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση προβλέφθηκαν στους ασθενείς που τους χορηγήθηκε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκία ποσακοναζόλης 300 mg μία φορά ημερησίως έπειτα απο την χορήγηση δόσης 2 φορές ημερησίως την Ημέρα 1 για την θεραπεία διηθητικής ασπεργίλλωσης και για προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις.

Πίνακας 9. Διάμεσες προβλεπόμενες πληθυσμιακές συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης (10ο εκατοστημόριο, 90ο εκατοστημόριο) στη σταθερoποιημένη κατάσταση στο πλάσμα σε ασθενείς

έπειτα από χορήγηση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίων 300 mg μία φορά ημερησίως (2 φορές ημερησίως την Ημέρα 1)

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της ποσακοναζόλης σε ασθενείς προτείνει ότι η φυλή, το φύλο, η νεφρική δυσλειτουργία και η νόσος (προφύλαξη ή θεραπεία) δεν έχει σημαντικά κλινική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης.

Παιδιά (< 18 ετών)

Yπάρχει περιορισμένη (n=3) εμπειρία σε παιδιατρικό πληθυσμό για τα δισκία ποσακοναζόλης.

Η φαρμακοκινητική του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Έπειτα από τη χορήγηση 800 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης ανά ημέρα ως διαιρεμένη δόση για τη θεραπεία των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, η μέση ελάχιστη τιμή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα από 12 ασθενείς ηλικίας 8 - 17 ετών (776 ng/mL) ήταν παρόμοιες με τις συγκεντρώσεις από 194 ασθενείς ηλικίας 18 - 64 ετών (817 ng/mL). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 8 ετών. Παρόμοια, στις μελέτες προφύλαξης, η μέση συγκέντρωση ποσακοναζόλης (Cav) στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν συγκρίσιμη μεταξύ δέκα εφήβων (ηλικίας 13-17 ετών) με τη Cav που επιτεύχθηκε σε ενήλικες (ηλικίας ≥18 ετών).

Φύλο Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε άνδρες και γυναίκες.

Ηλικιωμένοι Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των γηριατρικών ασθενών και των νεαρότερων ασθενών.

Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με την ηλικία. Η C της ποσακοναζόλης είναι γενικά συγκρίσιμη μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων av ασθενών (ηλικίας ≥ 65 ετών), εντούτοις η C αυξήθηκε κατά 11 % στους πολύ ηλικιωμένους av (ηλικίας ≥ 80 ετών). Συνεπώς, προτείνεται η στενή παρακολούθηση των πολύ ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 80 ετών) για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών).

Φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση την ηλικία δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.

Φυλή Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ανάμεσα σε διαφορετικές φυλές για τα δισκία ποσακοναζόλης.

Υπήρξε μια μικρή μείωση (16 %) στην AUC και τη C του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης max στα Μαύρα άτομα σε σύγκριση με τα Καυκάσια άτομα. Ωστόσο, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης μεταξύ των Μαύρων και των Καυκάσιων ατόμων ήταν παρόμοιο.

Βάρος Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε ασθενείς > 120 kg, η C μειώθηκε κατά 25 % και σε ασθενείς <50 kg, η Cav av αυξήθηκε κατά 19 %. Συνεπώς, προτείνεται οι ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 120 kg να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων.

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, δεν υπήρξε επίδραση της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=6, Cl cr< 20 mL/min/1,73 m2), η AUC της ποσακοναζόλης ήταν εξαιρετικά μεταβλητή [> 96 % CV (συντελεστής μεταβλητότητας)] σε σύγκριση με άλλες νεφρικές ομάδες [< 40 % CV]. Ωστόσο, καθώς η ποσακοναζόλη δεν αποβάλλεται σημαντικά από τους νεφρούς, δεν αναμένεται επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλυση.

Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για τα δισκία ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με τα δισκία ποσακοναζόλης.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (Τάξης A κατά Child-Pugh), μέτρια (Τάξης Β κατά Child-Pugh) ή σοβαρή (Τάξης C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία (έξι ανά ομάδα), η μέση AUC ήταν 1,3 έως 1,6 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη για τα αντίστοιχα άτομα της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν προσδιορίστηκαν μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις και δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι υπάρχει μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση σε μη δεσμευμένη ποσακοναζόλη από την παρατηρούμενη αύξηση κατά 60 % στη συνολική AUC. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης (t½)

παρατάθηκε από περίπου 27 ώρες σε ~43 ώρες στις αντίστοιχες ομάδες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου υψηλότερης έκθεσης στο πλάσμα.

Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για τα δισκία ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με τα δισκία ποσακοναζόλης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, επιδράσεις σχετιζόμενες με την αναστολή της σύνθεσης των στεροειδών ορμονών εμφανίστηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης με ποσακοναζόλη. Επιδράσεις επινεφριδικής καταστολής παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε επίμυες και σκύλους σε εκθέσεις ίσες με ή μεγαλύτερες από εκείνες που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Νευρωνική φωσφολιπιδίωση εμφανίστηκε σε σκύλους που έλαβαν δόσεις για (cid:0)3 μήνες σε χαμηλότερες συστηματικές εκθέσεις από εκείνες που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Αυτό το εύρημα δεν παρατηρήθηκε σε πιθήκους που έλαβαν δόσεις για ένα έτος. Σε δωδεκάμηνες μελέτες νευροτοξικότητας σε σκύλους και πιθήκους, δεν παρατηρήθηκαν λειτουργικές επιδράσεις στα κεντρικά ή περιφερικά νευρικά συστήματα σε συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν θεραπευτικά.

Πνευμονική φωσφολιπιδίωση, που είχε ως αποτέλεσμα διαστολή και απόφραξη των κυψελίδων, παρατηρήθηκε στη διετή μελέτη σε επίμυες. Αυτά τα ευρήματα δεν είναι απαραίτητα ενδεικτικά της

πιθανότητας για λειτουργικές μεταβολές σε ανθρώπους.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στα ηλεκτροκαρδιογραφήματα, συμπεριλαμβανομένων των διαστημάτων QT και QTc, σε μια φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 8,5 φορές μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Η ηχοκαρδιογραφία δεν αποκάλυψε ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας σε μια φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε επίμυες σε συστηματική έκθεση 2,1 φορές μεγαλύτερη από εκείνη που επιτεύχθηκε θεραπευτικά.

Αυξημένες συστολικές και αρτηριακές πιέσεις (έως 29 mm-Hg) παρατηρήθηκαν σε επίμυες και πιθήκους σε συστηματικές εκθέσεις 2,1 φορές και 8,5 φορές μεγαλύτερες, αντίστοιχα, από εκείνες που επιτεύχθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Διεξάχθηκαν μελέτες αναπαραγωγής, περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε επίμυες. Σε εκθέσεις χαμηλότερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους, η ποσακοναζόλη προκάλεσε σκελετικές μεταβολές και δυσπλασίες, δυστοκία, αύξησε τη διάρκεια της κύησης, μείωσε το μέσο μέγεθος του νεογνού και τη μεταγεννητική βιωσιμότητα. Στα κουνέλια, η ποσακοναζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις.

Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, αυτές οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή θεωρήθηκαν ότι οφείλονται στην επίδραση της θεραπείας στη στεροειδογένεση.

Η ποσακοναζόλη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro και in vivo μελέτες. Μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερους κινδύνους για τους ανθρώπους.

Σε μια μη-κλινική μελέτη με χρήση ενδοφλέβιας χορήγησης ποσακοναζόλης σε πολύ νεαρούς κύνες (που έλαβαν δόση από την ηλικία των 2-8 εβδομάδων), παρατηρήθηκε αύξηση στην επίπτωση της διόγκωσης της κοιλίας του εγκεφάλου στα πειραματόζωα που έλαβαν θεραπεία, σε σύγκριση με τα πειραματόζωα ελέγχου που μελετήθηκαν ταυτόχρονα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στην επίπτωση της διόγκωσης της κοιλίας του εγκεφάλου μεταξύ των πειραματόζωων ελέγχου και των πειραματόζωων που έλαβαν θεραπεία, έπειτα από την επακόλουθη περίοδο 5 μηνών χωρίς θεραπεία.

Δεν υπήρξαν νευρολογικές ανωμαλίες, ανωμαλίες συμπεριφοράς ή ανάπτυξης στους κύνες με αυτό το εύρημα και δεν παρατηρήθηκε κάποιο παρόμοιο εγκεφαλικό εύρημα με είτε τη χορήγηση από στόματος ποσακοναζόλης σε νεαρούς κύνες (ηλικίας 4 ημερών έως 9 μηνών) ή με την ενδοφλέβια χορήγηση ποσακοναζόλης σε νεαρούς κύνες (ηλικίας 10 εβδομάδων έως 23 εβδομάδων). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-ακρυλικού αιθυλεστέρα (1:1) (Τύπος B)

Κιτρικό τριαιθύλιο Ξυλιτόλη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Προπυλικός εστέρας γαλλικού οξέος Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη δισκίου Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

Τάλκη Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία διατίθενται σε κυψέλες Αλουμινίου/Αλουμινίου - 24 ή 96 γαστροανθεκτικά δισκία σε μη διάτρητες κυψέλες και 24 x 1 και 96 x 1 δισκία σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης.

Αδιαφανείς λευκές κυψέλες από PVC/PCTFE-Αλουμίνιο - 24 ή 96 γαστροανθεκτικά δισκία σε μη διάτρητες κυψέλες και 24 x 1 και 96 x 1 δισκία σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης.

Αδιαφανείς λευκές κυψέλες από PVC/PE/PVdC-Αλουμίνιο - 24 ή 96 γαστροανθεκτικά δισκία σε μη διάτρητες κυψέλες και 24 x 1 και 96 x 1 δισκία σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης.

Φιαλίδια HDPE με πώμα πολυπροπυλενίου - 60 γαστροανθεκτικά δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

3234801/ 17-03-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ

17-03-2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ TOY ΚΕΙΜΕΝΟΥ

28/10/2024