ANIFROLUMAB
Ανιφρολουμάμπη
**Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία**: Ανοσοκατασταλτικά, Μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG11 ### Μηχανισμός δράσης H ανιφρολουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G1 κάπα που συνδέεται με την υπομονάδα 1 του υποδοχέα της ιντερφερόνης τύπου Ι …
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
M32 Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: ενδοφλέβια έγχυση
- Χορήγηση: κάθε 4 εβδομάδες
- Δόση έναρξης: 300 mg
-
ΕνήλικεςΔόση300 mgΗ συνιστώμενη δόση είναι 300 mg, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο 30 λεπτών, κάθε 4 εβδομάδες. Η έναρξη της θεραπείας και η επίβλεψή της πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία του ΣΕΛ. Σε ασθενείς με ιστορικό αντιδράσεων σχετιζόμενων με έγχυση, μπορεί να χορηγηθεί προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή (π.χ. ένα αντιισταμινικό) πριν από μία έγχυση ανιφρολουμάμπης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν παραλείψετε μια προγραμματισμένη έγχυση, η θεραπεία πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Πρέπει να διατηρείται ένα ελάχιστο διάστημα 14 ημερών μεταξύ των δόσεων. Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί προσωρινά εάν ο ασθενής αναπτύξει αντίδραση έγχυσης. Μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, το σετ έγχυσης πρέπει να ξεπλυθεί με 25 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), για να διασφαλιστεί ότι έχει χορηγηθεί όλο το διάλυμα για έγχυση. Μη συγχορηγείτε οποιαδήποτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης.
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σε άτομα ηλικίας ≥65 ετών (n=33)˙ δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ανιφρολουμάμπη σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας <18 ετών) δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΙχνηλασιμότηταΤο όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
-
Συνδυασμός με άλλες βιολογικές θεραπείεςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν άλλες βιολογικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των θεραπειών που στοχεύουν τα Β-κύτταραΔεν συνιστάται
-
Σοβαρός ενεργός λύκος του κεντρικού νευρικού συστήματος ή σοβαρή ενεργή νεφρίτιδα του λύκουΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος ή σοβαρή ενεργή νεφρίτιδα του λύκουΔεν έχει μελετηθεί
-
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αναφυλαξίαπροσοχήΈχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση της ανιφρολουμάμπης. Σε ασθενείς με ιστορικό αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση και/ή υπερευαισθησία μπορεί να χορηγηθεί προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή (π.χ. ένα αντιισταμινικό) πριν από την έγχυση. Εάν προκύψει σοβαρή αντίδραση, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία.
-
Αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεωνπροσοχήΗ ανιφρολουμάμπη αυξάνει τον κίνδυνο αναπνευστικών λοιμώξεων και έρπητα ζωστήρα. Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη, ιστορικό υποτροπιάζουσων λοιμώξεων ή γνωστούς παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη. Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ενεργή λοίμωξη, έως ότου υποχωρήσει ή αντιμετωπιστεί επαρκώς. Οι ασθενείς πρέπει να αναζητούν ιατρική συμβουλή για σημεία/συμπτώματα λοίμωξης. Εάν αναπτυχθεί λοίμωξη, να παρακολουθείται στενά και να εξετάζεται παύση θεραπείας.
-
Φυματίωση (TB)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με λανθάνουσα ΤΒΘεραπεία κατά της φυματίωσης πρέπει να εξετάζεται πριν την έναρξη της ανιφρολουμάμπης.
-
Φυματίωση (TB)αντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με ενεργό ΤΒΔεν πρέπει να χορηγείται.
-
ΑνοσοποιήσειςπροσοχήΗ ολοκλήρωση όλων των ενδεδειγμένων ανοσοποιήσεων πρέπει να εξετάζεται πριν την έναρξη της θεραπείας.
-
Συγχρόνισμός με ζώντα ή εξασθενημένα εμβόλιαπροσοχήΠρέπει να αποφεύγεται.
-
ΚακοήθειαπροσοχήΗ επίπτωση στην πιθανή ανάπτυξη κακοηθειών δεν είναι γνωστή. Η ατομική αναλογία κινδύνου-οφέλους πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν εξετάζεται η συνέχιση της θεραπείας για ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια.
-
Έκδοχο Πολυσορβικό 80 (Ε 433)προσοχήΜπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
φάρμακα που είναι υποστρώματα του CYP με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. βαρφαρίνη)παρακολούθησηάγνωστη επίπτωση στη δραστηριότητα του CYP450Σύστασησυνιστάται θεραπευτική παρακολούθηση
-
Εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών και εμβόλια ζώντων εξασθενημένων μικροοργανισμώνδεν έχει μελετηθεί
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
- Βρογχίτιδα
- Έρπης ζωστήρας
- Λοίμωξη αναπνευστικού συστήματος
- Υπερευαισθησία
- Αναφυλακτική αντίδραση
- Αρθραλγία
- Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΒρογχίτιδαΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΛοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΈρπης ζωστήραςΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΑντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυσηΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΛοίμωξη αναπνευστικού συστήματοςΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
Όχι συχνέςΑναφυλακτική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστήΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν συνιστάταιΕίναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση Ανιφρολουμάμπη στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν καταλήγουν σε συμπέρασμα σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης, εκτός εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο.
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπείαΔεν είναι γνωστό εάν η ανιφρολουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανιφρολουμάμπη ανιχνεύθηκε στο γάλα θηλυκών κυνομολόγων πιθήκων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Ανιφρολουμάμπη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφεθος της θεραπείας για τη γυναίκα.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν δεδομένα στους ανθρώπουςΔεν υπάρχουν δεδομένα γονιμότητας στους ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν δυσμενείς επιπτώσεις της ανιφρολουμάμπης στις έμμεσες μετρήσεις γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, Μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG11
Μηχανισμός δράσης
H ανιφρολουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G1 κάπα που συνδέεται με την υπομονάδα 1 του υποδοχέα της ιντερφερόνης τύπου Ι (IFNAR1) με υψηλή ειδικότητα και συγγένεια. Αυτή η σύνδεση αναστέλλει τη σηματοδότηση της IFN τύπου Ι, αποκλείοντας ως εκ τούτου τη βιολογική δραστικότητα των IFN τύπου Ι. H ανιφρολουμάμπη επάγει επίσης την εσωτερίκευση του IFNAR1, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα IFNAR1 στην κυτταρική επιφάνεια που είναι διαθέσιμα για τη συναρμολόγηση του υποδοχέα. Ο αποκλεισμός της διαμεσολαβούμενης από τον υποδοχέα σηματοδότησης IFN τύπου Ι αναστέλλει την έκφραση των γονιδίων που ανταποκρίνονται στη IFN, καθώς και στο επόμενο στάδιο φλεγμονώδεις και ανοσολογικές διαδικασίες. Η αναστολή της IFN τύπου Ι αποκλείει τη διαφοροποίηση των κυττάρων του πλάσματος και ομαλοποιεί τις υποκατηγορίες των περιφερικών Τ-κυττάρων, αποκαθιστώντας την ισορροπία μεταξύ της προσαρμοστικής και έμφυτης ανοσίας που είναι μη ρυθμισμένη στον ΣΕΛ.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ, η χορήγηση της ανιφρολουμάμπης σε δόσεις ≥300 mg, μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 4 εβδομάδες κατέδειξε συνεπή εξουδετέρωση (≥80%) της φαρμακοδυναμικής (PD) υπογραφής του γονιδίου 21 της IFN τύπου Ι στο αίμα. Αυτή η καταστολή εμφανίστηκε ήδη στις 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία και είτε διατηρήθηκε είτε καταστάλθηκε περαιτέρω κατά τη διάρκεια της περιόδου της θεραπείας 52 εβδομάδων. Μετά την απόσυρση της ανιφρολουμάμπης στο τέλος της περιόδου της θεραπείας 52 εβδομάδων στις κλινικές δοκιμές του ΣΕΛ, η PD υπογραφή της IFN τύπου Ι στα δείγματα αίματος επέστρεψε στα αρχικά επίπεδα εντός 8 έως 12 εβδομάδων. Η ανιφρολουμάμπη 150 mg χορηγούμενη ενδοφλέβια εμφάνισε <20% καταστολή της γονιδιακής υπογραφής σε πρώιμα χρονικά σημεία που έφτασε το μέγιστο του <60% μέχρι το τέλος της περιόδου θεραπείας. Σε ασθενείς με ΣΕΛ θετικούς για αντισώματα έναντι της διπλής αλυσίδας του DNA (αντί-dsDNA) κατά την έναρξη, η θεραπεία με ανιφρολουμάμπη 300 mg οδήγησε σε αριθμητικές μειώσεις των αντισωμάτων αντί-dsDNA κατά τη διάρκεια του χρόνου έως την Εβδομάδα 52. Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα συστατικών του συμπληρώματος (C3 και C4), παρατηρήθηκαν αυξήσεις των επιπέδων των συστατικών του συμπληρώματος σε ασθενείς που έλαβαν ανιφρολουμάμπη 300 mg έως την Εβδομάδα 52.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ανιφρολουμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, Φάσης ΙΙΙ μελέτες θεραπείας περιόδου 52 εβδομάδων, (Δοκιμή 1 [TULIP 1] και Δοκιμή 2 [TULIP 2]). Οι ασθενείς διαγνώστηκαν με ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (1997). Όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥18 ετών και είχαν μέτρια έως σοβαρή νόσο, με βαθμολογία Δείκτη Ενεργότητας ΣΕΛ 2000 (SLEDAI-2K) ≥6 βαθμούς, αξιολόγηση συμμετοχής σε επίπεδο οργάνων με βάση την Ομάδα Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων (BILAG) και βαθμολογία Συνολικής Εκτίμησης Ιατρού [PGA] ≥1, παρά τη λήψη τυπικής θεραπείας ΣΕΛ που αποτελούνταν είτε από ένα είτε από οποιοδήποτε συνδυασμό των από στόματος κορτικοστεροειδών (OCS), ανθελονοσιακών και/ή ανοσοκατασταλτικών κατά την έναρξη. Με εξαίρεση τα OCS (πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο), όπου η σταδιακή μείωση ήταν συνιστώσα του πρωτοκόλλου, οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν την υπάρχουσα θεραπεία ΣΕΛ σε σταθερές δόσεις κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Οι ασθενείς, οι οποίοι είχαν σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, και οι ασθενείς, οι οποίοι είχαν σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος, αποκλείστηκαν. Η χρήση άλλων βιολογικών παραγόντων και κυκλοφωσφαμίδης δεν επιτράπηκε κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Οι ασθενείς που λάμβαναν άλλες βιολογικές θεραπείες απαιτήθηκε να ολοκληρώσουν μια περίοδο απομάκρυνσης φαρμάκου τουλάχιστον 5 χρόνων ημίσειας ζωής πριν από την ένταξη. Και οι δύο μελέτες διεξήχθησαν στη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη, τη Νότια Αμερική και την Ασία. Οι ασθενείς έλαβαν ανιφρολουμάμπη ή εικονικό φάρμακο, χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 4 εβδομάδες. Η Δοκιμή 1 (N=457) και η Δοκιμή 2 (N=362) ήταν παρόμοιες στον σχεδιασμό. Στη Δοκιμή 1 το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ανταπόκριση του δείκτη ανταπόκρισης ΣΕΛ (SRI-4), που ορίστηκε ότι πληροί καθένα από τα ακόλουθα κριτήρια την Εβδομάδα 52 σε σύγκριση με την έναρξη:
- Μείωση από την έναρξη ≥4 βαθμούς στη βαθμολογία SLEDAI-2K.
- Μη εμφάνιση νέου επηρεαζόμενου οργανικού συστήματος όπως ορίζεται από 1 ή περισσότερα στοιχεία BILAG A ή 2 ή περισσότερα στοιχεία BILAG B σε σύγκριση με την έναρξη.
- Καμία επιδείνωση, από την έναρξη, της ενεργότητας της νόμου του λύκου όπως ορίζεται από αύξηση ≥0,30 βαθμών σε οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) PGA 3 βαθμών.
- Καμία χρήση περιορισμένης φαρμακευτικής αγωγής πέρα από τα επιτρεπόμενα από το πρωτόκολλο όρια.
- Καμία διακοπή της θεραπείας. Στη Δοκιμή 2 το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ανταπόκριση της Αξιολόγησης Σύνθετου Σημείου του Λύκου της Ομάδας Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων (BICLA) την Εβδομάδα 52 που ορίστηκε ως βελτίωση σε όλους τους τομείς οργάνων με μέτρια ή σοβαρή ενεργότητα κατά την έναρξη:
- Μείωση όλων των τιμών κατά την έναρξη BILAG A σε B/C/D και BILAG B σε C/D και καμία επιδείνωση BILAG σε άλλα οργανικά συστήματα, όπως ορίζεται από ≥1 νέο BILAG A ή ≥2 νέα BILAG B.
- Καμία επιδείνωση από την έναρξη στη βαθμολογία SLEDAI-2K, όπου η επιδείνωση ορίζεται ως μια αύξηση από την έναρξη >0 βαθμών.
- Καμία επιδείνωση από την έναρξη στην ενεργότητα της νόσου του λύκου, όπου η επιδείνωση ορίζεται από μια αύξηση ≥0,30 βαθμών σε οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) PGA 3 βαθμών.
- Καμία χρήση περιορισμένης φαρμακευτικής αγωγής πέρα από τα επιτρεπόμενα από το πρωτόκολλο όρια.
- Καμία διακοπή της θεραπείας. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας που συμπεριλήφθηκαν και στις δύο μελέτες περιλάμβαναν τη διατήρηση της μείωσης των OCS και του ετήσιου ποσοστού εξάρσεων. Και οι δύο μελέτες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της ανιφρολουμάμπης 300 mg έναντι εικονικού φαρμάκου. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν γενικά παρόμοια και στις δύο δοκιμές, η διάμεση ηλικία ήταν 41,3 και 42,1 έτη (εύρος 18-69), το 4,4% και 1,7% ήταν ≥65 ετών, το 92% και 93% ήταν γυναίκες, το 71% και 60% ήταν Λευκοί, το 14% και 12% ήταν Μαύροι/Αφροαμερικάνοι και το 5% και 17% ήταν Ασιάτες στις Δοκιμές 1 και 2, αντίστοιχα. Και στις δύο δοκιμές, το 72% των ασθενών είχαν υψηλή ενεργότητα νόσου (βαθμολογία SLEDAI-2K ≥10). Στις Δοκιμές 1 και 2, αντίστοιχα, 48% και 49% είχαν σοβαρή νόσο (BILAG A) σε τουλάχιστον 1 σύστημα οργάνων και 46% και 47% των ασθενών είχαν μέτρια νόσο (BILAG B) σε τουλάχιστον 2 συστήματα οργάνων. Τα πιο συχνά επηρεαζόμενα συστήματα οργάνων (BILAG A ή B κατά την έναρξη) ήταν του συστήματος του βλεννογόνου (Δοκιμή 1: 87%, Δοκιμή 2: 85%) και του μυοσκελετικού (Δοκιμή 1: 89%, Δοκιμή 2: 88%). Στις Δοκιμές 1 και 2, το 90% των ασθενών (σε αμφότερες τις δοκιμές) είχαν θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα ορού (ANA) και το 45% και 44% είχαν θετικά αντισώματα ορού έναντι της διπλής αλυσίδας του DNA (αντί-dsDNA), το 34% και 40% των ασθενών είχαν χαμηλό C3 και το 21% και 26% είχαν χαμηλό C4. Η συγχορηγούμενη συνήθη φαρμακευτική θεραπεία κατά την έναρξη περιλάμβανε από στόματος κορτικοστεροειδή (Δοκιμή 1: 83%, Δοκιμή 2: 81%), ανθελονοσιακά (Δοκιμή 1: 73%, Δοκιμή 2: 70%) και ανοσοκατασταλτικά (Δοκιμή 1: 47%, Δοκιμή 2: 48%, συμπεριλαμβανομένης της αζαθειοπρίνης, της μεθοτρεξάτης, της μυκοφαινολάτης και της μιζοριμπίνης). Για εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν OCS (πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο) κατά την έναρξη, η μέση ημερήσια δόση ήταν 12,3 mg στη Δοκιμή 1 και 10,7 mg στη Δοκιμή 2. Κατά τις Εβδομάδες 8-40, οι ασθενείς με OCS ≥10 mg/ημέρα κατά την έναρξη απαιτήθηκε να μειώσουν σταδιακά τη δόση OCS τους σε ≤7,5 mg/ημέρα, εκτός εάν υπήρχε επιδείνωση της ενεργότητας της νόσου. Για την ανταπόκριση BICLA και SRI-4, οι ασθενείς που αποσύρθηκαν από τη θεραπεία πριν από την Εβδομάδα 52 θεωρήθηκαν ως μη ανταποκρινόμενοι. Στη Δοκιμή 1 και 2 αντίστοιχα, 35 (19%) και 27 (15%) ασθενείς που έλαβαν ανιφρολουμάμπη και 38 (21%) και 52 (29%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο αποσύρθηκαν από τη θεραπεία πριν από την Εβδομάδα 52. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ενήλικες με ΣΕΛ στη Δοκιμή 1 και στη Δοκιμή 2
| Δοκιμή 1 | Δοκιμή 2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Ανιφρολουμάμπη 300 mg | Εικονικό φάρμακο | Ανιφρολουμάμπη 300 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| Ανταπόκριση BICLA την Εβδομάδα 52* | ||||
| Ποσοστό Ανταποκρινόμενων,% (n/N) | 47,1 (85/180) | 30,2 (55/184) | 47,8 (86/180) | 31,5 (57/182) |
| Διαφορά% (95% CI) | 17,0 (7,2, 26,8) | 16,3 (6,3, 26,3) | ||
| Συνιστώσα της ανταπόκρισης κατά BICLA: | ||||
| Βελτίωση κατά BILAG, n (%) † | 85 (47,2) | 58 (31,5) | 88 (48,9) | 59 (32,4) |
| Καμία επιδείνωση της SLEDAI-2K, n (%) † | 121 (67,2) | 104 (56,5) | 122 (67,8) | 94 (51,6) |
| Καμία επιδείνωση της PGA, n (%) † | 117 (65,0) | 105 (57,1) | 122 (67,8) | 95 (52,2) |
| Καμία διακοπή της θεραπείας, n (%) | 145 (80,6) | 146 (79,3) | 153 (85,0) | 130 (71,4) |
| Καμία χρήση περιορισμένης φαρμακευτικής αγωγής πέραν του επιτρεπόμενου από το πρωτόκολλο ορίου, n (%) | 140 (77,8) | 128 (69,6) | 144 (80,0) | 123 (67,6) |
| Ανταπόκριση SRI-4 την Εβδομάδα 52* | ||||
| Ποσοστό Ανταποκρινόμενων,% (n/N) † | 49,0 (88/180) | 43,0 (79/184) | 55,5 (100/180) | 37,3 (68/182) |
| Διαφορά% (95% CI) | 6,0 (-4,2, 16,2) | 18,2 (8,1, 28,3) | ||
| Παρατεταμένη μείωση των OCS | ||||
| Ποσοστό Ανταποκρινόμενων,% (n/N) ‡ | 49,7 (51/103) | 33,1 (34/102) | 51,5 (45/87) | 30,2 (25/83) |
| Διαφορά% (95% CI) | 16,6 (3,4, 29,8) | 21,2 (6,8, 35,7) | ||
| Ποσοστό εξάρσεων | ||||
| Ετήσια εκτίμηση ποσοστού εξάρσεων, (95% CI) | 0,57 (0,43, 0,76) | 0,68 (0,52, 0,90) | 0,43 (0,31, 0,59) | 0,64 (0,47, 0,86) |
| Εκτίμηση λόγου ποσοστού (95% CI) | 0,83 (0,61, 1,15) | 0,67 (0,48, 0,94) |
BICLA: Αξιολόγηση Σύνθετου Σημείου του Λύκου της Ομάδας Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων, BILAG: Ομάδα Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων, PGA: Συνολική Εκτίμηση Ιατρού, SLEDAI-2K: Δείκτης Ενεργότητας Νόσου στον Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο 2000, SRI-4: Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συνήθη θεραπεία.
- Η BICLA και ο SRI-4 βασίζονται στη σύνθετη εκτίμηση όπου η διακοπή της θεραπείας ή η χρήση περιορισμένης φαρμακευτικής αγωγής είναι μέρος των κριτηρίων ανταπόκρισης. † Οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία ή χρησιμοποίησαν περιορισμένη φαρμακευτική αγωγή πέραν του επιτρεπόμενου από το πρωτόκολλο ορίου θεωρούνται μη ανταποκρινόμενοι. ‡ Υποομάδα ασθενών με OCS ≥10 mg/ημέρα κατά την έναρξη. Οι ανταποκρινόμενοι ορίστηκαν ως ασθενείς με μείωση των OCS σε ≤7,5 mg/ημέρα την Εβδομάδα 40 που διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52.
Μακροχρόνια Επέκταση
Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις Δοκιμές 1 και 2 (προγενέστερες δοκιμές) έως την Εβδομάδα 52 ήταν επιλέξιμοι να συνεχίσουν την θεραπεία σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, LTE 3-ετών. Οι ασθενείς που στις Δοκιμές 1 και 2 είχαν λάβει είτε 150 mg ή 300 mg ανιφρολουμάμπης, έλαβαν 300 mg ανιφρολουμάμπης στη LTE. Οι ασθενείς που είχαν λάβει εικονικό φάρμακο στις Δοκιμές 1 και 2 επανατυχαιοποιήθηκαν 1:1 ώστε να λάβουν είτε 300 mg ανιφρολουμάμπης ή εικονικό φάρμακο, δίνοντας κατά προσέγγιση 300 mg ανιφρολουμάμπης: εικονικό φάρμακο σε αναλογία 4:1 στην LTE. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν 300 mg ανιφρολουμάμπης ή εικονικό φάρμακο σε μία προγενέστερη δοκιμή και συνέχισαν να λαμβάνουν την ίδια θεραπεία LTE (ανιφρολουμάμπη N=257, εικονικό φάρμακο N=112). Από αυτούς, 69% των ασθενών που έλαβαν ανιφρολουμάμπη (177/257) και 46% των ασθενών που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (52/112) ολοκλήρωσαν συνολικά 4 έτη θεραπείας. Την Εβδομάδα 208 η μέση βαθμολογία SLEDAI-2K (SE) ήταν 3,4 (0,25) και 4,0 (0,46) στους ασθενείς που έλαβαν ανιφρολουμάμπη (n=140) και εικονικό φάρμακο (n=44) αντίστοιχα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ανιφρολουμάμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική (ΦK) της ανιφρολουμάμπης μελετήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ μετά από ενδοφλέβιες δόσεις που κυμαίνονταν από 100 έως 1.000 mg, χορηγούμενες μία φορά κάθε 4 εβδομάδες και σε υποδόριες εβδομαδιαίες δόσεις των 120 mg και σε υγιείς εθελοντές μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια ή υποδόρια δόση. Η ανιφρολουμάμπη εμφανίζει μη γραμμική ΦΚ στο εύρος δόσεων από 100 mg έως 1.000 mg. Η ΦΚ έκθεση μειώθηκε ταχύτερα σε δόσεις χαμηλότερες από 300 mg κάθε 4 εβδομάδες (η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση).
Απορρόφηση
Η ανιφρολουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση.
Κατανομή
Με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, οι εκτιμώμενοι κεντρικοί και περιφερικοί όγκοι κατανομής για την ανιφρολουμάμπη ήταν 3,48 l και 1,72 l, αντίστοιχα για έναν ασθενή 68 kg.
Βιομετασχηματισμός
H ανιφρολουμάμπη είναι μια πρωτεΐνη, ως εκ τούτου, δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες μεταβολισμού. Η ανιφρολουμάμπη αποβάλλεται μέσω της οδού αποβολής που διαμεσολαβείται από τον υποδοχέα στόχο IFNAR και το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα, όπου η ανιφρολουμάμπη αναμένεται να αποδομηθεί, σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα από πρωτεολυτικά ένζυμα που κατανέμονται ευρέως στο σώμα.
Αποβολή
Λόγω του κορεσμού της διαμεσολαβούμενης από τον IFNAR1 κάθαρσης σε υψηλότερες δόσεις, οι αυξήσεις έκθεσης είναι μεγαλύτερες από ανάλογες δόσεις. Από τη μοντελοποίηση της ΦΚ πληθυσμού, η εκτιμώμενη τυπική συστηματική κάθαρση (CL) ήταν 0,146 l/ημέρα. Μετά από μακροχρόνιες παρατηρήσεις, η κάθαρση της ανιφρολουμάμπης βρέθηκε να είναι σταθερή στο 2o έως το 4ο έτος θεραπείας. Με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, οι συγκεντρώσεις στον ορό ήταν κάτω από το όριο ανίχνευσης στην πλειοψηφία (95%) των ασθενών περίπου 16 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της ανιφρολουμάμπης, όταν είχε χορηγηθεί δόση ανιφρολουμάμπης επί έναν χρόνο.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική διαφορά στη συστημική κάθαρση με βάση την ηλικία, τη φυλή, την εθνικότητα, την περιοχή, το φύλο, την κατάσταση IFN ή το σωματικό βάρος που να απαιτεί προσαρμογή της δόσης.
Ηλικιωμένοι ασθενείς Με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία (εύρος 18 έως 70 ετών) δεν επηρέασε την κάθαρση της ανιφρολουμάμπης˙ το σύνολο ΦΚ δεδομένων του πληθυσμού περιλάμβανε 33 (3%) ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στην ανιφρολουμάμπη. Με βάση τις ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού, η κάθαρση της ανιφρολουμάμπης ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με ΣΕΛ με ήπια (60-89 ml/min/1,73 m2) και μέτρια μείωση στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης eGFR (30-59 ml/min/1,73 m2) και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (≥90 ml/min/1,73 m2). Ασθενείς με ΣΕΛ με σοβαρή μείωση στον eGFR ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (<30 ml/min/1,73 m2) αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές, η ανιφρολουμάμπη δεν εκκαθαρίζεται νεφρικά. Ασθενείς με λόγο πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (UPCR) >2 mg/mg αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Με βάση τις ΦΚ αναλύσεις, ο αυξημένος UPCR δεν επηρέασε σημαντικά την κάθαρση της ανιφρολουμάμπης.
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στην ανιφρολουμάμπη. Ως μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, η ανιφρολουμάμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω καταβολισμού και δεν αναμένεται να υφίσταται μεταβολισμό μέσω ηπατικών ενζύμων, ως εκ τούτου, τέτοιες μεταβολές στην ηπατική λειτουργία είναι απίθανο να έχουν οποιαδήποτε επίδραση στην αποβολή της ανιφρολουμάμπης. Με βάση τις ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού, οι δείκτες ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ≤2,0 × ULN και ολική χολερυθρίνη) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση της ανιφρολουμάμπης.
Αλληλεπιδράσεις
Με βάση τις ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού, η ταυτόχρονη χρήση από στόματος κορτικοστεροειδών, ανθελονοσιακών, ανοσοκατασταλτικών (συμπεριλαμβανομένων της αζαθειοπρίνης, της μεθοτρεξάτης, της μυκοφαινολάτης και της μιζοριμπίνης), ΜΣΑΦ, αναστολέων ΜΕΑ, αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA δεν επηρέασαν σημαντικά τη ΦΚ της ανιφρολουμάμπης.