Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AA32 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

APREMILAST

Απρεμιλάστη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA32 ### Μηχανισμός δράσης Η απρεμιλάστη, ένας από του στόματος μικρομοριακός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), δρα ενδοκυτταρικά για να διαμορφώσει …

Εμπορικά Ονόματα

OTEZLA

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes
  • M35 Άλλες συστηματικές προσβολές του συνδετικού ιστού

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νόσος Behçet

  • K12 Στοματίτιδα και συναφείς βλάβες

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Στοματικά έλκη

  • L40 Ψωρίαση

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μέτριας έως σοβαρής ψωρίασης κατά πλάκας · Ψωρίαση κατά πλάκας · Ψωριασική αρθρίτιδα

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
από του στόματος
Χορήγηση:
δύο φορές ημερησίως
Δόση έναρξης:
10 mg μία φορά ημερησίως (πρωί)
Τιτλοποίηση:
Απαιτείται αρχικό σχήμα τιτλοποίησης για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Για ενήλικες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η τιτλοποίηση γίνεται χρησιμοποιώντας μόνο το πρωινό σχήμα του Πίνακα 1 και παραλείποντας τις απογευματινές/βραδινές δόσεις. Για παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η τιτλοποίηση γίνεται χρησιμοποιώντας μόνο το πρωινό σχήμα του Πίνακα 2 για την κατάλληλη κατηγορία σωματικού βάρους και παραλείποντας τις απογευματινές/βραδινές δόσεις. Δεν απαιτείται επανατιτλοποίηση μετά την αρχική τιτλοποίηση.
  • Ενήλικες ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, ψωρίαση ή νόσο Behçet
    Δόση30 mg
    Δύο φορές ημερησίως, μετά από αρχικό σχήμα τιτλοποίησης. Λαμβάνεται με διαφορά περίπου 12 ώρες (πρωί και βράδυ), χωρίς περιορισμούς στη λήψη τροφής.
  • Παιδιατρικοί ασθενείς (6 ετών και άνω) με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας, βάρους 20 kg έως λιγότερο από 50 kg
    Δόση20 mg
    Δύο φορές ημερησίως, μετά από αρχικό σχήμα τιτλοποίησης.
  • Παιδιατρικοί ασθενείς (6 ετών και άνω) με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας, βάρους τουλάχιστον 50 kg
    Δόση30 mg
    Δύο φορές ημερησίως, μετά από αρχικό σχήμα τιτλοποίησης.
  • Ηλικιωμένοι ασθενείς
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ενήλικες ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Παιδιατρικοί ασθενείς (6 ετών και άνω) με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Κύηση
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Διάρροια, ναυτία και έμετος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς (ιδιαίτερα ηλικίας 65 ετών και άνω)
    Διακοπή της θεραπείας εάν εκδηλωθούν σοβαρά συμπτώματα
  • Ψυχιατρικές διαταραχές
    Πληθυσμόςασθενείς
    Αξιολόγηση κινδύνων/οφελών, ενημέρωση ιατρού για αλλαγές συμπεριφοράς/διάθεσης ή αυτοκτονικό ιδεασμό, διακοπή θεραπείας εάν εμφανιστούν νέα/επιδεινούμενα συμπτώματα ή αυτοκτονικός ιδεασμός/απόπειρα
  • Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Πληθυσμόςενήλικες ασθενείς
    Μείωση της δόσης στα 30 mg άπαξ ημερησίως
  • Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Πληθυσμόςπαιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 50 kg
    Μείωση της δόσης σε 30 mg άπαξ ημερησίως
  • Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Πληθυσμόςπαιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος 20 kg έως λιγότερο από 50 kg
    Μείωση της δόσης σε 20 mg άπαξ ημερησίως
  • Λιποβαρείς ασθενείς
    Πληθυσμόςασθενείς που είναι λιποβαρείς και παιδιατρικών ασθενών που έχουν οριακό έως χαμηλό δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη της θεραπείας
    Παρακολούθηση σωματικού βάρους, αξιολόγηση από γιατρό και εξέταση διακοπής θεραπείας σε περίπτωση ανεξήγητης/κλινικά σημαντικής απώλειας βάρους
  • Περιεκτικότητα σε λακτόζη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
    Να μην λάβουν το φαρμακευτικό προϊόν
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, βαλσαμόχορτο)
    αντένδειξη
    Μείωση της συστημικής έκθεσης της απρεμιλάστης (π.χ. με ριφαμπικίνη AUC κατά 72% και Cmax κατά 43%), οδηγώντας σε απώλεια αποτελεσματικότητας.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
  • Τοπική θεραπεία (κορτικοστεροειδή, σαμπουάν πίσσας άνθρακα, παρασκευάσματα σαλικυλικού οξέος)
    παρακολούθηση
    Συγχορήγηση σε κλινικές μελέτες.
  • UVB φωτοθεραπεία
    παρακολούθηση
    Συγχορήγηση σε κλινικές μελέτες.
  • Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4)
    προσοχή
    Καμία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΜπορεί να συγχορηγείται.
  • Μεθοτρεξάτη
    προσοχή
    Καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΜπορεί να συγχορηγείται.
  • Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη, νοργεστιμάτη)
    προσοχή
    Καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΜπορεί να συγχορηγείται.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Λοιμώξεις
  • Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
  • Βρογχίτιδα
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
Ανοσοποιητικό
  • Υπερευαισθησία
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
  • Μειωμένο σωματικό βάρος
Ψυχιατρικές
  • Αϋπνία
  • Κατάθλιψη
  • Αυτοκτονικός ιδεασμός
  • Αυτοκτονική συμπεριφορά
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Ημικρανία
  • Κεφαλαλγία τάσης
Αναπνευστικό
  • Βήχας
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Ναυτία
  • Έμετος
  • Δυσπεψία
  • Συχνές κενώσεις
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
  • Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
  • Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Κνίδωση
  • Αγγειοοίδημα
Μυοσκελετικό
  • Οσφυαλγία
Γενικές
  • Κόπωση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Αϋπνία
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Βήχας
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Βρογχίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ημικρανία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κατάθλιψη
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Κεφαλαλγία τάσης
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Οσφυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Συχνές κενώσεις
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Αγγειοοίδημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Αυτοκτονική συμπεριφορά
    Ψυχιατρικές
    Όχι συχνές
  • Αυτοκτονικός ιδεασμός
    Ψυχιατρικές
    Όχι συχνές
  • Κνίδωση
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Μειωμένο σωματικό βάρος
    Μεταβολισμός
    Όχι συχνές
  • Υπερευαισθησία
    Ανοσοποιητικό
    Όχι συχνές
  • Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Αντενδείκνυται
    Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της απρεμιλάστης σε έγκυο γυναίκα. Στις επιδράσεις της απρεμιλάστης στην εγκυμοσύνη περιλαμβάνονται αποβολή του εμβρύου σε μύες και πιθήκους, καθώς και μειωμένο βάρος εμβρύου όπως και καθυστερημένη οστεοποίηση σε μύες σε 6 δόσεις υψηλότερες από την ισχύουσα συνιστώμενη υψηλότερη ανθρώπινη δόση. Δεν παρατηρήθηκε καμία τέτοια επίδραση όταν η έκθεση σε ζώα ήταν 1,3 φορές μεγαλύτερη της κλινικής έκθεσης. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
  • Γαλουχία
    Αποφεύγεται
    Η απρεμιλάστη ανιχνεύτηκε στο γάλα θηλαζόντων μυών. Δεν είναι γνωστό εάν η απρεμιλάστη, ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Άγνωστο
    Δεν διατίθενται δεδομένα γονιμότητας σε ανθρώπους. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα των αρρένων μυών σε επίπεδα έκθεσης τριπλάσια της κλινικής έκθεσης και στους θήλεις μύες σε επίπεδα έκθεσης ίσα με την κλινική έκθεση.
e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντιμετώπιση
Συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων επιδράσεων και η έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής αγωγής. Συνιστάται συμπτωματική και υποστηρικτική φροντίδα.
directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα
Η απρεμιλάστη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Λακτόζη μονοϋδρική
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Μαγνήσιο στεατικό.
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυ (βινυλαλκοόλη)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (3350)
Τάλκης
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)
Τα δισκία των 20 mg περιέχουν επίσης κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172).
Τα δισκία των 30 mg περιέχουν επίσης κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) και μέλαν οξείδιο του
σιδήρου (E172).
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA32

Μηχανισμός δράσης

Η απρεμιλάστη, ένας από του στόματος μικρομοριακός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), δρα ενδοκυτταρικά για να διαμορφώσει ένα δίκτυο προ-φλεγμονωδών και αντι-φλεγμονωδών μεσολαβητών. Η PDE4 είναι μια ειδική για την κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP)-φωσφοδιεστεράση (PDE) και η κύρια φωσφοδιεστεράση (PDE) στα φλεγμονώδη κύτταρα. Η αναστολή της PDE4 αυξάνει τα επίπεδα της ενδοκυτταρικής cAMP, η οποία με τη σειρά της υποδραστηριοποιεί τη φλεγμονώδη ανταπόκριση ρυθμίζοντας την έκφραση των TNF-α, IL-23, IL-17 και άλλων φλεγμονωδών κυτοκινών. Η κυκλική ΑΜΡ ρυθμίζει επίσης τα επίπεδα αντι-φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η IL-10. Αυτοί οι προ- και αντι-φλεγμονώδεις μεσολαβητές έχουν ενοχοποιηθεί για ψωριασική αρθρίτιδα και ψωρίαση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, η απρεμιλάστη ρύθμισε σημαντικά, αλλά δεν ανέστειλε πλήρως, τα επίπεδα των πρωτεϊνών IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3, και TNF-α στο πλάσμα. Μετά από 40 εβδομάδες θεραπείας με απρεμιλάστη, υπήρξε μείωση στο πλάσμα των επιπέδων των πρωτεϊνών IL-17 και IL-23, και αύξηση στην IL-10. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση, η απρεμιλάστη μείωσε το επιδερμικό πάχος των δερματικών αλλοιώσεων, τη φλεγμονώδη κυτταρική διήθηση και την έκφραση των προ-φλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ελέγχουν την επαγώγιμη συνθάση νιτρικού οξειδίου (iNOS), την IL-12/IL-23p40, την IL-17A, την IL-22 και την IL-8. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νόσο Behçet που έλαβαν απρεμιλάστη, υπήρξε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της αλλαγής στο TNF-α πλάσματος και της κλινικής αποτελεσματικότητας όπως μετρήθηκε με τον αριθμό των στοματικών ελκών. Η απρεμιλάστη χορηγούμενη σε δόσεις έως και 50 mg δις ημερησίως δεν παρέτεινε το διάστημα QT σε υγιή άτομα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ψωριασική αρθρίτιδα Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απρεμιλάστης αξιολογήθηκαν σε 3 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3) παρόμοιου σχεδιασμού σε ενήλικες ασθενείς με ενεργό ΨΑ (≥ 3 αρθρώσεις με οίδημα και ≥ 3 ευαίσθητες αρθρώσεις) παρά την προηγούμενη θεραπεία με μικρομοριακά ή βιολογικά DMARDs. Συνολικά, 1.493 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε με εικονικό φάρμακο, είτε με 20 mg ή 30 mg απρεμιλάστης χορηγούμενα από του στόματος δις ημερησίως. Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες διεγνώσθησαν με ΨΑ για τουλάχιστον 6 μήνες. Απαιτούνταν επίσης μια ψωριασική δερματική βλάβη (διαμέτρου τουλάχιστον 2 cm) που τους καθιστούσε κατάλληλους για εισαγωγή στη PALACE 3. Η απρεμιλάστη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία (34,8%) ή σε συνδυασμό με σταθερές δόσεις μικρομοριακών DMARDs (65,2%). Οι ασθενείς λάμβαναν απρεμιλάστη σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ, ≤ 25 mg/εβδομάδα, 54,5%), σουλφασαλαζίνη (SSZ, ≤ 2 g/ημέρα, 9,0%) και λεφλουνομίδη (LEF, ≤ 20 mg/ημέρα, 7,4%). Δεν επιτρεπόταν συγχορήγηση με βιολογικά DMARDs, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του TNF. Στις 3 μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με κάθε έναν από τους υπότυπους της ΨΑ, συμπεριλαμβανομένης της συμμετρικής πολυαρθρίτιδας (62,0%), της ασύμμετρης ολιγοαρθρίτιδας (26,9%), της περιφερικής μεσοφαλαγγικής (distal interphalangeal, DIP) αρθρίτιδας (6,2%), της ακρωτηριαστικής αρθρίτιδας (2,7%) και της κοινής σπονδυλίτιδας (2,1%). Εντάχθηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα ενθεσοπάθεια (63%) ή προϋπάρχουσα δακτυλίτιδα (42%). Συνολικά, το 76,4% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη μονοθεραπεία με μικρομοριακά DMARDs και το 22,4% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικά DMARDs, ποσοστό το οποίο περιλαμβάνει ένα 7,8% που είχε μια θεραπευτική αποτυχία με προηγούμενη θεραπεία με ένα βιολογικό DMARD. Η διάμεση διάρκεια της νόσου της ΨΑ ήταν 5 χρόνια. Με βάση το σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς των οποίων ο αριθμός των ευαίσθητων αρθρώσεων και των αρθρώσεων με οίδημα δεν βελτιώθηκε κατά τουλάχιστον 20% θεωρήθηκε ότι δεν ανταποκρίθηκαν την εβδομάδα 16. Οι ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο που θεωρήθηκε ότι δεν ανταποκρίθηκαν τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου 1:1 σε τυφλή μορφή είτε σε 20 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως είτε σε 30 mg δις ημερησίως. Την εβδομάδα 24, όλοι οι υπόλοιποι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο μεταπήδησαν είτε σε 20 ή 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως. Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να συνεχίσουν με ανοικτού σχεδιασμού απρεμιλάστη 20 mg ή 30 mg εντός της μακροχρόνιας επέκτασης των μελετών PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3 για συνολική διάρκεια θεραπείας έως και 5 ετών (260 εβδομάδες). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν ανταπόκριση 20 κατά το Αμερικάνικο Κολέγιο Ρευματολογίας (ACR) την εβδομάδα 16. Η θεραπεία με απρεμιλάστη οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στα σημεία και τα συμπτώματα της ΨΑ, όπως εκτιμήθηκαν από τα κριτήρια ανταπόκρισης ACR 20 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 16 εβδομάδες. Το ποσοστό των ασθενών με ACR 20/50/70 (ανταποκρίσεις στις μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3, και τα συγκεντρωτικά δεδομένα για τις μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3) για την απρεμιλάστη 30 mg δις ημερησίως την εβδομάδα 16 παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Οι ανταποκρίσεις ACR 20/50/70 διατηρήθηκαν την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως, τα ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20/50/70 διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 στις συγκεντρωτικές μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3 (σχήμα 1).

Πίνακας 4. Ποσοστό ασθενών με ανταποκρίσεις ACR στις μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3 και τις συγκεντρωτικές μελέτες την εβδομάδα 16

Εικονικό φάρμακο +/- DMARDs 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως +/- DMARDs
ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΤΙΚΕΣ (N=496 / N=497)
ACR 20 18,8% 37,0%**
ACR 50 6,5% 13,9%**
ACR 70 1,4% 3,0%
*p ≤ 0,01 για την απρεμιλάστη έναντι εικονικού φαρμάκου. **p ≤ 0,001 για την απρεμιλάστη έναντι εικονικού φαρμάκου. α N είναι ο αριθμός των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία.

Μεταξύ των 497 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως, 375 (75%) ασθενείς παρέμεναν σε αυτή τη θεραπεία την εβδομάδα 52. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι ανταποκρίσεις ACR 20/50/70 την εβδομάδα 52 ήταν 57%, 25% και 11%, αντίστοιχα. Μεταξύ των 497 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως, 375 (75%) ασθενείς εισήχθησαν στις μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης και από αυτούς 221 ασθενείς (59%) παρέμεναν σε αυτή τη θεραπεία την εβδομάδα 260. Οι ανταποκρίσεις ACR διατηρήθηκαν στις μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού για έως και 5 έτη. Οι ανταποκρίσεις που παρατηρήθηκαν στην ομάδα που λάμβαναν θεραπεία με απρεμιλάστη ήταν παρόμοιες ανεξάρτητα αν οι ασθενείς λάμβαναν συνοδό αγωγή με DMARDs, συμπεριλαμβανομένης της MTX. Ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με DMARDs ή βιολογικά φάρμακα και λάμβαναν απρεμιλάστη πέτυχαν υψηλότερη ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 16 από τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Παρόμοιες ανταποκρίσεις ACR παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με διαφορετικούς υπότυπους της ΨΑ, συμπεριλαμβανομένης της DIP. Ο αριθμός των ασθενών με τους υπότυπους της ακρωτηριαστικής αρθρίτιδας και της κοινής σπονδυλίτιδας ήταν πολύ μικρός για να επιτραπεί ουσιαστική αξιολόγηση.

Στις PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3, οι βελτιώσεις στην Κλίμακα Ενεργότητας της Νόσου (Disease Activity Scale, DAS) 28 με την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) καθώς επίσης και το ποσοστό των ασθενών στο οποίο παρατηρήθηκε επίτευξη των τροποποιημένων κριτηρίων ανταπόκρισης της ψωριασικής αρθρίτιδας (PsA response criteria, PsARC) ήταν μεγαλύτερα στην ομάδα της απρεμιλάστης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην εβδομάδα 16 (ονομαστική p-τιμή p ≤ 0,0004, p-τιμή ≤ 0,0017, αντίστοιχα). Αυτές οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με απρεμιλάστη, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης, η βαθμολογία της DAS28 (CRP) και η ανταπόκριση PsARC διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52.

Τις εβδομάδες 16 και 24 παρατηρήθηκαν βελτιώσεις σε παραμέτρους της περιφερικής δραστηριότητας χαρακτηριστικών της ψωριασικής αρθρίτιδας (π.χ. αριθμός αρθρώσεων με οίδημα, αριθμός επώδυνων/ευαίσθητων αρθρώσεων, δακτυλίτιδα και ενθεσίτιδα) και στις δερματικές εκδηλώσεις της ψωρίασης στους ασθενείς που λάμβαναν απρεμιλάστη. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με απρεμιλάστη, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης, αυτές οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52. Οι κλινικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν στις ίδιες παραμέτρους περιφερικής δραστηριότητας και στις δερματικές εκδηλώσεις της ψωρίασης στις μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού για έως και 5 έτη θεραπείας.

Φυσική δραστηριότητα και σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής Ασθενείς που λάμβαναν απρεμιλάστη κατέδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στη φυσική δραστηριότητα, όπως αξιολογήθηκε από τη μεταβολή στην αρχική τιμή του δείκτη ανικανότητας του ερωτηματολογίου αξιολόγησης υγείας (disability index of the health assessment questionnaire, HAQ-DI), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 16 εβδομάδες στις PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3 και τις συγκεντρωτικές μελέτες. Βελτιώσεις στη βαθμολογία του HAQ-DI διατηρήθηκαν την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε θεραπεία με 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως, η μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία του HAQ-DI την εβδομάδα 52 ήταν -0,333 στην ομάδα των 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως σε μια συγκεντρωτική ανάλυση της φάσης ανοικτού σχεδιασμού των μελετών PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3. Στις μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3, καταδείχθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκαν από τις μεταβολές στην αρχική τιμή στο πεδίο της φυσικής δραστηριότητας του Σύντομου Εντύπου Επισκόπησης Υγείας έκδοση 2 (Short Form Health Survey, SF-36v2) και τη βαθμολογία της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας Χρόνιας Νόσου - Κόπωσης (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, FACIT-fatigue) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με απρεμιλάστη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις εβδομάδες 16 και 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με απρεμιλάστη, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν αρχικά κατά την έναρξη της μελέτης, οι βελτιώσεις στη φυσική δραστηριότητα και στη βαθμολογία του FACIT- fatigue διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52. Η βελτιωμένη φυσική δραστηριότητα όπως αξιολογήθηκε με το HAQ-DI και το πεδίο του SF36v2PF και τις βαθμολογίες FACIT-fatigue διατηρήθηκε στις μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού για έως και 5 έτη θεραπείας.

Ψωρίαση σε ενήλικες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απρεμιλάστης αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2) στις οποίες εντάχθηκαν συνολικά 1.257 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση με προσβολή της Περιοχής Επιφάνειας Σώματος (BSA) ≥ 10%, με βαθμολογία του ∆είκτη Έκτασης και Σοβαρότητας της Ψωρίασης (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, με στατική Συνολική Εκτίμηση του Ιατρού (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (μέτρια ή σοβαρή) και οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστημική θεραπεία. Αυτές οι μελέτες είχαν παρόμοιο σχεδιασμό μέχρι την εβδομάδα 32. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες (ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση) και από τις εβδομάδες 16-32, όλοι οι ασθενείς λάμβαναν 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως (φάση συντήρησης). Κατά τη διάρκεια της Φάσης Απόσυρσης Τυχαιοποιημένης Θεραπείας (εβδομάδες 32-52), οι ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε απρεμιλάστη και στους οποίους επετεύχθη μείωση τουλάχιστον κατά 75% στη βαθμολογία PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) ή μείωση κατά 50% στη βαθμολογία του PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου την εβδομάδα 32 είτε σε εικονικό φάρμακο είτε σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως. Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο και οι οποίοι έχασαν την ανταπόκριση PASI-75 (ESTEEM 1) ή έχασαν το 50% της βελτίωσης του PASI την εβδομάδα 32 σε σύγκριση με την αρχική τιμή (ESTEEM 2) υποβλήθηκαν εκ νέου σε θεραπεία με 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως. Οι ασθενείς στους οποίους δεν επετεύχθη η καθορισμένη ανταπόκριση PASI μέχρι την εβδομάδα 32 ή οι οποίοι αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, παρέμειναν σε θεραπεία με απρεμιλάστη μέχρι την εβδομάδα 52. Η χρήση χαμηλής ισχύος τοπικών κορτικοστεροειδών στο πρόσωπο, τις μασχάλες και τη βουβωνική χώρα, καθώς και η χρήση σαμπουάν πίσσας άνθρακα και/ή παρασκευασμάτων σαλικυλικού οξέος για το τριχωτό της κεφαλής επιτρεπόταν καθόλη τη διάρκεια των μελετών. Επιπλέον, την εβδομάδα 32, άτομα στα οποία δεν επετεύχθη ανταπόκριση PASI-75 στην ESTEEM 1 ή ανταπόκριση PASI-50 στην ESTEEM 2, τους επετράπη η χρήση τοπικών θεραπειών για την ψωρίαση και/ή φωτοθεραπείας επιπρόσθετα στη θεραπεία με 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως. Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να συνεχίσουν με ανοικτού σχεδιασμού απρεμιλάστη 30 mg εντός της μακροχρόνιας επέκτασης των μελετών ESTEEM 1 και ESTEEM 2 για συνολική διάρκεια θεραπείας έως και 5 ετών (260 εβδομάδες).

Σε αμφότερες τις μελέτες, το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 16. Το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη βαθμολογία της sPGA πλήρους εξαφάνισης (0) ή ελάχιστης νόσου (1) την εβδομάδα 16. Η μέση αρχική τιμή της βαθμολογίας PASI ήταν 19,07 (διάμεση 16,80) και το ποσοστό των ασθενών με βαθμολογία sPGA της τάξης του 3 (μέτρια) και 4 (σοβαρή) κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 70,0% και 29,8%, αντίστοιχα, με μέση αρχική τιμή προσβολής της Περιοχής Επιφάνειας Σώματος (BSA) της τάξης του 25,19% (διάμεση 21,0%). Περίπου το 30% όλων των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία και το 54% είχε λάβει προηγούμενη συμβατική συστημική και/ή βιολογική θεραπεία για την αντιμετώπιση της ψωρίασης (συμπεριλαμβανομένων αποτυχιών θεραπείας), με το 37% να έχει λάβει προηγούμενη συμβατική συστημική θεραπεία και το 30% να έχει λάβει προηγούμενη βιολογική θεραπεία. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών δεν είχε λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία, συμβατική συστημική ή βιολογική θεραπεία. Συνολικά, το 18% των ασθενών είχαν ιστορικό ψωριασικής αρθρίτιδας.

Το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν ανταποκρίσεις PASI-50, -75 και -90 και βαθμολογία sPGA πλήρους εξαφάνισης (0) ή ελάχιστης νόσου (1), παρατίθενται στον πίνακα 5 παρακάτω. Η θεραπεία με απρεμιλάστη οδήγησε σε σημαντική βελτίωση στη μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση, όπως αποδεικνύεται από το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 16, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Απεδείχθη επίσης κλινική βελτίωση που μετρήθηκε από τις ανταποκρίσεις sPGA, PASI-50 και PASI-90 την εβδομάδα 16. Επιπλέον, η απρεμιλάστη κατέδειξε θεραπευτικό όφελος σε πολλαπλές εκδηλώσεις της ψωρίασης, συμπεριλαμβανομένου του κνησμού, της νόσου όνυχα, της προσβολής του τριχωτού της κεφαλής και των μετρήσεων της ποιότητας ζωής.

Πίνακας 5. Κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 16 στις μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2 (FASα LOCFβ)

Τελικό σημείο Εικονικό φάρμακο 30 mg δις ημερησίως ΑΠΡ*
ESTEEM 1 (N=282 / N=562)
PASIγ 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1)
sPGAδ πλήρους εξαφάνισης ή ελάχιστης νόσου, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7)
PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7)
PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8)
Ποσοστιαία μεταβολή στην BSAε (%), μέσος όρος± SD -6,9 ± 38,95 -47,8 ± 38,48
Μεταβολή στον κνησμό κατά VASστ (mm), μέσος όρος± SD -7,3 ± 27,08 -31,5 ± 32,43
Μεταβολή στο DLQIζ, μέσος όρος± SD -2,1 ± 5,69 -6,6 ± 6,66
Μεταβολή στο SF-36 MCS η, μέσος όρος± SD 1,02 ± 9,161 2,39 ± 9,504
ESTEEM 2 (N=137 / N=274)
PASI 75, n (%) 8 (5,8) 79 (28,8)
sPGA πλήρους εξαφάνισης ή ελάχιστης νόσου, n (%) 6 (4,4) 56 (20,4)
PASI 50, n (%) 27 (19,7) 152 (55,5)
PASI 90, n (%) 2 (1,5) 24 (8,8)
Ποσοστιαία μεταβολή στην BSA (%), μέσος όρος± SD -6,1 ± 47,57 -48,4 ± 40,78
Μεταβολή στον κνησμό κατά VAS (mm), μέσος όρος± SD -12,2 ± 30,94 -33,5 ± 35,46
Μεταβολή στο DLQI, μέσος όρος± SD -2,8 ± 7,22 -6,7 ± 6,95
Μεταβολή στο SF-36 MCS, μέσος όρος± SD 0,00 ± 10,498 2,58 ± 10,129
  • p < 0,0001 για την απρεμιλάστη έναντι του εικονικού φαρμάκου, εκτός από την ανταπόκριση ESTEEM 2 PASI 90 και τη Μεταβολή στο SF-36 MCS όπου p = 0,0042 και p = 0,0078, αντίστοιχα. α FAS = Πλήρης Ομάδα Ανάλυσης (Full Analysis Set) β LOCF = Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης (Last Observation Carried Forward) γ PASI = ∆είκτης Έκτασης και Σοβαρότητας της Ψωρίασης (Psoriasis Area and Severity Index) δ sPGA = Στατική Συνολική Εκτίμηση του Ιατρού (Static Physician Global Assessment) ε BSA = Περιοχή Επιφάνειας Σώματος (Body Surface Area) στ VAS = Οπτική Αναλογική Κλίμακα (Visual Analog Scale), 0 = καλύτερη, 100 = χειρότερη ζ DLQI = Δερματολογικός ∆είκτης Ποιότητας Ζωής (Dermatology Life Quality Index), 0 = καλύτερη, 30 = χειρότερη η SF-36 MCS = Σύντομο Έντυπο Επισκόπησης Υγείας Ιατρικής Έκβασης της Μελέτης 36 Στοιχείων, Περίληψη Νοητικών Στοιχείων (Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary)

Το κλινικό όφελος της απρεμιλάστης απεδείχθη σε πολλαπλές υποομάδες οι οποίες ορίστηκαν από δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της κλινικής νόσου κατά την έναρξη της μελέτης (συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας της νόσου της ψωρίασης και των ασθενών με ιστορικό ψωριασικής αρθρίτιδας). Το κλινικό όφελος της απρεμιλάστης απεδείχθη επίσης ανεξαρτήτως της προηγούμενης χρήσης φαρμακευτικής αγωγής για την ψωρίαση και της ανταπόκρισης σε προηγούμενες θεραπείες για την ψωρίαση. Παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης σε όλα τα εύρη σωματικού βάρους. Η ανταπόκριση στην απρεμιλάστη ήταν ταχεία, με σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα σημεία και τα συμπτώματα της ψωρίασης, συμπεριλαμβανομένου του PASI, της δυσανεξίας δέρματος/άλγους και του κνησμού, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 2. Γενικά, οι ανταποκρίσεις του PASI επετεύχθησαν μέχρι την εβδομάδα 16 και διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 32.

Σε αμφότερες τις μελέτες, η μέση ποσοστιαία βελτίωση του PASI από την αρχική τιμή παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια της φάσης απόσυρσης τυχαιοποιημένης θεραπείας για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 (πίνακας 6).

Πίνακας 6. Διατήρηση επίδρασης μεταξύ ατόμων τυχαιοποιημένων σε ΑΠΡ 30 δις ημερησίως την εβδομάδα 0 και τυχαιοποιημένων εκ νέου σε ΑΠΡ 30 δις ημερησίως την εβδομάδα 32 έως την εβδομάδα 52

Χρονικό Σημείο Ποσοστιαία μεταβολή στο PASI από την αρχική τιμή, μέσος όρος (%) ± SDα Μεταβολή στο DLQI από την αρχική τιμή, μέσος όρος ± SDα Ποσοστό ατόμων με Συνολική Eκτίμηση του Ιατρού για την Ψωρίαση στο τριχωτό της κεφαλής (ScPGA) 0 ή 1, n/N (%)β
ESTEEM 1
Εβδομάδα 16 -77,7 ± 20,30 -8,3 ± 6,26 40/48 (83,3)
Εβδομάδα 32 -88 ± 8,30 -8,9 ± 6,68 39/48 (81,3)
Εβδομάδα 52 -80,5 ± 12,60 -7,8 ± 5,75 35/48 (72,9)
ESTEEM 2
Εβδομάδα 16 -69,7 ± 24,23 -7,8 ± 6,41 21/37 (56,8)
Εβδομάδα 32 -76,7 ± 13,42 -7,7 ± 5,92 27/37 (73,0)
Εβδομάδα 52 -74,4 ± 18,91 -7,5 ± 6,27 20/37 (54,1)
α Περιλαμβάνει άτομα τυχαιοποιημένα εκ νέου σε ΑΠΡ 30 δις ημερησίως την εβδομάδα 32 με μια αρχική τιμή και μια τιμή μετά την αρχική στην αξιολογηθείσα εβδομάδα της μελέτης.
β N βασίζεται σε άτομα με ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής μέτριας ή υψηλότερης σοβαρότητας κατά την έναρξη της μελέτης οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε ΑΠΡ 30 δις ημερησίως την εβδομάδα 32. Άτομα με ελλιπή δεδομένα μετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντα.

Στη μελέτη ESTEEM 1, περίπου το 61% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 είχε ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 52. Από τους ασθενείς με τουλάχιστον μια ανταπόκριση PASI-75, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 32 κατά τη διάρκεια της Φάσης Απόσυρσης Τυχαιοποιημένης Θεραπείας, το 11,7% είχε ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 52. Ο διάμεσος χρόνος έως την απώλεια ανταπόκρισης PASI-75 μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο ήταν 5,1 εβδομάδες. Στη μελέτη ESTEEM 2, περίπου το 80,3% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 είχε ανταπόκριση PASI-50 την εβδομάδα 52. Από τους ασθενείς με τουλάχιστον μια ανταπόκριση PASI-50, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 32, το 24,2% είχε ανταπόκριση PASI-50 την εβδομάδα 52. Ο διάμεσος χρόνος έως την απώλεια του 50% της βελτίωσης του PASI τους κατά την εβδομάδα 32 ήταν 12,4 εβδομάδες. Μετά την τυχαιοποιημένη απόσυρση από τη θεραπεία την εβδομάδα 32, περίπου το 70% των ασθενών στη μελέτη ESTEEM 1 και το 65,6% των ασθενών στη μελέτη ESTEEM 2, ανέκτησαν τις ανταποκρίσεις PASI-75 (ESTEEM 1) ή PASI-50 (ESTEEM 2) μετά την επανέναρξη της θεραπείας με απρεμιλάστη. Λόγω του σχεδιασμού της μελέτης η διάρκεια της εκ νέου θεραπείας ήταν μεταβλητή και κυμαινόταν από 2,6 έως 22,1 εβδομάδες. Στη μελέτη ESTEEM 1, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε απρεμιλάστη κατά την έναρξη της μελέτης, στους οποίους δεν επετεύχθη ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 32, τους επετράπη η συγχορήγηση τοπικών θεραπειών και/ή UVB φωτοθεραπεία μεταξύ των εβδομάδων 32 έως 52. Από αυτούς τους ασθενείς, στο 12% επετεύχθη ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 52 με απρεμιλάστη συν τοπική θεραπεία και/ή φωτοθεραπεία. Στις μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις (μειώσεις) στην ψωρίαση όνυχα, όπως μετρήθηκαν από τη μέση ποσοστιαία μεταβολή στο Δείκτη Σοβαρότητας Ψωρίασης Όνυχα (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) από την αρχική τιμή, σε ασθενείς που έλαβαν απρεμιλάστη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (p < 0,0001 και p = 0,0052, αντίστοιχα). Περαιτέρω βελτιώσεις στην ψωρίαση όνυχα παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 32 σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε συνεχή θεραπεία με απρεμιλάστη. Στις μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στην ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής τουλάχιστον μέτριας σοβαρότητας (≥ 3), μετρημένες από το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη χαρακτηρισμός πλήρους εξαφάνισης (0) ή ελάχιστης νόσου (1) στη Συνολική Eκτίμηση του Ιατρού για την Ψωρίαση στο τριχωτό της κεφαλής (ScPGA) την εβδομάδα 16, σε ασθενείς που έλαβαν απρεμιλάστη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001 για αμφότερες τις μελέτες). Οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν γενικά σε άτομα που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 έως την εβδομάδα 52 (πίνακας 6). Στις μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2, καταδείχθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκαν από το Δερματολογικό ∆είκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI) και το SF-36v2MCS, σε ασθενείς που έλαβαν απρεμιλάστη σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (πίνακας 5). Οι βελτιώσεις στο DLQI διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 σε άτομα που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 (πίνακας 6). Επιπλέον, στη μελέτη ESTEEM 1, επετεύχθη σημαντική βελτίωση στο Δείκτη του Ερωτηματολογίου Εργασιακών Περιορισµών (Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) σε ασθενείς που έλαβαν απρεμιλάστη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των 832 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε απρεμιλάστη 30 mg δις ημερησίως, 443 ασθενείς (53%) εισήχθησαν στις μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού των ESTEEM 1 και ESTEEM 2 και από αυτούς, 115 ασθενείς (26%) παρέμεναν σε θεραπεία την εβδομάδα 260. Για τους ασθενείς που παρέμειναν σε θεραπεία με απρεμιλάστη στην επέκταση ανοικτού σχεδιασμού των μελετών ESTEEM 1 και ESTEEM 2, οι βελτιώσεις γενικά διατηρήθηκαν στις μετρήσεις βαθμολογίας του PASI, προσβληθείσας BSA, κνησμού, όνυχα και ποιότητας ζωής για έως και 5 έτη. Η μακροχρόνια ασφάλεια της απρεμιλάστης 30 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα και ψωρίαση αξιολογήθηκε για συνολική διάρκεια θεραπείας έως και 5 έτη. Η μακροχρόνια εμπειρία από τις μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού με απρεμιλάστη ήταν γενικά συγκρίσιμη με των μελετών 52 εβδομάδων.

Παιδιατρική ψωρίαση Διεξήχθη μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (SPROUT) σε 245 παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας 6 έως και 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας που ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστημική θεραπεία. Οι συμμετέχοντες που εγγράφηκαν είχαν βαθμολογία sPGA ≥ 3 (μέτρια ή σοβαρή νόσος), προσβολή της περιοχής επιφάνειας σώματος (BSA) ≥ 10% και βαθμολογία του δείκτη έκτασης και σοβαρότητας της ψωρίασης (PASI) ≥ 12, με ψωρίαση ανεπαρκώς ελεγχόμενη με ή ακατάλληλη για τοπική θεραπεία. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε απρεμιλάστη (n = 163) είτε εικονικό φάρμακο (n = 82) επί 16 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες με βάρος 20 kg έως < 50 kg κατά την έναρξη λάμβαναν απρεμιλάστη 20 mg δις ημερησίως ή εικονικό φάρμακο δις ημερησίως και οι συμμετέχοντες με βάρος ≥ 50 kg κατά την έναρξη λάμβαναν απρεμιλάστη 30 mg δις ημερησίως ή εικονικό φάρμακο δις ημερησίως. Την εβδομάδα 16, η ομάδα εικονικού φαρμάκου άλλαξε σε λήψη απρεμιλάστης (με δόση βάσει του σωματικού βάρους) και η ομάδα απρεμιλάστης παρέμεινε στη λήψη του φαρμάκου (σύμφωνα με την αρχική εκχώρηση δόσης) μέχρι την εβδομάδα 52. Στους συμμετέχοντες επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν χαμηλής ισχύος ή ασθενή τοπικά κορτικοστεροειδή στο πρόσωπο, τις μασχάλες και τη βουβωνική χώρα, καθώς και ενυδατικά προϊόντα για το δέρμα χωρίς φαρμακευτική ουσία μόνο για τις σωματικές βλάβες. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν ανταπόκριση sPGA (οριζόμενη ως βαθμολογία πλήρους εξαφάνισης [0] ή ελάχιστης νόσου [1] με μείωση τουλάχιστον 2 βαθμών από την έναρξη) την εβδομάδα 16. Το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν ανταπόκριση PASI-75 (μείωση τουλάχιστον 75% στη βαθμολογία PASI από την έναρξη) την εβδομάδα 16. Άλλα τελικά σημεία την εβδομάδα 16 περιελάμβαναν το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν ανταπόκριση PASI-50 (μείωση τουλάχιστον 50% στη βαθμολογία PASI από την έναρξη), ανταπόκριση PASI-90 (μείωση τουλάχιστον 90% στη βαθμολογία PASI από την έναρξη) και ανταπόκριση στον Δερματολογικό ∆είκτη Ποιότητας Ζωής των Παιδιών (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) (συνολική βαθμολογία CDLQI 0 ή 1), ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη στην προσβεβλημένη BSA, μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία PASI και μεταβολή από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία CDLQI. Η ηλικία των εγγεγραμμένων συμμετεχόντων κυμαινόταν από 6 έως 17 ετών, με διάμεση ηλικία τα 13 έτη. Το 41,2% των συμμετεχόντων ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών και το 58,8% των συμμετεχόντων ήταν ηλικίας 12 έως 17 ετών. Η μέση προσβολή της BSA κατά την έναρξη ήταν 31,5% (διάμεσος 26,0%), η μέση βαθμολογία PASI κατά την έναρξη ήταν 19,8 (διάμεσος 17,2) και τα ποσοστά των συμμετεχόντων με βαθμολογία sPGA 3 (μέτρια) και 4 (σοβαρή) κατά την έναρξη ήταν 75,5% και 24,5%, αντίστοιχα. Από τους εγγεγραμμένους συμμετέχοντες, το 82,9% δεν είχε λάβει προηγούμενη συμβατική συστημική θεραπεία, το 82,4% δεν είχε λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία και το 94,3% δεν είχε λάβει ποτέ θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 16 παρουσιάζονται στον πίνακα 7.

Πίνακας 7. Δεδομένα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 16 σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας (πληθυσμός ITT)

Τελικό σημείοα Εικονικό φάρμακο N = 82 Απρεμιλάστη N = 163
Ανταπόκριση sPGAβ 11,5% 33,1%
Ανταπόκριση PASI-75β 16,1% 45,4%
Ανταπόκριση PASI-50β 32,1% 70,5%
Ανταπόκριση PASI-90β 4,9% 25,2%
Ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη στην προσβεβλημένη BSAγ -21,82 ± 5,104 -56,59 ± 3,558
Μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία CDLQI γ, δ -3,2 ± 0,45 -5,1 ± 0,31
Αριθμός συμμετεχόντων με βαθμολογία CDLQI ≥ 2 κατά την έναρξη N = 76 N = 148
Ανταπόκριση CDLQIβ 31,3% 35,4%
BSA = Περιοχή Επιφάνειας Σώματος, CDLQI = Δερματολογικός ∆είκτης Ποιότητας Ζωής των Παιδιών, ITT = πρόθεση για θεραπεία, PASI = ∆είκτης Έκτασης και Σοβαρότητας της Ψωρίασης, sPGA = Στατική Συνολική Εκτίμηση του Ιατρού, α Απρεμιλάστη 20 ή 30 mg δις ημερησίως έναντι εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 16, p-τιμή < 0,0001 για ανταπόκριση sPGA και ανταπόκριση PASI-75, ονομαστική p-τιμή < 0,01 για όλα τα άλλα τελικά σημεία εκτός από την ανταπόκριση CDLQI (ονομαστική p-τιμή 0,5616) β Ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν την ανταπόκριση γ Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων +/- τυπικό σφάλμα δ 0 = καλύτερη βαθμολογία, 30 = χειρότερη βαθμολογία

Μεταξύ των ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί αρχικά στην απρεμιλάστη, η ανταπόκριση sPGA, η ανταπόκριση PASI-75 και τα άλλα τελικά σημεία που επετεύχθησαν την εβδομάδα 16 διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52.

Νόσος Behçet Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απρεμιλάστης αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 (RELIEF) σε ενήλικες ασθενείς με ενεργή νόσο Behçet (BD) με στοματικά έλκη. Οι ασθενείς είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τουλάχιστον ένα μη βιολογικό φάρμακο για τη BD με στοματικά έλκη και ήταν υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία. Ταυτόχρονη αγωγή για τη BD δεν επιτρεπόταν. Ο πληθυσμός που μελετήθηκε πληρούσε τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Μελέτης (ISG) για τη BD με ιστορικό που περιελάμβανε δερματικές βλάβες (98,6%), έλκη στα γεννητικά όργανα (90,3%), μυοσκελετικές εκδηλώσεις (72,5%), οφθαλμικές εκδηλώσεις (17,4%), διαταραχές στο κεντρικό νευρικό σύστημα (9,7%), γαστρεντερικές εκδηλώσεις (9,2%), επιδιδυμίτιδα (2,4%) και αγγειακή εμπλοκή (1,4%). Οι ασθενείς με BD, που ορίζονται ως αυτοί με ενεργή συμμετοχή κύριων οργάνων (για παράδειγμα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ή ανεύρυσμα πνευμονικής αρτηρίας), αποκλείστηκαν.

Συνολικά 207 ασθενείς με BD τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως (n = 104) είτε εικονικό φάρμακο (n = 103) για 12 εβδομάδες (ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση) και από τις εβδομάδες 12 έως 64, όλοι οι ασθενείς έλαβαν απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως (φάση ενεργού θεραπείας). Η ηλικία των ασθενών κυμαινόταν μεταξύ 19 και 72 ετών, με μέσο όρο τα 40 έτη. Η μέση διάρκεια εμφάνισης της BD ήταν 6,84 έτη. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστορικό επανεμφανιζόμενων στοματικών ελκών με τουλάχιστον 2 στοματικά έλκη κατά το στάδιο της προκαταρκτικής αξιολόγησης και της τυχαιοποίησης: οι μέσοι αριθμοί στοματικών ελκών στην έναρξη της μελέτης ήταν 4,2 και 3,9 στις ομάδες απρεμιλάστης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για τον αριθμό των στοματικών ελκών από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν άλλες μετρήσεις αναφορικά με τα στοματικά έλκη: οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) για τη μέτρηση του πόνου του στοματικού έλκους, ποσοστό ασθενών που δεν εμφανίζουν στοματικό έλκος (πλήρης ανταπόκριση), χρόνος έως την έναρξη υποχώρησης του στοματικού έλκους και ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν υποχώρηση των στοματικών ελκών μέχρι την εβδομάδα 6 και οι οποίοι παραμένουν χωρίς στοματικά έλκη σε κάθε επίσκεψη, για τουλάχιστον 6 επιπλέον εβδομάδες κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο φάσης θεραπείας 12 εβδομάδων. Άλλα τελικά σημεία περιελάμβαναν τη βαθμολογία δραστηριότητας του συνδρόμου Behçet (BSAS), τη φόρμα τρέχουσας δραστηριότητας της BD (BDCAF), συμπεριλαμβανομένης της βαθμολογίας του δείκτη τρέχουσας δραστηριότητας της BD (BDCAI), της αντίληψης του ασθενή για τη δραστηριότητα της νόσου, της γενικής αντίληψης του κλινικού ιατρού για τη δραστηριότητα της νόσου και το ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής με BD (BD QoL).

Μέτρηση των στοματικών ελκών Η απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των στοματικών ελκών, όπως αποδεικνύεται από την AUC για τον αριθμό των στοματικών ελκών από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 (p < 0,0001), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σημαντικές βελτιώσεις σε άλλες μετρήσεις για τα στοματικά έλκη καταδείχθηκαν την εβδομάδα 12.

Πίνακας 8. Κλινική ανταπόκριση στοματικών ελκών την εβδομάδα 12 στη μελέτη RELIEF (πληθυσμός ΙΤΤ)

Τελικό σημείοα Εικονικό φάρμακο N = 103 (Μέση LS) Απρεμιλάστη 30 mg BID N = 104 (Μέση LS)
AUCβ για τον αριθμό των στοματικών ελκών από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 (MI) 222,14 129,54
Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης αναφορικά με τον πόνο των στοματικών ελκών όπως μετράται με το VASγ την εβδομάδα 12 (MMRM) -18,7 -42,7
Ποσοστό των ατόμων που επιτυγχάνουν υποχώρηση των στοματικών ελκών (εξάλειψη στοματικών ελκών) μέχρι την εβδομάδα 6 και οι οποίοι παραμένουν χωρίς στοματικά έλκη σε κάθε επίσκεψη, για τουλάχιστον 6 επιπλέον εβδομάδες κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο φάσης θεραπείας 12 εβδομάδων 4,9% 29,8%
Μέσος χρόνος (εβδομάδες) για την ανάλυση του στοματικού έλκους κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο φάσης θεραπείας 8,1 εβδομάδες 2,1 εβδομάδες
Ποσοστό των ατόμων με πλήρη ανταπόκριση στη θεραπεία των στοματικών ελκών την εβδομάδα 12 (NRI) 22,3% 52,9%
Ποσοστό των ατόμων με μερική ανταπόκρισηδ στη θεραπεία των στοματικών ελκών την εβδομάδα 12 (NRI) 47,6% 76,0%
ITT = πρόθεση για θεραπεία; LS = ελάχιστα τετράγωνα; ΜΙ = πολλαπλός καταλογισμός; MMRM = μοντέλο μικτών αποτελεσμάτων για επαναλαμβανόμενα μέτρα; NRI = καταλογισμός τιμών μη ανταποκριθέντων ασθενών; BID = δύο φορές ημερησίως. α Τιμή p <0,0001 για όλα τα τελικά σημεία σχετικά με την απρεμιλάστη έναντι του εικονικού φαρμάκου β AUC = περιοχή κάτω από την καμπύλη. γ VAS = οπτική αναλογική κλίμακα: 0 = κανένας πόνος; 100 = ο χειρότερος δυνατός πόνος. δ Μερική ανταπόκριση του στοματικού έλκους = αριθμός στοματικών ελκών που μειώθηκαν κατά ≥ 50% μετά την έναρξη της μελέτης (διερευνητική ανάλυση), ονομαστική τιμή p - < 0,0001.

Από τους 104 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά για λήψη απρεμιλάστης 30 mg δύο φορές ημερησίως, 75 ασθενείς (περίπου 72%) παρέμειναν σε αυτή τη θεραπεία την εβδομάδα 64. Μία σημαντική μείωση του μέσου αριθμού στοματικών ελκών και του πόνου του στοματικού έλκους παρατηρήθηκε στην ομάδα θεραπείας που λάμβανε απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο σε κάθε επίσκεψη, ήδη από την εβδομάδα 1 έως την εβδομάδα 12 για τον αριθμό των στοματικών ελκών (p ≤ 0,0015) και για τον πόνο του στοματικού έλκους (p ≤ 0,0035). Στους ασθενείς που υποβλήθηκαν συνεχώς σε θεραπεία με απρεμιλάστη και παρέμειναν στη μελέτη, η βελτίωση στα στοματικά έλκη και η μείωση του πόνου του στοματικού έλκους διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 64 (σχήμα 3 και 4). Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως και παρέμειναν στη μελέτη, τα ποσοστά των ασθενών με πλήρη ανταπόκριση και μερική ανταπόκριση στη θεραπεία των στοματικών ελκών διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 64 (53,3% και 76,0% αντίστοιχα).

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Η απρεμιλάστη απορροφάται καλά με μια απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος περίπου 73%, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να εμφανίζονται στο διάμεσο χρόνο (tmax) των 2,5 ωρών περίπου. Η φαρμακοκινητική της απρεμιλάστης είναι γραμμική, με δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη συστημική έκθεση στο εύρος δόσης των 10 έως 100 mg ημερησίως. Η συσσώρευση είναι ελάχιστη όταν η απρεμιλάστη χορηγείται άπαξ ημερησίως και περίπου 53% σε υγιή άτομα και 68% σε ασθενείς με ψωρίαση όταν χορηγείται δις ημερησίως. Η συγχορήγηση με τροφή δεν μεταβάλλει τη βιοδιαθεσιμότητα, ως εκ τούτου, η απρεμιλάστη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η δέσμευση της απρεμιλάστης από τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 68%. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd) είναι 87 L, ενδεικτικός εξωαγγειακής κατανομής.

Βιομετασχηματισμός

Η απρεμιλάστη μεταβολίζεται εκτενώς από αμφότερες τις οδούς δια μεσολαβήσεως CYP και μη CYP ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων οξείδωσης, υδρόλυσης και σύζευξης, υποδηλώνοντας ότι η αναστολή μιας και μόνης οδού κάθαρσης δεν είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της απρεμιλάστης επιτυγχάνεται δια μεσολαβήσεως κυρίως από το CYP3A4, με μικρή συμβολή των CYP1A2 και CYP2A6. Η απρεμιλάστη είναι το κύριο συστατικό στην κυκλοφορία μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απρεμιλάστη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό με μόνο το 3% και το 7% της χορηγούμενης μητρικής ένωσης να ανακτάται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Ο κύριος ανενεργός μεταβολίτης στην κυκλοφορία είναι το συζευγμένο γλυκουρονίδιο της O-απομεθυλιωμένης απρεμιλάστης (M12). Σύμφωνα με το γεγονός ότι η απρεμιλάστη είναι υπόστρωμα του CYP3A4, η έκθεση σε απρεμιλάστη μειώνεται όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4. In vitro, η απρεμιλάστη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Συνεπώς, η συγχορήγηση απρεμιλάστης με υποστρώματα των ενζύμων του CYP δεν είναι πιθανό να επηρεάζει την κάθαρση και την έκθεση των δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του CYP. In vitro, η απρεμιλάστη είναι υπόστρωμα και ασθενής αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (IC50>50 µM), ωστόσο κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεσολαβούμενες μέσω της P-gp δεν αναµένεται να εκδηλωθούν. In vitro, η απρεμιλάστη έχει μικρή ή καμία ανασταλτική επίδραση (IC50>10 µM) στους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT)1 και OAT3, στο μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT)2, στα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1 και OATP1B3 ή στην πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) και δεν είναι υπόστρωμα για αυτούς τους μεταφορείς. Συνεπώς, κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου δεν είναι πιθανές όταν η απρεμιλάστη συγχορηγείται με φάρμακα που είναι υποστρώματα ή αναστολείς αυτών των μεταφορέων.

Αποβολή

Η κάθαρση της απρεμιλάστης στο πλάσµα είναι κατά μέσο όρο περίπου 10 L/hr σε υγιή άτομα, με τελική ημιζωή για την αποβολή περίπου 9 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης απρεμιλάστης, περίπου το 58% και το 39% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα, με περίπου το 3% και το 7% της ραδιενεργούς δόσης να ανακτάται ως απρεμιλάστη στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η απρεμιλάστη μελετήθηκε σε νεαρά και ηλικιωμένα υγιή άτομα. Η έκθεση σε ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 έως 85 ετών) είναι περίπου 13% υψηλότερη στην AUC και περίπου 6% υψηλότερη στη Cmax για την απρεμιλάστη από ότι σε νεαρά άτομα (ηλικίας 18 έως 55 ετών). Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών σε κλινικές δοκιμές είναι περιορισμένα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η φαρμακοκινητική της απρεμιλάστης αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή σε συμμετέχοντες ηλικίας 6 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας στο συνιστώμενο παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξε ότι η έκθεση σταθερής κατάστασης (AUC και Cmax) της απρεμιλάστης σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν το παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα (20 mg ή 30 mg δις ημερησίως, με βάση το σωματικό βάρος) ήταν παρόμοια με την έκθεση σταθερής κατάστασης σε ενήλικες ασθενείς στη δόση των 30 mg δις ημερησίως.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της απρεμιλάστης μεταξύ ενήλικων ατόμων με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και παρόμοιων υγιών ατόμων (N = 8 καθεμία). Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε 8 ενήλικα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, στα οποία χορηγήθηκε άπαξ δόση των 30 mg απρεμιλάστης, η AUC και η Cmax της απρεμιλάστης αυξήθηκαν κατά περίπου 89% και 42%, αντίστοιχα. Η δόση της απρεμιλάστης πρέπει να μειώνεται σε 30 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 30 mL/min/1,73 m2 ή CLcr < 30 mL/min). Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η δόση θα πρέπει να μειώνεται σε 30 mg άπαξ ημερησίως για παιδιά βάρους τουλάχιστον 50 kg και σε 20 mg άπαξ ημερησίως για παιδιά βάρους 20 kg έως λιγότερο από 50 kg (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της απρεμιλάστης και του κύριου μεταβολίτη της M12 δεν επηρεάζονται από τη μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης Ο πλήρης μηχανισμός δράσης αυτού του φαρμάκου δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, ωστόσο, είναι γνωστό ότι η πρεμιλάστη είναι ένας αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), η οποία διαμεσολαβεί τη δραστηριότητα της κυκλικής αδενοσινο…
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA32 ### Μηχανισμός δράσης Η απρεμιλάστη, ένας από του στόματος μικρομοριακός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), δρα…

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Η απρεμιλάστη απορροφάται καλά με μια απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος περίπου 73%, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να εμφανίζονται στο διάμεσο χρόνο (tmax) των 2,5 ωρών περίπου. Η φαρμακοκινητική της…

Μεταβολισμός
Μεταβολισμός Η πρεμιλάστη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω διαφόρων οδών, οι οποίες περιλαμβάνουν οξείδωση, υδρόλυση, καθώς και σύζευξη. Περίπου 23 μεταβολίτες παράγονται από τον μεταβολισμό της. Η CYP3A4 διαμεσολαβεί κυρίως τον οξειδωτικό μεταβολισμό αυτού…
Απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μια από του στόματος δόση πρεμιλάστης απορροφάται καλά και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 73%. Ο χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) είναι περίπου 2,5 ώρες και η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) αναφέρθηκε ότι είναι…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Σωματικό βάρος monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ) τακτικά Λιποβαρείς ή παιδιατρικοί ασθενείς με οριακό έως χαμηλό ΔΜΣ κατά την έναρξη της θεραπείας
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science
PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η πρεμιλάστη μειώνει, αλλά δεν αναστέλλει πλήρως, διάφορες φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως IL-1α, IL-6, IL-8, IL-10 MCP-1, MIP-1β, MMP-3 και TNF-α, ανακουφίζοντας τα συμπτώματα της ψωρίασης και της νόσου του Behcet, οι οποίες προκαλούνται από αύξηση αυτών των φλεγμονωδών διαμεσολαβητών. Το φάρμακο αυτό έχει επίσης αποδειχθεί αποτελεσματικό στην ανακούφιση του πόνου που σχετίζεται με τις στοματικές εξελκώσεις στη νόσο του Behcet. Η πρεμιλάστη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητη απώλεια βάρους και επιδείνωση της κατάθλιψης, οδηγώντας σε αυτοκτονικές σκέψεις ή πράξεις. Συνιστάται η παρακολούθηση για συμπτώματα κατάθλιψης και η αναζήτηση ιατρικής βοήθειας εάν εμφανιστούν, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα κατάθλιψη. Η ανάγκη για πρεμιλάστη πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά μαζί με τον κίνδυνο επιδείνωσης της κατάθλιψης και αυτοκτονίας. Εάν συμβεί απώλεια βάρους, πρέπει να αξιολογείται ο βαθμός της απώλειας βάρους και να εξετάζεται η πιθανή διακοπή της πρεμιλάστης.

neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Ο πλήρης μηχανισμός δράσης αυτού του φαρμάκου δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, ωστόσο, είναι γνωστό ότι η πρεμιλάστη είναι ένας αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), η οποία διαμεσολαβεί τη δραστηριότητα της κυκλικής αδενοσινο μονοφωσφορικής (cAMP), ενός δεύτερου αγγελιοφόρου. Η αναστολή της PDE4 από την πρεμιλάστη οδηγεί σε αυξημένα ενδοκυτταρικά επίπεδα cAMP. Η αύξηση του cAMP οδηγεί στην καταστολή της φλεγμονής μειώνοντας την έκφραση των TNF-α, IL-17, IL-23 και άλλων φλεγμονωδών διαμεσολαβητών. Οι παραπάνω φλεγμονώδεις διαμεσολαβητές έχουν εμπλακεί σε διάφορες ψωριασικές καταστάσεις καθώς και στη νόσο του Behcet, οδηγώντας στα ανεπιθύμητα φλεγμονώδη συμπτώματά τους, όπως στοματικές εξελκώσεις, δερματικές βλάβες και αρθρίτιδα. Η χορήγηση πρεμιλάστης οδηγεί σε μια αλληλουχία γεγονότων που τελικά μειώνει τα επίπεδα των παραπάνω διαμεσολαβητών, ανακουφίζοντας τα φλεγμονώδη συμπτώματα.

Η πρεμιλάστη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος αναστολέας φωσφοδιεστεράσης-4, ο οποίος βρίσκεται σε κλινικές μελέτες φάσης 2 για την ψωρίαση και άλλες χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις. Οι ανασταλτικές επιδράσεις της πρεμιλάστης στις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις ανθρώπινων πρωτογενών περιφερικών μονοπύρηνων κυττάρων (PBMC), πολυμορφοπύρηνων κυττάρων, κυττάρων φυσικού φονικού (NK) και επιδερμικών κερατινοκυττάρων διερευνήθηκαν in vitro, και σε ένα προκλινικό μοντέλο ψωρίασης. Η πρεμιλάστη δοκιμάστηκε in vitro έναντι PBMC διεγερμένων με ενδοτοξίνη και σούπερ-αντιγόνο, πολυμορφοπύρηνων κυττάρων διεγερμένων με βακτηριακό πεπτίδιο και ζυμοθανάτη, NK κυττάρων διεγερμένων με ανοσοσφαιρίνη και κυτοκίνη, και κερατινοκυττάρων ενεργοποιημένων με υπεριώδη ακτινοβολία Β. Η πρεμιλάστη χορηγήθηκε από το στόμα σε ποντίκια beige-severe combined immunodeficient, ξενoμεταμοσχευμένα με φυσιολογικό ανθρώπινο δέρμα και ενεργοποιημένα με ανθρώπινα ψωριασικά NK κύτταρα. Αναλύθηκαν το πάχος του επιδερμικού δέρματος, ο δείκτης πολλαπλασιασμού και οι δείκτες φλεγμονής. Η πρεμιλάστη ανέστειλε την παραγωγή των χημειοκινών CXCL9 και CXCL10, των κυτοκινών ιντερφερόνης-γάμα και παραγοντικό νέκρωσης όγκου (TNF)-άλφα, και των ιντερλευκινών (IL)-2, IL-12 και IL-23 από τα PBMC. Αναστέλλεται επίσης η παραγωγή TNF-άλφα από τα NK κύτταρα και τα κερατινοκύτταρα. In vivo, η πρεμιλάστη μείωσε σημαντικά το πάχος και τον πολλαπλασιασμό της επιδερμίδας, μείωσε τη γενική ιστοπαθολογική εμφάνιση ψωριασικών χαρακτηριστικών και μείωσε την έκφραση των TNF-άλφα, ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου-DR και ενδοκυτταρικού μορίου προσκόλλησης-1 στο δέρμα με βλάβες. Η πρεμιλάστη έδειξε ένα ευρύ φάσμα αντιφλεγμονώδους δράσης σε διάφορους τύπους κυττάρων και μείωσε την επίπτωση και τη σοβαρότητα μιας ψωριασικής απόκρισης in vivo. Η αναστολή της παραγωγής TNF-άλφα, IL-12 και IL-23, καθώς και των αποκρίσεων των NK και κερατινοκυττάρων από αυτόν τον αναστολέα φωσφοδιεστεράσης-4 υποδηλώνει μια νέα προσέγγιση στη θεραπεία της ψωρίασης.

Η ψωρίαση και η ψωριασική αρθρίτιδα είναι κοινές κλινικές καταστάσεις που επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία και συνδέονται με σοβαρές ιατρικές συννοσηρότητες. Οι μηχανισμοί της νόσου περιλαμβάνουν τοπικές και συστηματικές χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες. Οι διαθέσιμες βιολογικές θεραπείες στοχεύουν ειδικά μεμονωμένους φλεγμονώδεις διαμεσολαβητές, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α (TNF-α), στο πλαίσιο μιας ευρύτερης αλληλουχίας σηματοδότησης της φλεγμονής. Για να διακοπεί αυτή η παθολογική αλληλουχία νωρίτερα στην απόκριση ή περαιτέρω ανάντη, και να αποκατασταθεί η ισορροπία μεταξύ προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών σημάτων, διερευνάται η χρήση ενός αναστολέα φωσφοδιεστεράσης4 (PDE4). Η PDE4 είναι η κύρια κατηγορία ενζύμων που είναι υπεύθυνη για την υδρόλυση της κυκλικής αδενοσινο μονοφωσφορικής (cAMP), ενός ενδοκυτταρικού δεύτερου αγγελιοφόρου που ελέγχει ένα δίκτυο προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών διαμεσολαβητών. Με την αναστολή της PDE4, και τα επακόλουθα αυξήσεις στα επίπεδα cAMP σε ανοσολογικά και μη ανοσολογικά κύτταρα, η έκφραση ενός δικτύου προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών διαμεσολαβητών μπορεί να ρυθμιστεί. Η πρεμιλάστη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος στοχευμένος αναστολέας PDE4 που ρυθμίζει ένα ευρύ φάσμα φλεγμονωδών διαμεσολαβητών που εμπλέκονται στην ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της έκφρασης της επαγώγιμης συνθάσης μονοξειδίου του αζώτου, του TNF-α και της ιντερλευκίνης (IL)-23, και αυξήσεις της IL-10. Σε μελέτες φάσης ΙΙ σε ασθενείς με ψωρίαση και ψωριασική αρθρίτιδα, η πρεμιλάστη αντιστρέφει τα χαρακτηριστικά της φλεγμονώδους παθοφυσιολογίας στο δέρμα και τις αρθρώσεις και μειώνει σημαντικά τα κλινικά συμπτώματα. Η χρήση ενός από του στόματος χορηγούμενου στοχευμένου αναστολέα PDE4 για χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις, όπως η ψωρίαση και η ψωριασική αρθρίτιδα, αντιπροσωπεύει μια νέα θεραπευτική προσέγγιση που δεν στοχεύει σε κανέναν μεμονωμένο διαμεσολαβητή, αλλά εστιάζει στην αποκατάσταση μιας ισορροπίας προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών σημάτων.

Η πρεμιλάστη, ένας μικρής μοριακής μάζας αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), δρα ενδοκυτταρικά για να ρυθμίσει ένα δίκτυο προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών διαμεσολαβητών. Η αναστολή της φωσφοδιεστεράσης 4 αυξάνει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα cAMP, μειώνοντας έτσι τη φλεγμονώδη απόκριση ρυθμίζοντας την έκφραση του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α), της ιντερλευκίνης-23 (IL-23), της IL-17 και της IL-10.

biotech
PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μια από του στόματος δόση πρεμιλάστης απορροφάται καλά και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 73%. Ο χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) είναι περίπου 2,5 ώρες και η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) αναφέρθηκε ότι είναι περίπου 584 ng/mL σε μία φαρμακοκινητική μελέτη. Η λήψη τροφής δεν φαίνεται να επηρεάζει την απορρόφηση της πρεμιλάστης.

Μόνο το 3% και 7% μιας δόσης πρεμιλάστης ανιχνεύονται στα ούρα και στα κόπρανα ως αμετάβλητο φάρμακο, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας εκτεταμένο μεταβολισμό και υψηλή απορρόφηση.

Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd) είναι περίπου 87 L, υποδηλώνοντας ότι η πρεμιλάστη κατανέμεται στον εξωαγγειακό χώρο.

Σε υγιείς ασθενείς, η κάθαρση πλάσματος της πρεμιλάστης είναι περίπου 10 L/ώρα.

Η δέσμευση της πρεμιλάστης στην πρωτεΐνη του πλάσματος ανθρώπου είναι περίπου 68%. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd) είναι 87 L.

Η έκκριση πρεμιλάστης στο γάλα αξιολογήθηκε μετά από από του στόματος χορήγηση πρεμιλάστης σε θηλάζουσες CD-1 ποντικούς. Σε αυτή τη μελέτη, θηλυκοί ποντικοί περίπου 13 ημέρες μετά τον τοκετό έλαβαν μία εφάπαξ από του στόματος δόση πρεμιλάστης 10 mg/kg, χορηγούμενη με γαστρικό καθετήρα σε όγκο 10 mL/kg. Δείγματα γάλακτος και αίματος από 5 ζώα ανά χρονικό σημείο συλλέχθηκαν 1, 6 και 24 ώρες μετά τη δόση και οι συγκεντρώσεις πρεμιλάστης προσδιορίστηκαν στο γάλα και στο πλάσμα χρησιμοποιώντας ανάλυση LC-MS/MS. Οι μέσες συγκεντρώσεις πρεμιλάστης στο πλάσμα στις 1 και 6 ώρες μετά τη δόση ήταν 984 και 138 ng/mL, ενώ οι συγκεντρώσεις στο γάλα ήταν 1441 και 186 ng/mL, αντίστοιχα. Οι προκύπτουσες μέσες αναλογίες γάλακτος προς πλάσμα κυμάνθηκαν από 1,46 έως 1,62, υποδεικνύοντας μεταφορά πρεμιλάστης στο γάλα σε ποντικούς. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και στο γάλα ήταν κάτω από το όριο ανίχνευσης των 3 ng/mL στα δείγματα των 24 ωρών.

Σε πιθήκους, σε έγκυα ζώα χορηγήθηκαν ημερήσιες από του στόματος δόσεις πρεμιλάστης από την 20η ημέρα κύησης έως την 50η ημέρα κύησης, και μία εφάπαξ από του στόματος δόση την 100η ημέρα κύησης σε δόσεις 20, 50, 200 και 1000 mg/kg/ημέρα (n = 16/ομάδα στην αρχή της μελέτης). Αίμα από τη μητέρα και το έμβρυο συλλέχθηκε 5 ώρες μετά τη δόση την 100η ημέρα κύησης. Σε όλες τις ομάδες δοσολογίας, οι αναλογίες συγκέντρωσης εμβρύου προς μητέρα στο πλάσμα κυμάνθηκαν μεταξύ 0,3 και 0,4, υποδεικνύοντας ότι η πρεμιλάστη διέσχισε τον πλακούντα σε πιθήκους.

Ως μέρος μελέτης γονιμότητας και τοξικότητας στην ανάπτυξη σε θηλυκούς ποντικούς CD-1 και μελέτης εμβρυο-εμβρυϊκής ανάπτυξης σε πιθήκους cynomolgus, αξιολογήθηκε η μεταφορά της πρεμιλάστης μέσω του πλακούντα. Σε ποντικούς, μετά από ημερήσια από του στόματος χορήγηση πρεμιλάστης ξεκινώντας 15 ημέρες πριν τη συνεύρεση και συνεχίζοντας έως την 15η ημέρα της υποτιθέμενης κύησης σε δόσεις 10, 20, 40 και 80 mg/kg/ημέρα, συλλέχθηκε αίμα από έγκυες ποντικούς (n = 3/χρονικό σημείο) 0,5, 2, 4, 8 και 24 ώρες μετά τη δόση την 15η ημέρα κύησης. Αίμα συλλέχθηκε από τα έμβρυα κατά τη στιγμή της θανάτωσης στους ποντικούς των 24 ωρών μετά τη δόση. Οι μητρικές συγκεντρώσεις πρεμιλάστης στο πλάσμα αυξήθηκαν με τρόπο λιγότερο από δοσοαναλογικό. Οι εμβρυϊκές συγκεντρώσεις στις 24 ώρες ήταν εξαιρετικά μεταβλητές, με έξι από τις δέκα αξιολογηθείσες γέννες να είναι κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (1 ng/mL). Στο εμβρυϊκό πλάσμα από τέσσερις από τις δέκα αξιολογηθείσες γέννες, η πρεμιλάστη ποσοτικοποιήθηκε, με συγκεντρώσεις που κυμάνθηκαν από 14,5 έως 2813 ng/mL. Οι μέσες αναλογίες εμβρυϊκού πλάσματος προς μητρικό πλάσμα κυμάνθηκαν από 0,3 έως 1,07, υποδεικνύοντας ότι η πρεμιλάστη διέσχισε τον πλακούντα σε ποντικούς.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την Απρεμιλάστη (13 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση Πρωτεϊνών

Η δέσμευση της πρεμιλάστης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 68%.

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η πρεμιλάστη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω διαφόρων οδών, οι οποίες περιλαμβάνουν οξείδωση, υδρόλυση, καθώς και σύζευξη. Περίπου 23 μεταβολίτες παράγονται από τον μεταβολισμό της. Η CYP3A4 διαμεσολαβεί κυρίως τον οξειδωτικό μεταβολισμό αυτού του φαρμάκου, με μικρότερες συνεισφορές από τα ένζυμα CYP1A2 και CYP2A6. Ο κύριος μεταβολίτης της πρεμιλάστης, ο M12, είναι μια ανενεργή μορφή συζεύγματος γλυκουρονιδίου του O-απομεθυλιωμένου φαρμάκου. Ορισμένοι άλλοι κύριοι μεταβολίτες, οι M14 και M16, είναι σημαντικά λιγότερο δραστικοί στην αναστολή της PDE4 και των φλεγμονωδών διαμεσολαβητών σε σύγκριση με το μητρικό τους φάρμακο, την πρεμιλάστη. Μετά από από του στόματος δόση, αμετάβλητη πρεμιλάστη (45%) και ο ανενεργός μεταβολίτης, O-δεσμεθυλ πρεμιλάστη γλυκουρονίδιο (39%) ανιχνεύονται στο πλάσμα. Οι δευτερεύοντες μεταβολίτες M7 και M17 είναι δραστικοί, αλλά παρόντες μόνο στο 2% ή λιγότερο των συγκεντρώσεων πρεμιλάστης, και πιθανώς δεν συμβάλλουν σημαντικά στις δράσεις της πρεμιλάστης.

Η κάθαρση πλάσματος της πρεμιλάστης είναι περίπου 10 L/ώρα σε υγιείς ασθενείς, με τελική ημιζωή αποβολής περίπου 6-9 ώρες. Μετά από από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης πρεμιλάστης, περίπου το 58% και 39% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα, με περίπου 3% και 7% της ραδιοσημασμένης δόσης να ανακτάται ως πρεμιλάστη στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα.

Μετά από από του στόματος χορήγηση σε ανθρώπους, η πρεμιλάστη είναι ένα κύριο κυκλοφορούν συστατικό (45%) ακολουθούμενο από τον ανενεργό μεταβολίτη M12 (39%), ένα σύζευγμα γλυκουρονιδίου της O-απομεθυλιωμένης πρεμιλάστης. Μεταβολίζεται εκτενώς σε ανθρώπους με έως και 23 μεταβολίτες να έχουν ταυτοποιηθεί στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Η πρεμιλάστη μεταβολίζεται μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού από κυτοχρώματα (CYP) με επακόλουθη γλυκουρονιδίωση και μέσω υδρόλυσης που δεν μεσολαβείται από CYP. In vitro, ο μεταβολισμός της πρεμιλάστης από CYP μεσολαβείται κυρίως από την CYP3A4, με μικρές συνεισφορές από τις CYP1A2 και CYP2A6.

Σε μια από του στόματος μελέτη, οι συγκεντρώσεις τόσο της συνολικής ραδιενέργειας (π.χ., μητρική ένωση συν οποιουσδήποτε μεταβολίτες) όσο και της μητρικής ένωσης στο πλάσμα ήταν υψηλότερες σε θηλυκά παρά σε αρσενικά. Σε αρσενικά, οι τιμές AUC της συνολικής ραδιενέργειας ήταν 25 έως 96 φορές υψηλότερες από αυτές της μητρικής ένωσης, ενώ σε θηλυκά η διαφορά ήταν μόνο 2- έως 3-πλάσια, υποδεικνύοντας ότι ο μεταβολισμός ήταν πιο εκτεταμένος σε αρσενικούς παρά σε θηλυκούς αρουραίους. Στην ίδια μελέτη, μετά από έξι ημερήσιες δόσεις, υποδείχθηκε συσσώρευση από τις τιμές Cmax και AUC σε θηλυκά, αλλά όχι σε αρσενικά.

Σε μια μελέτη σε αρσενικούς ποντικούς με κανουλοποιημένο χοληδόχο πόρο, μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση (14)C-απρεμιλάστης 10 mg/kg, το 54% και το 16% της ραδιενεργής δόσης απεκκρίθηκε μέσω της χολικής και της ουρικής οδού, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας ότι τουλάχιστον το 70% της ραδιενεργής δόσης απορροφήθηκε σε ποντικούς, κάτι που δείχνει ότι η πρεμιλάστη υφίσταται μέτριο μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η τοξικοκινητική αξιολόγηση σε ποντικούς υποδηλώνει αύξηση της έκθεσης αναλογικά με τη δόση και λιγότερο αναλογικά με τη δόση σε δόσεις άνω των 100 mg/kg/ημέρα. Οι μελέτες δεν υποδεικνύουν διαφορές που σχετίζονται με το φύλο ή αντιστροφή της πρεμιλάστης στο R-εναντιομερές της σε ποντικούς.

Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολιτών (Πλήρη) για την Απρεμιλάστη (6 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

hourglass
PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής αυτού του φαρμάκου κυμαίνεται από 6-9 ώρες.

Τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής περίπου 6-9 ώρες.

category
PubChem

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας

Μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. Εκτός από τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις, έχουν αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιαιμοπεταλιακές δράσεις. Δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση των προσταγλανδινών αναστέλλοντας την κυκλοοξυγενάση, η οποία μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε κυκλικούς ενδοϋπεροξείδες, πρόδρομους των προσταγλανδινών. Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών εξηγεί τις αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιαιμοπεταλιακές τους δράσεις. Άλλοι μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν στις αντιφλεγμονώδεις δράσεις τους.

Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά τη PHOSPHODIESTERASE 4.

fact_check
PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA Φαρμακολογίας

UP7QBP99PN

APREMILAST

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Φωσφοδιεστεράσης 4

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης 4

Η απρεμιλάστη είναι ένας Αναστολέας Φωσφοδιεστεράσης 4. Ο μηχανισμός δράσης της απρεμιλάστης είναι ως Αναστολέας Φωσφοδιεστεράσης 4.

APREMILAST

Αναστολέας Φωσφοδιεστεράσης 4 [EPC]; Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης 4 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

6-9 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

68%
PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 45 ώρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science
Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024 Ψωριασική Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες DAPSA, csDMARD → bDMARD → tsDMARD ladder, anti-TNF/IL-17/IL-23, JAK inhibitors Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / EULAR Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ελκώδης Κολίτιδα — Διαδραστικό Εργαλείο

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Ψωριασική Αρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Ρευματολογικών Νοσημάτων
🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

  • ΒΗΜΑ 2 L04AA32
    ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αντένδειξη csDMARDs
    • Αδυναμία επίτευξης DAPSA < 14 με 1ο csDMARD μετά 3–6 μήνες
    • Ή αντένδειξη csDMARDs ή ενθεσίτιδα ανθεκτική σε ΜΣΑΦ
    • Επιλογές: 1ο bDMARD ή 1ο tsDMARD ή 2ο csDMARD
    Δοσολογία: 30 mg PO × 2 (μετά τιτλοποίηση 6 ημερών) · Συνεχής

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
11561674
Μοριακός τύπος
C22H24N2O7S
Μοριακό βάρος
460.5
IUPAC
N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide
InChIKey
IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας

Μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. Εκτός από τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις, έχουν αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιαιμοπεταλιακές δράσεις. Δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση των προσταγλανδινών αναστέλλοντας την κυκλοοξυγενάση, η οποία μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε κυκλικούς ενδοϋπεροξείδες, πρόδρομους των προσταγλανδινών. Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών εξηγεί τις αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιαιμοπεταλιακές τους δράσεις. Άλλοι μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν στις αντιφλεγμονώδεις δράσεις τους.

Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά τη PHOSPHODIESTERASE 4.