OTEZLA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA32

Μηχανισμός δράσης

Η απρεμιλάστη, ένας από του στόματος μικρομοριακός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), δρα ενδοκυτταρικά για να διαμορφώσει ένα δίκτυο προ-φλεγμονωδών και αντι-φλεγμονωδών μεσολαβητών. Η PDE4 είναι μια ειδική για την κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP)-φωσφοδιεστεράση (PDE) και η κύρια φωσφοδιεστεράση (PDE) στα φλεγμονώδη κύτταρα. Η αναστολή της PDE4 αυξάνει τα επίπεδα της ενδοκυτταρικής cAMP, η οποία με τη σειρά της υποδραστηριοποιεί τη φλεγμονώδη ανταπόκριση ρυθμίζοντας την έκφραση των TNF-α, IL-23, IL-17 και άλλων φλεγμονωδών κυτοκινών. Η κυκλική ΑΜΡ ρυθμίζει επίσης τα επίπεδα αντι-φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η IL-10. Αυτοί οι προ- και αντι-φλεγμονώδεις μεσολαβητές έχουν ενοχοποιηθεί για ψωριασική αρθρίτιδα και ψωρίαση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, η απρεμιλάστη ρύθμισε σημαντικά, αλλά δεν ανέστειλε πλήρως, τα επίπεδα των πρωτεϊνών IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3, και TNF-α στο πλάσμα. Μετά από 40 εβδομάδες θεραπείας με απρεμιλάστη, υπήρξε μείωση στο πλάσμα των επιπέδων των πρωτεϊνών IL-17 και IL-23, και αύξηση στην IL-10. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση, η απρεμιλάστη μείωσε το επιδερμικό πάχος των δερματικών αλλοιώσεων, τη φλεγμονώδη κυτταρική διήθηση και την έκφραση των προ-φλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ελέγχουν την επαγώγιμη συνθάση νιτρικού οξειδίου (iNOS), την IL-12/IL-23p40, την IL-17A, την IL-22 και την IL-8. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νόσο Behçet που έλαβαν απρεμιλάστη, υπήρξε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της αλλαγής στο TNF-α πλάσματος και της κλινικής αποτελεσματικότητας όπως μετρήθηκε με τον αριθμό των στοματικών ελκών. Η απρεμιλάστη χορηγούμενη σε δόσεις έως και 50 mg δις ημερησίως δεν παρέτεινε το διάστημα QT σε υγιή άτομα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ψωριασική αρθρίτιδα Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απρεμιλάστης αξιολογήθηκαν σε 3 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3) παρόμοιου σχεδιασμού σε ενήλικες ασθενείς με ενεργό ΨΑ (≥ 3 αρθρώσεις με οίδημα και ≥ 3 ευαίσθητες αρθρώσεις) παρά την προηγούμενη θεραπεία με μικρομοριακά ή βιολογικά DMARDs. Συνολικά, 1.493 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε με εικονικό φάρμακο, είτε με 20 mg ή 30 mg απρεμιλάστης χορηγούμενα από του στόματος δις ημερησίως. Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες διεγνώσθησαν με ΨΑ για τουλάχιστον 6 μήνες. Απαιτούνταν επίσης μια ψωριασική δερματική βλάβη (διαμέτρου τουλάχιστον 2 cm) που τους καθιστούσε κατάλληλους για εισαγωγή στη PALACE 3. Η απρεμιλάστη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία (34,8%) ή σε συνδυασμό με σταθερές δόσεις μικρομοριακών DMARDs (65,2%). Οι ασθενείς λάμβαναν απρεμιλάστη σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ, ≤ 25 mg/εβδομάδα, 54,5%), σουλφασαλαζίνη (SSZ, ≤ 2 g/ημέρα, 9,0%) και λεφλουνομίδη (LEF, ≤ 20 mg/ημέρα, 7,4%). Δεν επιτρεπόταν συγχορήγηση με βιολογικά DMARDs, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του TNF. Στις 3 μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με κάθε έναν από τους υπότυπους της ΨΑ, συμπεριλαμβανομένης της συμμετρικής πολυαρθρίτιδας (62,0%), της ασύμμετρης ολιγοαρθρίτιδας (26,9%), της περιφερικής μεσοφαλαγγικής (distal interphalangeal, DIP) αρθρίτιδας (6,2%), της ακρωτηριαστικής αρθρίτιδας (2,7%) και της κοινής σπονδυλίτιδας (2,1%). Εντάχθηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα ενθεσοπάθεια (63%) ή προϋπάρχουσα δακτυλίτιδα (42%). Συνολικά, το 76,4% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη μονοθεραπεία με μικρομοριακά DMARDs και το 22,4% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικά DMARDs, ποσοστό το οποίο περιλαμβάνει ένα 7,8% που είχε μια θεραπευτική αποτυχία με προηγούμενη θεραπεία με ένα βιολογικό DMARD. Η διάμεση διάρκεια της νόσου της ΨΑ ήταν 5 χρόνια. Με βάση το σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς των οποίων ο αριθμός των ευαίσθητων αρθρώσεων και των αρθρώσεων με οίδημα δεν βελτιώθηκε κατά τουλάχιστον 20% θεωρήθηκε ότι δεν ανταποκρίθηκαν την εβδομάδα 16. Οι ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο που θεωρήθηκε ότι δεν ανταποκρίθηκαν τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου 1:1 σε τυφλή μορφή είτε σε 20 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως είτε σε 30 mg δις ημερησίως. Την εβδομάδα 24, όλοι οι υπόλοιποι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο μεταπήδησαν είτε σε 20 ή 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως. Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να συνεχίσουν με ανοικτού σχεδιασμού απρεμιλάστη 20 mg ή 30 mg εντός της μακροχρόνιας επέκτασης των μελετών PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3 για συνολική διάρκεια θεραπείας έως και 5 ετών (260 εβδομάδες). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν ανταπόκριση 20 κατά το Αμερικάνικο Κολέγιο Ρευματολογίας (ACR) την εβδομάδα 16. Η θεραπεία με απρεμιλάστη οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στα σημεία και τα συμπτώματα της ΨΑ, όπως εκτιμήθηκαν από τα κριτήρια ανταπόκρισης ACR 20 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 16 εβδομάδες. Το ποσοστό των ασθενών με ACR 20/50/70 (ανταποκρίσεις στις μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3, και τα συγκεντρωτικά δεδομένα για τις μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3) για την απρεμιλάστη 30 mg δις ημερησίως την εβδομάδα 16 παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Οι ανταποκρίσεις ACR 20/50/70 διατηρήθηκαν την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως, τα ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20/50/70 διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 στις συγκεντρωτικές μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3 (σχήμα 1).

Πίνακας 4. Ποσοστό ασθενών με ανταποκρίσεις ACR στις μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3 και τις συγκεντρωτικές μελέτες την εβδομάδα 16

Μεταξύ των 497 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως, 375 (75%) ασθενείς παρέμεναν σε αυτή τη θεραπεία την εβδομάδα 52. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι ανταποκρίσεις ACR 20/50/70 την εβδομάδα 52 ήταν 57%, 25% και 11%, αντίστοιχα. Μεταξύ των 497 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως, 375 (75%) ασθενείς εισήχθησαν στις μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης και από αυτούς 221 ασθενείς (59%) παρέμεναν σε αυτή τη θεραπεία την εβδομάδα 260. Οι ανταποκρίσεις ACR διατηρήθηκαν στις μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού για έως και 5 έτη. Οι ανταποκρίσεις που παρατηρήθηκαν στην ομάδα που λάμβαναν θεραπεία με απρεμιλάστη ήταν παρόμοιες ανεξάρτητα αν οι ασθενείς λάμβαναν συνοδό αγωγή με DMARDs, συμπεριλαμβανομένης της MTX. Ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με DMARDs ή βιολογικά φάρμακα και λάμβαναν απρεμιλάστη πέτυχαν υψηλότερη ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 16 από τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Παρόμοιες ανταποκρίσεις ACR παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με διαφορετικούς υπότυπους της ΨΑ, συμπεριλαμβανομένης της DIP. Ο αριθμός των ασθενών με τους υπότυπους της ακρωτηριαστικής αρθρίτιδας και της κοινής σπονδυλίτιδας ήταν πολύ μικρός για να επιτραπεί ουσιαστική αξιολόγηση.

Στις PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3, οι βελτιώσεις στην Κλίμακα Ενεργότητας της Νόσου (Disease Activity Scale, DAS) 28 με την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) καθώς επίσης και το ποσοστό των ασθενών στο οποίο παρατηρήθηκε επίτευξη των τροποποιημένων κριτηρίων ανταπόκρισης της ψωριασικής αρθρίτιδας (PsA response criteria, PsARC) ήταν μεγαλύτερα στην ομάδα της απρεμιλάστης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην εβδομάδα 16 (ονομαστική p-τιμή p ≤ 0,0004, p-τιμή ≤ 0,0017, αντίστοιχα). Αυτές οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με απρεμιλάστη, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης, η βαθμολογία της DAS28 (CRP) και η ανταπόκριση PsARC διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52.

Τις εβδομάδες 16 και 24 παρατηρήθηκαν βελτιώσεις σε παραμέτρους της περιφερικής δραστηριότητας χαρακτηριστικών της ψωριασικής αρθρίτιδας (π.χ. αριθμός αρθρώσεων με οίδημα, αριθμός επώδυνων/ευαίσθητων αρθρώσεων, δακτυλίτιδα και ενθεσίτιδα) και στις δερματικές εκδηλώσεις της ψωρίασης στους ασθενείς που λάμβαναν απρεμιλάστη. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με απρεμιλάστη, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης, αυτές οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52. Οι κλινικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν στις ίδιες παραμέτρους περιφερικής δραστηριότητας και στις δερματικές εκδηλώσεις της ψωρίασης στις μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού για έως και 5 έτη θεραπείας.

Φυσική δραστηριότητα και σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής Ασθενείς που λάμβαναν απρεμιλάστη κατέδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στη φυσική δραστηριότητα, όπως αξιολογήθηκε από τη μεταβολή στην αρχική τιμή του δείκτη ανικανότητας του ερωτηματολογίου αξιολόγησης υγείας (disability index of the health assessment questionnaire, HAQ-DI), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 16 εβδομάδες στις PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3 και τις συγκεντρωτικές μελέτες. Βελτιώσεις στη βαθμολογία του HAQ-DI διατηρήθηκαν την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε θεραπεία με 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως, η μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία του HAQ-DI την εβδομάδα 52 ήταν -0,333 στην ομάδα των 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως σε μια συγκεντρωτική ανάλυση της φάσης ανοικτού σχεδιασμού των μελετών PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3. Στις μελέτες PALACE 1, PALACE 2 και PALACE 3, καταδείχθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκαν από τις μεταβολές στην αρχική τιμή στο πεδίο της φυσικής δραστηριότητας του Σύντομου Εντύπου Επισκόπησης Υγείας έκδοση 2 (Short Form Health Survey, SF-36v2) και τη βαθμολογία της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας Χρόνιας Νόσου - Κόπωσης (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, FACIT-fatigue) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με απρεμιλάστη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις εβδομάδες 16 και 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με απρεμιλάστη, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν αρχικά κατά την έναρξη της μελέτης, οι βελτιώσεις στη φυσική δραστηριότητα και στη βαθμολογία του FACIT- fatigue διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52. Η βελτιωμένη φυσική δραστηριότητα όπως αξιολογήθηκε με το HAQ-DI και το πεδίο του SF36v2PF και τις βαθμολογίες FACIT-fatigue διατηρήθηκε στις μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού για έως και 5 έτη θεραπείας.

Ψωρίαση σε ενήλικες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απρεμιλάστης αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2) στις οποίες εντάχθηκαν συνολικά 1.257 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση με προσβολή της Περιοχής Επιφάνειας Σώματος (BSA) ≥ 10%, με βαθμολογία του ∆είκτη Έκτασης και Σοβαρότητας της Ψωρίασης (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, με στατική Συνολική Εκτίμηση του Ιατρού (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (μέτρια ή σοβαρή) και οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστημική θεραπεία. Αυτές οι μελέτες είχαν παρόμοιο σχεδιασμό μέχρι την εβδομάδα 32. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες (ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση) και από τις εβδομάδες 16-32, όλοι οι ασθενείς λάμβαναν 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως (φάση συντήρησης). Κατά τη διάρκεια της Φάσης Απόσυρσης Τυχαιοποιημένης Θεραπείας (εβδομάδες 32-52), οι ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε απρεμιλάστη και στους οποίους επετεύχθη μείωση τουλάχιστον κατά 75% στη βαθμολογία PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) ή μείωση κατά 50% στη βαθμολογία του PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου την εβδομάδα 32 είτε σε εικονικό φάρμακο είτε σε 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως. Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο και οι οποίοι έχασαν την ανταπόκριση PASI-75 (ESTEEM 1) ή έχασαν το 50% της βελτίωσης του PASI την εβδομάδα 32 σε σύγκριση με την αρχική τιμή (ESTEEM 2) υποβλήθηκαν εκ νέου σε θεραπεία με 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως. Οι ασθενείς στους οποίους δεν επετεύχθη η καθορισμένη ανταπόκριση PASI μέχρι την εβδομάδα 32 ή οι οποίοι αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, παρέμειναν σε θεραπεία με απρεμιλάστη μέχρι την εβδομάδα 52. Η χρήση χαμηλής ισχύος τοπικών κορτικοστεροειδών στο πρόσωπο, τις μασχάλες και τη βουβωνική χώρα, καθώς και η χρήση σαμπουάν πίσσας άνθρακα και/ή παρασκευασμάτων σαλικυλικού οξέος για το τριχωτό της κεφαλής επιτρεπόταν καθόλη τη διάρκεια των μελετών. Επιπλέον, την εβδομάδα 32, άτομα στα οποία δεν επετεύχθη ανταπόκριση PASI-75 στην ESTEEM 1 ή ανταπόκριση PASI-50 στην ESTEEM 2, τους επετράπη η χρήση τοπικών θεραπειών για την ψωρίαση και/ή φωτοθεραπείας επιπρόσθετα στη θεραπεία με 30 mg απρεμιλάστης δις ημερησίως. Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να συνεχίσουν με ανοικτού σχεδιασμού απρεμιλάστη 30 mg εντός της μακροχρόνιας επέκτασης των μελετών ESTEEM 1 και ESTEEM 2 για συνολική διάρκεια θεραπείας έως και 5 ετών (260 εβδομάδες).

Σε αμφότερες τις μελέτες, το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 16. Το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη βαθμολογία της sPGA πλήρους εξαφάνισης (0) ή ελάχιστης νόσου (1) την εβδομάδα 16. Η μέση αρχική τιμή της βαθμολογίας PASI ήταν 19,07 (διάμεση 16,80) και το ποσοστό των ασθενών με βαθμολογία sPGA της τάξης του 3 (μέτρια) και 4 (σοβαρή) κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 70,0% και 29,8%, αντίστοιχα, με μέση αρχική τιμή προσβολής της Περιοχής Επιφάνειας Σώματος (BSA) της τάξης του 25,19% (διάμεση 21,0%). Περίπου το 30% όλων των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία και το 54% είχε λάβει προηγούμενη συμβατική συστημική και/ή βιολογική θεραπεία για την αντιμετώπιση της ψωρίασης (συμπεριλαμβανομένων αποτυχιών θεραπείας), με το 37% να έχει λάβει προηγούμενη συμβατική συστημική θεραπεία και το 30% να έχει λάβει προηγούμενη βιολογική θεραπεία. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών δεν είχε λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία, συμβατική συστημική ή βιολογική θεραπεία. Συνολικά, το 18% των ασθενών είχαν ιστορικό ψωριασικής αρθρίτιδας.

Το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν ανταποκρίσεις PASI-50, -75 και -90 και βαθμολογία sPGA πλήρους εξαφάνισης (0) ή ελάχιστης νόσου (1), παρατίθενται στον πίνακα 5 παρακάτω. Η θεραπεία με απρεμιλάστη οδήγησε σε σημαντική βελτίωση στη μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση, όπως αποδεικνύεται από το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 16, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Απεδείχθη επίσης κλινική βελτίωση που μετρήθηκε από τις ανταποκρίσεις sPGA, PASI-50 και PASI-90 την εβδομάδα 16. Επιπλέον, η απρεμιλάστη κατέδειξε θεραπευτικό όφελος σε πολλαπλές εκδηλώσεις της ψωρίασης, συμπεριλαμβανομένου του κνησμού, της νόσου όνυχα, της προσβολής του τριχωτού της κεφαλής και των μετρήσεων της ποιότητας ζωής.

Πίνακας 5. Κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 16 στις μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2 (FASα LOCFβ)

• p < 0,0001 για την απρεμιλάστη έναντι του εικονικού φαρμάκου, εκτός από την ανταπόκριση ESTEEM 2 PASI 90 και τη Μεταβολή στο SF-36 MCS όπου p = 0,0042 και p = 0,0078, αντίστοιχα. α FAS = Πλήρης Ομάδα Ανάλυσης (Full Analysis Set) β LOCF = Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης (Last Observation Carried Forward) γ PASI = ∆είκτης Έκτασης και Σοβαρότητας της Ψωρίασης (Psoriasis Area and Severity Index) δ sPGA = Στατική Συνολική Εκτίμηση του Ιατρού (Static Physician Global Assessment) ε BSA = Περιοχή Επιφάνειας Σώματος (Body Surface Area) στ VAS = Οπτική Αναλογική Κλίμακα (Visual Analog Scale), 0 = καλύτερη, 100 = χειρότερη ζ DLQI = Δερματολογικός ∆είκτης Ποιότητας Ζωής (Dermatology Life Quality Index), 0 = καλύτερη, 30 = χειρότερη η SF-36 MCS = Σύντομο Έντυπο Επισκόπησης Υγείας Ιατρικής Έκβασης της Μελέτης 36 Στοιχείων, Περίληψη Νοητικών Στοιχείων (Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary)

Το κλινικό όφελος της απρεμιλάστης απεδείχθη σε πολλαπλές υποομάδες οι οποίες ορίστηκαν από δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της κλινικής νόσου κατά την έναρξη της μελέτης (συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας της νόσου της ψωρίασης και των ασθενών με ιστορικό ψωριασικής αρθρίτιδας). Το κλινικό όφελος της απρεμιλάστης απεδείχθη επίσης ανεξαρτήτως της προηγούμενης χρήσης φαρμακευτικής αγωγής για την ψωρίαση και της ανταπόκρισης σε προηγούμενες θεραπείες για την ψωρίαση. Παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης σε όλα τα εύρη σωματικού βάρους. Η ανταπόκριση στην απρεμιλάστη ήταν ταχεία, με σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα σημεία και τα συμπτώματα της ψωρίασης, συμπεριλαμβανομένου του PASI, της δυσανεξίας δέρματος/άλγους και του κνησμού, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 2. Γενικά, οι ανταποκρίσεις του PASI επετεύχθησαν μέχρι την εβδομάδα 16 και διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 32.

Σε αμφότερες τις μελέτες, η μέση ποσοστιαία βελτίωση του PASI από την αρχική τιμή παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια της φάσης απόσυρσης τυχαιοποιημένης θεραπείας για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 (πίνακας 6).

Πίνακας 6. Διατήρηση επίδρασης μεταξύ ατόμων τυχαιοποιημένων σε ΑΠΡ 30 δις ημερησίως την εβδομάδα 0 και τυχαιοποιημένων εκ νέου σε ΑΠΡ 30 δις ημερησίως την εβδομάδα 32 έως την εβδομάδα 52

Στη μελέτη ESTEEM 1, περίπου το 61% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 είχε ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 52. Από τους ασθενείς με τουλάχιστον μια ανταπόκριση PASI-75, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 32 κατά τη διάρκεια της Φάσης Απόσυρσης Τυχαιοποιημένης Θεραπείας, το 11,7% είχε ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 52. Ο διάμεσος χρόνος έως την απώλεια ανταπόκρισης PASI-75 μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο ήταν 5,1 εβδομάδες. Στη μελέτη ESTEEM 2, περίπου το 80,3% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 είχε ανταπόκριση PASI-50 την εβδομάδα 52. Από τους ασθενείς με τουλάχιστον μια ανταπόκριση PASI-50, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 32, το 24,2% είχε ανταπόκριση PASI-50 την εβδομάδα 52. Ο διάμεσος χρόνος έως την απώλεια του 50% της βελτίωσης του PASI τους κατά την εβδομάδα 32 ήταν 12,4 εβδομάδες. Μετά την τυχαιοποιημένη απόσυρση από τη θεραπεία την εβδομάδα 32, περίπου το 70% των ασθενών στη μελέτη ESTEEM 1 και το 65,6% των ασθενών στη μελέτη ESTEEM 2, ανέκτησαν τις ανταποκρίσεις PASI-75 (ESTEEM 1) ή PASI-50 (ESTEEM 2) μετά την επανέναρξη της θεραπείας με απρεμιλάστη. Λόγω του σχεδιασμού της μελέτης η διάρκεια της εκ νέου θεραπείας ήταν μεταβλητή και κυμαινόταν από 2,6 έως 22,1 εβδομάδες. Στη μελέτη ESTEEM 1, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε απρεμιλάστη κατά την έναρξη της μελέτης, στους οποίους δεν επετεύχθη ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 32, τους επετράπη η συγχορήγηση τοπικών θεραπειών και/ή UVB φωτοθεραπεία μεταξύ των εβδομάδων 32 έως 52. Από αυτούς τους ασθενείς, στο 12% επετεύχθη ανταπόκριση PASI-75 την εβδομάδα 52 με απρεμιλάστη συν τοπική θεραπεία και/ή φωτοθεραπεία. Στις μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις (μειώσεις) στην ψωρίαση όνυχα, όπως μετρήθηκαν από τη μέση ποσοστιαία μεταβολή στο Δείκτη Σοβαρότητας Ψωρίασης Όνυχα (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) από την αρχική τιμή, σε ασθενείς που έλαβαν απρεμιλάστη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (p < 0,0001 και p = 0,0052, αντίστοιχα). Περαιτέρω βελτιώσεις στην ψωρίαση όνυχα παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 32 σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε συνεχή θεραπεία με απρεμιλάστη. Στις μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στην ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής τουλάχιστον μέτριας σοβαρότητας (≥ 3), μετρημένες από το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη χαρακτηρισμός πλήρους εξαφάνισης (0) ή ελάχιστης νόσου (1) στη Συνολική Eκτίμηση του Ιατρού για την Ψωρίαση στο τριχωτό της κεφαλής (ScPGA) την εβδομάδα 16, σε ασθενείς που έλαβαν απρεμιλάστη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001 για αμφότερες τις μελέτες). Οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν γενικά σε άτομα που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 έως την εβδομάδα 52 (πίνακας 6). Στις μελέτες ESTEEM 1 και ESTEEM 2, καταδείχθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκαν από το Δερματολογικό ∆είκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI) και το SF-36v2MCS, σε ασθενείς που έλαβαν απρεμιλάστη σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (πίνακας 5). Οι βελτιώσεις στο DLQI διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 σε άτομα που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε απρεμιλάστη την εβδομάδα 32 (πίνακας 6). Επιπλέον, στη μελέτη ESTEEM 1, επετεύχθη σημαντική βελτίωση στο Δείκτη του Ερωτηματολογίου Εργασιακών Περιορισµών (Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) σε ασθενείς που έλαβαν απρεμιλάστη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των 832 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε απρεμιλάστη 30 mg δις ημερησίως, 443 ασθενείς (53%) εισήχθησαν στις μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού των ESTEEM 1 και ESTEEM 2 και από αυτούς, 115 ασθενείς (26%) παρέμεναν σε θεραπεία την εβδομάδα 260. Για τους ασθενείς που παρέμειναν σε θεραπεία με απρεμιλάστη στην επέκταση ανοικτού σχεδιασμού των μελετών ESTEEM 1 και ESTEEM 2, οι βελτιώσεις γενικά διατηρήθηκαν στις μετρήσεις βαθμολογίας του PASI, προσβληθείσας BSA, κνησμού, όνυχα και ποιότητας ζωής για έως και 5 έτη. Η μακροχρόνια ασφάλεια της απρεμιλάστης 30 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα και ψωρίαση αξιολογήθηκε για συνολική διάρκεια θεραπείας έως και 5 έτη. Η μακροχρόνια εμπειρία από τις μελέτες επέκτασης ανοικτού σχεδιασμού με απρεμιλάστη ήταν γενικά συγκρίσιμη με των μελετών 52 εβδομάδων.

Παιδιατρική ψωρίαση Διεξήχθη μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (SPROUT) σε 245 παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας 6 έως και 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας που ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστημική θεραπεία. Οι συμμετέχοντες που εγγράφηκαν είχαν βαθμολογία sPGA ≥ 3 (μέτρια ή σοβαρή νόσος), προσβολή της περιοχής επιφάνειας σώματος (BSA) ≥ 10% και βαθμολογία του δείκτη έκτασης και σοβαρότητας της ψωρίασης (PASI) ≥ 12, με ψωρίαση ανεπαρκώς ελεγχόμενη με ή ακατάλληλη για τοπική θεραπεία. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε απρεμιλάστη (n = 163) είτε εικονικό φάρμακο (n = 82) επί 16 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες με βάρος 20 kg έως < 50 kg κατά την έναρξη λάμβαναν απρεμιλάστη 20 mg δις ημερησίως ή εικονικό φάρμακο δις ημερησίως και οι συμμετέχοντες με βάρος ≥ 50 kg κατά την έναρξη λάμβαναν απρεμιλάστη 30 mg δις ημερησίως ή εικονικό φάρμακο δις ημερησίως. Την εβδομάδα 16, η ομάδα εικονικού φαρμάκου άλλαξε σε λήψη απρεμιλάστης (με δόση βάσει του σωματικού βάρους) και η ομάδα απρεμιλάστης παρέμεινε στη λήψη του φαρμάκου (σύμφωνα με την αρχική εκχώρηση δόσης) μέχρι την εβδομάδα 52. Στους συμμετέχοντες επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν χαμηλής ισχύος ή ασθενή τοπικά κορτικοστεροειδή στο πρόσωπο, τις μασχάλες και τη βουβωνική χώρα, καθώς και ενυδατικά προϊόντα για το δέρμα χωρίς φαρμακευτική ουσία μόνο για τις σωματικές βλάβες. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν ανταπόκριση sPGA (οριζόμενη ως βαθμολογία πλήρους εξαφάνισης [0] ή ελάχιστης νόσου [1] με μείωση τουλάχιστον 2 βαθμών από την έναρξη) την εβδομάδα 16. Το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν ανταπόκριση PASI-75 (μείωση τουλάχιστον 75% στη βαθμολογία PASI από την έναρξη) την εβδομάδα 16. Άλλα τελικά σημεία την εβδομάδα 16 περιελάμβαναν το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν ανταπόκριση PASI-50 (μείωση τουλάχιστον 50% στη βαθμολογία PASI από την έναρξη), ανταπόκριση PASI-90 (μείωση τουλάχιστον 90% στη βαθμολογία PASI από την έναρξη) και ανταπόκριση στον Δερματολογικό ∆είκτη Ποιότητας Ζωής των Παιδιών (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) (συνολική βαθμολογία CDLQI 0 ή 1), ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη στην προσβεβλημένη BSA, μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία PASI και μεταβολή από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία CDLQI. Η ηλικία των εγγεγραμμένων συμμετεχόντων κυμαινόταν από 6 έως 17 ετών, με διάμεση ηλικία τα 13 έτη. Το 41,2% των συμμετεχόντων ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών και το 58,8% των συμμετεχόντων ήταν ηλικίας 12 έως 17 ετών. Η μέση προσβολή της BSA κατά την έναρξη ήταν 31,5% (διάμεσος 26,0%), η μέση βαθμολογία PASI κατά την έναρξη ήταν 19,8 (διάμεσος 17,2) και τα ποσοστά των συμμετεχόντων με βαθμολογία sPGA 3 (μέτρια) και 4 (σοβαρή) κατά την έναρξη ήταν 75,5% και 24,5%, αντίστοιχα. Από τους εγγεγραμμένους συμμετέχοντες, το 82,9% δεν είχε λάβει προηγούμενη συμβατική συστημική θεραπεία, το 82,4% δεν είχε λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία και το 94,3% δεν είχε λάβει ποτέ θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 16 παρουσιάζονται στον πίνακα 7.

Πίνακας 7. Δεδομένα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 16 σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας (πληθυσμός ITT)

Μεταξύ των ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί αρχικά στην απρεμιλάστη, η ανταπόκριση sPGA, η ανταπόκριση PASI-75 και τα άλλα τελικά σημεία που επετεύχθησαν την εβδομάδα 16 διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52.

Νόσος Behçet Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απρεμιλάστης αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 (RELIEF) σε ενήλικες ασθενείς με ενεργή νόσο Behçet (BD) με στοματικά έλκη. Οι ασθενείς είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τουλάχιστον ένα μη βιολογικό φάρμακο για τη BD με στοματικά έλκη και ήταν υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία. Ταυτόχρονη αγωγή για τη BD δεν επιτρεπόταν. Ο πληθυσμός που μελετήθηκε πληρούσε τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Μελέτης (ISG) για τη BD με ιστορικό που περιελάμβανε δερματικές βλάβες (98,6%), έλκη στα γεννητικά όργανα (90,3%), μυοσκελετικές εκδηλώσεις (72,5%), οφθαλμικές εκδηλώσεις (17,4%), διαταραχές στο κεντρικό νευρικό σύστημα (9,7%), γαστρεντερικές εκδηλώσεις (9,2%), επιδιδυμίτιδα (2,4%) και αγγειακή εμπλοκή (1,4%). Οι ασθενείς με BD, που ορίζονται ως αυτοί με ενεργή συμμετοχή κύριων οργάνων (για παράδειγμα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ή ανεύρυσμα πνευμονικής αρτηρίας), αποκλείστηκαν.

Συνολικά 207 ασθενείς με BD τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως (n = 104) είτε εικονικό φάρμακο (n = 103) για 12 εβδομάδες (ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση) και από τις εβδομάδες 12 έως 64, όλοι οι ασθενείς έλαβαν απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως (φάση ενεργού θεραπείας). Η ηλικία των ασθενών κυμαινόταν μεταξύ 19 και 72 ετών, με μέσο όρο τα 40 έτη. Η μέση διάρκεια εμφάνισης της BD ήταν 6,84 έτη. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστορικό επανεμφανιζόμενων στοματικών ελκών με τουλάχιστον 2 στοματικά έλκη κατά το στάδιο της προκαταρκτικής αξιολόγησης και της τυχαιοποίησης: οι μέσοι αριθμοί στοματικών ελκών στην έναρξη της μελέτης ήταν 4,2 και 3,9 στις ομάδες απρεμιλάστης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για τον αριθμό των στοματικών ελκών από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν άλλες μετρήσεις αναφορικά με τα στοματικά έλκη: οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) για τη μέτρηση του πόνου του στοματικού έλκους, ποσοστό ασθενών που δεν εμφανίζουν στοματικό έλκος (πλήρης ανταπόκριση), χρόνος έως την έναρξη υποχώρησης του στοματικού έλκους και ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν υποχώρηση των στοματικών ελκών μέχρι την εβδομάδα 6 και οι οποίοι παραμένουν χωρίς στοματικά έλκη σε κάθε επίσκεψη, για τουλάχιστον 6 επιπλέον εβδομάδες κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο φάσης θεραπείας 12 εβδομάδων. Άλλα τελικά σημεία περιελάμβαναν τη βαθμολογία δραστηριότητας του συνδρόμου Behçet (BSAS), τη φόρμα τρέχουσας δραστηριότητας της BD (BDCAF), συμπεριλαμβανομένης της βαθμολογίας του δείκτη τρέχουσας δραστηριότητας της BD (BDCAI), της αντίληψης του ασθενή για τη δραστηριότητα της νόσου, της γενικής αντίληψης του κλινικού ιατρού για τη δραστηριότητα της νόσου και το ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής με BD (BD QoL).

Μέτρηση των στοματικών ελκών Η απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των στοματικών ελκών, όπως αποδεικνύεται από την AUC για τον αριθμό των στοματικών ελκών από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 (p < 0,0001), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σημαντικές βελτιώσεις σε άλλες μετρήσεις για τα στοματικά έλκη καταδείχθηκαν την εβδομάδα 12.

Πίνακας 8. Κλινική ανταπόκριση στοματικών ελκών την εβδομάδα 12 στη μελέτη RELIEF (πληθυσμός ΙΤΤ)

Από τους 104 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά για λήψη απρεμιλάστης 30 mg δύο φορές ημερησίως, 75 ασθενείς (περίπου 72%) παρέμειναν σε αυτή τη θεραπεία την εβδομάδα 64. Μία σημαντική μείωση του μέσου αριθμού στοματικών ελκών και του πόνου του στοματικού έλκους παρατηρήθηκε στην ομάδα θεραπείας που λάμβανε απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο σε κάθε επίσκεψη, ήδη από την εβδομάδα 1 έως την εβδομάδα 12 για τον αριθμό των στοματικών ελκών (p ≤ 0,0015) και για τον πόνο του στοματικού έλκους (p ≤ 0,0035). Στους ασθενείς που υποβλήθηκαν συνεχώς σε θεραπεία με απρεμιλάστη και παρέμειναν στη μελέτη, η βελτίωση στα στοματικά έλκη και η μείωση του πόνου του στοματικού έλκους διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 64 (σχήμα 3 και 4). Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως και παρέμειναν στη μελέτη, τα ποσοστά των ασθενών με πλήρη ανταπόκριση και μερική ανταπόκριση στη θεραπεία των στοματικών ελκών διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 64 (53,3% και 76,0% αντίστοιχα).

Απορρόφηση

Η απρεμιλάστη απορροφάται καλά με μια απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος περίπου 73%, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να εμφανίζονται στο διάμεσο χρόνο (tmax) των 2,5 ωρών περίπου. Η φαρμακοκινητική της απρεμιλάστης είναι γραμμική, με δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη συστημική έκθεση στο εύρος δόσης των 10 έως 100 mg ημερησίως. Η συσσώρευση είναι ελάχιστη όταν η απρεμιλάστη χορηγείται άπαξ ημερησίως και περίπου 53% σε υγιή άτομα και 68% σε ασθενείς με ψωρίαση όταν χορηγείται δις ημερησίως. Η συγχορήγηση με τροφή δεν μεταβάλλει τη βιοδιαθεσιμότητα, ως εκ τούτου, η απρεμιλάστη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η δέσμευση της απρεμιλάστης από τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 68%. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd) είναι 87 L, ενδεικτικός εξωαγγειακής κατανομής.

Βιομετασχηματισμός

Η απρεμιλάστη μεταβολίζεται εκτενώς από αμφότερες τις οδούς δια μεσολαβήσεως CYP και μη CYP ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων οξείδωσης, υδρόλυσης και σύζευξης, υποδηλώνοντας ότι η αναστολή μιας και μόνης οδού κάθαρσης δεν είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της απρεμιλάστης επιτυγχάνεται δια μεσολαβήσεως κυρίως από το CYP3A4, με μικρή συμβολή των CYP1A2 και CYP2A6. Η απρεμιλάστη είναι το κύριο συστατικό στην κυκλοφορία μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απρεμιλάστη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό με μόνο το 3% και το 7% της χορηγούμενης μητρικής ένωσης να ανακτάται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Ο κύριος ανενεργός μεταβολίτης στην κυκλοφορία είναι το συζευγμένο γλυκουρονίδιο της O-απομεθυλιωμένης απρεμιλάστης (M12). Σύμφωνα με το γεγονός ότι η απρεμιλάστη είναι υπόστρωμα του CYP3A4, η έκθεση σε απρεμιλάστη μειώνεται όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4. In vitro, η απρεμιλάστη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Συνεπώς, η συγχορήγηση απρεμιλάστης με υποστρώματα των ενζύμων του CYP δεν είναι πιθανό να επηρεάζει την κάθαρση και την έκθεση των δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του CYP. In vitro, η απρεμιλάστη είναι υπόστρωμα και ασθενής αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (IC50>50 µM), ωστόσο κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεσολαβούμενες μέσω της P-gp δεν αναµένεται να εκδηλωθούν. In vitro, η απρεμιλάστη έχει μικρή ή καμία ανασταλτική επίδραση (IC50>10 µM) στους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT)1 και OAT3, στο μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT)2, στα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1 και OATP1B3 ή στην πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) και δεν είναι υπόστρωμα για αυτούς τους μεταφορείς. Συνεπώς, κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου δεν είναι πιθανές όταν η απρεμιλάστη συγχορηγείται με φάρμακα που είναι υποστρώματα ή αναστολείς αυτών των μεταφορέων.

Αποβολή

Η κάθαρση της απρεμιλάστης στο πλάσµα είναι κατά μέσο όρο περίπου 10 L/hr σε υγιή άτομα, με τελική ημιζωή για την αποβολή περίπου 9 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης απρεμιλάστης, περίπου το 58% και το 39% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα, με περίπου το 3% και το 7% της ραδιενεργούς δόσης να ανακτάται ως απρεμιλάστη στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η απρεμιλάστη μελετήθηκε σε νεαρά και ηλικιωμένα υγιή άτομα. Η έκθεση σε ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 έως 85 ετών) είναι περίπου 13% υψηλότερη στην AUC και περίπου 6% υψηλότερη στη Cmax για την απρεμιλάστη από ότι σε νεαρά άτομα (ηλικίας 18 έως 55 ετών). Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών σε κλινικές δοκιμές είναι περιορισμένα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η φαρμακοκινητική της απρεμιλάστης αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή σε συμμετέχοντες ηλικίας 6 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας στο συνιστώμενο παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξε ότι η έκθεση σταθερής κατάστασης (AUC και Cmax) της απρεμιλάστης σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν το παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα (20 mg ή 30 mg δις ημερησίως, με βάση το σωματικό βάρος) ήταν παρόμοια με την έκθεση σταθερής κατάστασης σε ενήλικες ασθενείς στη δόση των 30 mg δις ημερησίως.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της απρεμιλάστης μεταξύ ενήλικων ατόμων με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και παρόμοιων υγιών ατόμων (N = 8 καθεμία). Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε 8 ενήλικα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, στα οποία χορηγήθηκε άπαξ δόση των 30 mg απρεμιλάστης, η AUC και η Cmax της απρεμιλάστης αυξήθηκαν κατά περίπου 89% και 42%, αντίστοιχα. Η δόση της απρεμιλάστης πρέπει να μειώνεται σε 30 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 30 mL/min/1,73 m2 ή CLcr < 30 mL/min). Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η δόση θα πρέπει να μειώνεται σε 30 mg άπαξ ημερησίως για παιδιά βάρους τουλάχιστον 50 kg και σε 20 mg άπαξ ημερησίως για παιδιά βάρους 20 kg έως λιγότερο από 50 kg (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της απρεμιλάστης και του κύριου μεταβολίτη της M12 δεν επηρεάζονται από τη μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA32 ### Μηχανισμός δράσης Η απρεμιλάστη, ένας από του στόματος μικρομοριακός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), δρα…

Απορρόφηση Η απρεμιλάστη απορροφάται καλά με μια απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος περίπου 73%, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να εμφανίζονται στο διάμεσο χρόνο (tmax) των 2,5 ωρών περίπου. Η φαρμακοκινητική της…