ATOGEPANT
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, ανταγωνιστές πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), κωδικός ATC: N02CD07 ### Μηχανισμός δράσης Μη κλινικές δοκιμασίες πρόσδεσης στον υποδοχέα και λειτουργικές δοκιμασίες in vitro υποδεικνύουν τη συμμετοχή …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G43 Ημικρανία
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από στόματος
- Χορήγηση: μία φορά την ημέρα
- Δόση έναρξης: 60 mg
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίαςΠληθυσμόςΑσθενείςΕάν εμφανιστεί αντίδραση υπερευαισθησίας, διακόψτε το atogepant και ξεκινήστε την κατάλληλη θεραπεία.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργίαΗ ατογκεπάντη δεν συνιστάται
-
Έκδοχα με γνωστή δράση (Νάτριο)ΠληθυσμόςΕνήλικες (για δισκία 60mg)Λάβετε υπόψη την περιεκτικότητα σε νάτριο (31,5 mg ανά δισκίο 60mg).
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
προσοχήΑυξημένη συστηματική έκθεση στην ατογκεπάντη (Cmax κατά 2,15 φορές και AUC κατά 5,5 φορές με ιτρακοναζόλη)ΣύστασηΜείωση δόσης ατογκεπάντης σε 10 mg μία φορά την ημέρα.
-
προσοχήΑυξημένη συστηματική έκθεση στην ατογκεπάντη (Cmax κατά 2,23 φορές και AUC κατά 2,85 φορές με ριφαμπικίνη)ΣύστασηΜείωση δόσης ατογκεπάντης σε 10 mg μία φορά την ημέρα.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Υπερευαισθησία (π.χ., αναφυλαξία, δύσπνοια, εξάνθημα, κνησμός, κνίδωση, οίδημα προσώπου)
- Μειωμένη όρεξη
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Κόπωση
- Υπνηλία
- Αυξημένη ALT/AST
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑυξημένη ALT/ASTΔιερευνήσεις
-
Μη γνωστέςΥπερευαισθησία (π.χ., αναφυλαξία, δύσπνοια, εξάνθημα, κνησμός, κνίδωση, οίδημα προσώπου)Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΗ ατογκεπάντη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ατογκεπάντης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΘηλασμόςΤα οφέλη του θηλασμού στην ανάπτυξη και την υγεία θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για ατογκεπάντη και τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον βρέφος από την ατογκεπάντη ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από την χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης έδειξαν ελάχιστη μεταφορά της ατογκεπάντης στο μητρικό γάλα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ατογκεπάντης στο θηλάζον βρέφος ή τις επιδράσεις της ατογκεπάντης στην παραγωγή του γάλακτος.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της ατογκεπάντης στη γονιμότητα.Μελέτες σε ζώα με τη θεραπεία με ατογκεπάντη δεν κατέδειξαν αντίκτυπο στη γονιμότητα θηλυκών και αρσενικών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, ανταγωνιστές πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), κωδικός ATC: N02CD07
Μηχανισμός δράσης
Μη κλινικές δοκιμασίες πρόσδεσης στον υποδοχέα και λειτουργικές δοκιμασίες in vitro υποδεικνύουν τη συμμετοχή περισσότερων του ενός τύπων υποδοχέων στις φαρμακολογικές επιδράσεις της ατογκεπάντης. Η ατογκεπάντη δείχνει συγγένεια με διάφορους υποδοχείς της οικογένειας υποδοχέων της καλσιτονίνης/του CGRP. Δεδομένων των κλινικά σημαντικών συγκεντρώσεων της ελεύθερης ατογκεπάντης στο πλάσμα (Cmax > 20 nM για μια δόση 60 mg) και του γεγονότος ότι οι υποδοχείς του CGRP και της αμυλίνης-1 θεωρείται ότι συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της ημικρανίας, οι ανασταλτικές επιδράσεις της ατογκεπάντης σε αυτούς τους υποδοχείς (τιμή Ki 26 pM και 2,4 nM, αντίστοιχα) θα μπορούσαν να έχουν κλινική σημασία. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός δράσης της ατογκεπάντης στην προφύλαξη από την ημικρανία μένει να τεκμηριωθεί.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ατογκεπάντη αξιολογήθηκε για την προφύλαξη από την ημικρανία σε δύο βασικές μελέτες που αφορούσαν όλο το φάσμα της ημικρανίας, στη χρόνια και επεισοδιακή ημικρανία. Στη μελέτη για την επεισοδιακή ημικρανία (ADVANCE) εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια της Διεθνούς Ταξινόμησης των Διαταραχών Κεφαλαλγίας (ICHD) για διάγνωση ημικρανίας με ή χωρίς αύρα. Στη μελέτη για τη χρόνια ημικρανία (PROGRESS) εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν επίσης τα κριτήρια της ICHD για τη χρόνια ημικρανία. Και από τις δύο μελέτες αποκλείστηκαν ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικά ισχαιμικά επεισόδια εντός έξι μηνών πριν από τη διαλογή.
Επεισοδιακή ημικρανία
Η ατογκεπάντη αξιολογήθηκε για την προφύλαξη από επεισοδιακή ημικρανία (4 έως 14 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα) σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (ADVANCE). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε atogepant 60 mg (N = 235) είτε εικονικό φάρμακο (N = 223) μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες. Στους ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν θεραπείες της οξείας φάσης κεφαλαλγίας (δηλαδή, τριπτάνες, παράγωγα της εργοταμίνης, ΜΣΑΦ, παρακεταμόλη και οπιοειδή), ανάλογα με τις ανάγκες. Η χρήση συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που δρα στην οδό του CGRP δεν επιτρεπόταν ούτε για τη θεραπεία οξείας φάσης ούτε για την προληπτική θεραπεία της ημικρανίας.
Τη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης διάρκειας 12 εβδομάδων ολοκλήρωσε συνολικά το 88% των ασθενών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 42 έτη (εύρος: 18 έως 73 έτη), το 4% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, το 89% ήταν γυναίκες και το 83% ήταν λευκοί. Η μέση συχνότητα της ημικρανίας κατά την έναρξη ήταν περίπου 8 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα και ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό των ημερών ημικρανίας ανά μήνα (ΗΗΜ) κατά την περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων. Στα ελεγμένα ως προς την πολλαπλότητα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβανόταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό των ημερών ημικρανίας ανά μήνα, η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό ημερών χρήσης φαρμάκων οξείας φάσης ανά μήνα, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική τιμή στον μέσο αριθμό ΗΗΜ (μέσος όρος 3 μηνών) και διάφορα μέτρα αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων για την αξιολόγηση της λειτουργικότητας. Στη μελέτη ADVANCE καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικά ευρήματα για το atogepant έναντι του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη ADVANCE
| atogepant 60 mg (N = 226) | Εικονικό φάρμακο (N = 216) | |
|---|---|---|
| Ημέρες ημικρανίας ανά μήνα (ΗΗΜ) για τις 12 εβδομάδες | ||
| Αρχική τιμή | 7,8 | 7,5 |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη | -4,1 | -2,5 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο | -1,7 | |
| Τιμή p | < 0,001 | |
| Ημέρες κεφαλαλγίας ανά μήνα για τις 12 εβδομάδες | ||
| Αρχική τιμή | 9,0 | 8,5 |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη | -4,2 | -2,5 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο | -1,7 | |
| Τιμή p | < 0,001 | |
| Ημέρες χρήσης φαρμάκων οξείας φάσης ανά μήνα για τις 12 εβδομάδες | ||
| Αρχική τιμή | 6,9 | 6,5 |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη | -3,8 | -2,3 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο | -1,4 | |
| Τιμή p | < 0,001 | |
| Ανταποκριθέντες με ≥ 50% στις ΗΗΜ για τις 12 εβδομάδες | ||
| % ανταποκριθέντων | 59 | 29 |
| Λόγος πιθανοτήτων (ΔΕ 95%) | 3,55 (2,39, 5,28) | |
| Τιμή p | < 0,001 |
Το Σχήμα 1 δείχνει τη μέση μεταβολή από την έναρξη στις ΗΗΜ στη μελέτη ADVANCE. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με atogepant 60 mg μία φορά την ημέρα είχαν μεγαλύτερες μέσες μειώσεις από την έναρξη στις ΗΗΜ για την περίοδο θεραπείας των 12 εβδομάδων σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Το atogepant 60 mg μία φορά την ημέρα οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις από την έναρξη στον μέσο αριθμό ημερών ημικρανίας ανά μήνα εντός του διαστήματος των πρώτων 4 εβδομάδων σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο.
Σχήμα 1: Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα στη μελέτη ADVANCE [Αδύνατη ανάγνωση εικόνας]
Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα
Σε μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης στην οποία οι 546 ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν atogepant 60 mg μία φορά την ημέρα, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για έως ένα έτος. Το 68% (373/546) των ασθενών ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας.
Η μείωση στον μέσο αριθμό, με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, των ημερών ημικρανίας ανά μήνα για τον πρώτο μήνα (εβδομάδες 1-4) ήταν -3,8 ημέρες και βελτιώθηκε σε μέση μείωση, με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, της τάξης των -5,2 ημερών τον τελευταίο μήνα (εβδομάδες 49-52). Περίπου το 84%, το 70% και το 48% των ασθενών ανέφεραν μείωση ≥ 50%, ≥ 75% και 100% στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα τις εβδομάδες 49-52, αντίστοιχα.
Ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία σε 2 έως 4 κατηγορίες προφυλακτικών θεραπειών από το στόμα
Στη μελέτη ELEVATE, 315 ενήλικες ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία που προηγουμένως απέτυχαν σε 2 έως 4 κατηγορίες προφυλακτικών θεραπειών από του στόματος (π.χ. τοπιραμάτη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, βήτα-αναστολείς) με βάση την αποτελεσματικότητα ή/και την ανεκτικότητα τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε ατογκεπάντη 60 mg (Ν = 157) είτε εικονικό φάρμακο (Ν = 158) για 12 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ήταν σύμφωνα με τα κύρια ευρήματα προηγούμενων μελετών αποτελεσματικότητας επεισοδιακής ημικρανίας και στατιστικά σημαντικά για πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένων αρκετών μετρήσεων έκβασης που αναφέρθηκαν από τον ασθενή για την αξιολόγηση της λειτουργικότητας. Η θεραπεία με ατογκεπάντη οδήγησε σε μείωση του μέσου αριθμού ΗΗΜ κατά 4,2 ημέρες σε σύγκριση με 1,9 ημέρες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Το 50,6% (78/154) των ασθενών στην ομάδα της ατογκεπάντης πέτυχε τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική τιμή του μέσου αριθμού ΗΗΜ σε σύγκριση με 18,1% (28/155) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (αναλογία πιθανοτήτων [95% CI]: 4,82 [2,85, 8,14], p<0,001).
Χρόνια ημικρανία
Η ατογκεπάντη αξιολογήθηκε για την προφύλαξη από χρόνια ημικρανία (15 ή περισσότερες ημέρες ημικρανίας ανά μήνα με τουλάχιστον 8 ημέρες ημικρανίας) σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (PROGRESS). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε atogepant 60 mg (N = 262) είτε εικονικό φάρμακο (N = 259) μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες. Σε ένα υποσύνολο των ασθενών (11%) επιτράπηκε η ταυτόχρονη χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος προφύλαξης από την ημικρανία (π.χ. αμιτριπτυλίνη, προπρανολόλη, τοπιραμάτη). Στους ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν θεραπείες της οξείας φάσης κεφαλαλγίας (δηλαδή, τριπτάνες, παράγωγα της εργοταμίνης, ΜΣΑΦ, παρακεταμόλη και οπιοειδή), ανάλογα με τις ανάγκες. Εντάχθηκαν επίσης ασθενείς που έκαναν κατάχρηση φαρμάκων οξείας φάσης και είχαν κεφαλαλγία οφειλόμενη σε κατάχρηση φαρμάκων. Η χρήση συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που δρα στην οδό του CGRP δεν επιτρεπόταν ούτε για τη θεραπεία οξείας φάσης ούτε για την προληπτική θεραπεία της ημικρανίας.
Τη διπλά τυφλή μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων ολοκλήρωσαν συνολικά 463 (89%) ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 42 έτη (εύρος: 18 έως 74 έτη), το 3% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, το 87% ήταν γυναίκες και το 59% ήταν λευκοί. Η μέση συχνότητα της ημικρανίας κατά την έναρξη ήταν περίπου 19 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα και ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό των ΗΗΜ κατά την περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων. Στα ελεγμένα ως προς την πολλαπλότητα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβανόταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό των ημερών ημικρανίας ανά μήνα, η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό ημερών χρήσης φαρμάκων οξείας φάσης ανά μήνα, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική τιμή στον μέσο αριθμό ΗΗΜ (μέσος όρος 3 μηνών) και διάφορα μέτρα αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων για την αξιολόγηση της λειτουργικότητας. Στη μελέτη PROGRESS καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικά ευρήματα για το atogepant έναντι του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη PROGRESS
| atogepant 60 mg (N = 257) | Εικονικό φάρμακο (N = 249) | |
|---|---|---|
| Ημέρες ημικρανίας ανά μήνα (ΗΗΜ) για τις 12 εβδομάδες | ||
| Αρχική τιμή | 19,2 | 19,0 |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη | -6,8 | -5,1 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο | -1,7 | |
| Τιμή p | 0,002 | |
| Ημέρες κεφαλαλγίας ανά μήνα για τις 12 εβδομάδες | ||
| Αρχική τιμή | 21,5 | 21,4 |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη | -6,9 | -5,2 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο | -1,7 | |
| Τιμή p | 0,002 | |
| Ημέρες χρήσης φαρμάκων οξείας φάσης ανά μήνα για τις 12 εβδομάδες | ||
| Αρχική τιμή | 15,5 | 15,3 |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη | -6,2 | -4,1 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο | -2,1 | |
| Τιμή p | 0,002 | |
| Ανταποκριθέντες με ≥ 50% στις ΗΗΜ για τις 12 εβδομάδες | ||
| % ανταποκριθέντων | 40 | 27 |
| Λόγος πιθανοτήτων (ΔΕ 95%) | 1,90 (1,29, 2,79) | |
| Τιμή p | 0,002 |
Το Σχήμα 2 δείχνει τη μέση μεταβολή από την έναρξη στις ΗΗΜ στη μελέτη PROGRESS. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με atogepant 60 mg μία φορά την ημέρα είχαν μεγαλύτερη μέση μείωση από την έναρξη στις ΗΗΜ για την περίοδο θεραπείας των 12 εβδομάδων σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο.
Σχήμα 2: Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα στη μελέτη PROGRESS [Αδύνατη ανάγνωση εικόνας]
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το atogepant σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην προφύλαξη από τις κεφαλαλγίες ημικρανίας (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση, η ατογκεπάντη απορροφάται με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου σε 1 έως 2 ώρες. Μετά από χορήγηση δόσης μία φορά την ημέρα, η ατογκεπάντη εμφανίζει φαρμακοκινητική ανάλογη της δόσης έως τα 170 mg (περίπου 3 φορές την υψηλότερη συνιστώμενη δόση), χωρίς συσσώρευση.
Επίδραση της τροφής
Όταν η ατογκεπάντη χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η AUC και η Cmax μειώθηκαν κατά περίπου 18% και 22%, αντίστοιχα, χωρίς επίδραση στον διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση της ατογκεπάντης στο πλάσμα. Στις μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας, η ατογκεπάντη χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της πρόσληψης τροφής.
Κατανομή
Η πρόσδεση της ατογκεπάντης στις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,1 έως 10 µM. Το κλάσμα της μη δεσμευμένης ατογκεπάντης ήταν περίπου 4,7% στο ανθρώπινο πλάσμα. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής της ατογκεπάντης (Vz/F) μετά την από στόματος χορήγηση είναι περίπου 292 l.
Βιομετασχηματισμός
Η ατογκεπάντη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού, κατά κύριο λόγο από το CYP3A4. Η μητρική ένωση (ατογκεπάντη) και ένας συζευγμένος με γλυκουρονικό οξύ μεταβολίτης (M23) ήταν τα πλέον επικρατούντα κυκλοφορούντα στοιχεία στο ανθρώπινο πλάσμα.
Επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση της ατογκεπάντης με ριφαμπικίνη σταθερής κατάστασης, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της έκθεσης (Cmax κατά 30% και AUC κατά 60%) της ατογκεπάντης σε υγιή άτομα.
Η συγχορήγηση της ατογκεπάντης με τοπιραμάτη σταθερής κατάστασης, έναν ήπιο επαγωγέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της έκθεσης (Cmax κατά 24% και AUC κατά 25%) της ατογκεπάντης.
In vitro, η ατογκεπάντη δεν είναι αναστολέας των CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAOA ή UGT1A1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Επίσης, η ατογκεπάντη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ατογκεπάντης είναι περίπου 11 ώρες. Η μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της ατογκεπάντης στην από στόματος χορήγηση είναι περίπου 19 l/ώρα. Μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 50 mg ατογκεπάντης σημασμένης με 14C σε υγιείς άνδρες, το 42% και το 5% της δόσης ανακτήθηκε ως αμετάβλητη ατογκεπάντη στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα.
Μεταφορείς
Η ατογκεπάντη είναι υπόστρωμα των P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 και OAT1. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς των OATP, με βάση μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων με έναν ισχυρό αναστολέα των OATP. Η ατογκεπάντη δεν είναι υπόστρωμα του OAT3, του OCT2 ή του MATE1.
Η ατογκεπάντη δεν είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ή MRP4 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ατογκεπάντη είναι ασθενής αναστολέας των OATP1B1, OATP1B3, OCT1 και MATE1, αλλά δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική οδός αποβολής παίζει ελάσσονα ρόλο στην κάθαρση της ατογκεπάντης. Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της ατογκεπάντης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30-89 ml/λεπτό) σε σχέση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/λεπτό). Καθώς δεν έχουν μελετηθεί οι ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ, CLcr < 30 ml/λεπτό), σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η χρήση ατογκεπάντης 10 mg.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ήπια (κατηγορία A κατά Child-Pugh), μέτρια (κατηγορία B κατά Child-Pugh) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), η συνολική έκθεση στην ατογκεπάντη αυξήθηκε κατά 24%, 15% και 38%, αντίστοιχα. Ωστόσο, η έκθεση στη μη δεσμευμένη ατογκεπάντη ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη στους ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση του atogepant σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να αποφεύγεται.
Μεταφορά στο μητρικό γάλα
Σε μια μελέτη στην οποία 12 υγιείς θηλάζουσες γυναίκες έλαβαν μία εφάπαξ από του στόματος δόση ατογκεπάντης 60 mg μεταξύ 1 και 6 μηνών μετά τον τοκετό, τα μέγιστα επίπεδα ατογκεπάντης στο μητρικό γάλα εμφανίστηκαν μεταξύ 1 έως 3 ωρών μετά τη χορήγηση. Η Cmax και η AUC της ατογκεπάντης στο μητρικό γάλα ήταν σημαντικά χαμηλότερες κατά περίπου 93% σε σύγκριση με το πλάσμα των γυναικών. Η μέση σχετική δόση για βρέφη ήταν περίπου 0,19% (εύρος 0,06 έως 0,33%) της δόσης προσαρμοσμένης στο βάρος της μητέρας με μέση αναλογία γάλακτος προς πλάσμα 0,08 (0,02 έως 0,10). Η αθροιστική ποσότητα της ατογκεπάντης που απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα σε διάστημα 24 ωρών ήταν ελάχιστη, μικρότερη από 0,01 mg.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, το φύλο, η φυλή και το σωματικό βάρος δεν είχαν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική (Cmax και AUC) της ατογκεπάντης. Συνεπώς δεν δικαιολογούνται προσαρμογές της δόσης με βάση αυτούς τους παράγοντες.