BELUMOSUDIL
**Φαρμακοδυναμική** Το Belumosudil φαίνεται να αναστέλλει πολλές προ-ινωτικές και προ-φλεγμονώδεις διεργασίες, με σκοπό την πρόληψη και θεραπεία της βλάβης που προκαλείται από τη νόσο μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD). Δεδομένου του μηχανισμού δράσης του και των ευρημάτων από …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το Belumosudil φαίνεται να αναστέλλει πολλές προ-ινωτικές και προ-φλεγμονώδεις διεργασίες, με σκοπό την πρόληψη και θεραπεία της βλάβης που προκαλείται από τη νόσο μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD). Δεδομένου του μηχανισμού δράσης του και των ευρημάτων από ζωικές μελέτες, το belumosudil θεωρείται ότι φέρει εμβρυο-φωτοτοξικότητα και μπορεί να προκαλέσει σημαντική βλάβη σε ένα αναπτυσσόμενο έμβρυο εάν μια έγκυος μητέρα εκτεθεί σε αυτό. Οι γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας, ή οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους αναπαραγωγικής ηλικίας, θα πρέπει να συμβουλεύονται τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με belumosudil και για μία εβδομάδα μετά την τελευταία δόση.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η χρόνια νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD) είναι μια απειλητική για τη ζωή επιπλοκή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, στην οποία τα μεταμοσχευμένα Τ-κύτταρα του δότη αναγνωρίζουν τους ιστούς του δέκτη ως ξένους και αναπτύσσουν ανοσολογική απόκριση. Κατά τη διάρκεια του σχήματος προετοιμασίας πριν τη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων (π.χ. που περιλαμβάνει ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία), οι ιστοί του ξενιστή μπορεί να υποστούν βλάβη, η οποία οδηγεί σε φλεγμονώδεις αποκρίσεις κατάντη και στη δημιουργία φλεγμονωδών διαμεσολαβητών όπως ο TNF-alpha και η IL-1. Αυτές οι κυτοκίνες αυξάνουν την έκφραση των αντιγόνων μείζονος ιστοσυμβατότητας (MHC) του ξενιστή και των μορίων προσκόλλησης, ενισχύοντας την ικανότητα των ώριμων Τ-κυττάρων του δότη να αναγνωρίζουν αυτά τα μόρια. Η ενεργοποίηση αυτών των Τ-κυττάρων του δότη οδηγεί στην ενεργοποίηση μονοπύρηνων φαγοκυττάρων, των οποίων οι εκτελεστικές λειτουργίες ενεργοποιούνται από διεγερτικά μόρια που παράγονται από τη βλάβη που υφίσταται κατά τη φάση προετοιμασίας της θεραπείας. Ενεργοποιημένα μακροφάγα και κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα αρχίζουν να διαλύουν άμεσα τα κύτταρα-στόχους ή/και να προκαλούν την απόπτωσή τους, οδηγώντας τελικά σε τοπική βλάβη των ιστών και περαιτέρω φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Το Belumosudil είναι αναστολέας της Rho-σχετιζόμενης πρωτεϊνικής κινάσης 2 (ROCK2), μιας πρωτεΐνης που παίζει ζωτικό ρόλο στην παθογένεια των ανοσολογικών και ινωτικών νόσων. Η αναστολή της ROCK2 έχει αποδειχθεί ότι επιλύει την ανοσολογική δυσρύθμιση, μειώνοντας τα προ-φλεγμονώδη Th17 κύτταρα και αυξάνοντας τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα, μέσω της ρύθμισης της φωσφορυλίωσης των STAT3 και STAT5.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η μέση βιοδιαθεσιμότητα του belumosudil είναι 64% και ο διάμεσος χρόνος Tmax σε σταθερή κατάσταση κυμαίνεται από 1,26 έως 2,53 ώρες. Σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, η Cmax και η AUC του belumosudil αυξήθηκαν κατά 2,2 και 2 φορές, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και θερμίδες.
Το Belumosudil απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα. Μετά τη χορήγηση μιας ραδιοσημασμένης από του στόματος δόσης belumosudil σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 85% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, εκ των οποίων το 30% ήταν αμετάβλητο μητρικό φάρμακο, με λιγότερο από 5% να ανακτάται στα ούρα.
Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση belumosudil σε υγιείς εθελοντές, ο μέσος γεωμετρικός όγκος κατανομής ήταν 184 L.
Η μέση κάθαρση του belumosudil είναι 9,83 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Το Belumosudil φαίνεται να συνδέεται εκτενώς με πρωτεΐνες στο πλάσμα - in vitro η σύνδεση με πρωτεΐνες του ορού αλβουμίνη και άλφα-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη βρέθηκε να είναι 99,9% και 98,6%, αντίστοιχα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο in vitro μεταβολισμός του belumosudil συμβαίνει κυρίως μέσω του CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό μέσω των CYP2C8, CYP2D6, και UGT1A9. Οι συγκεκριμένοι μεταβολίτες που παράγονται από τον μεταβολισμό του belumosudil παραμένουν ασαφείς.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του belumosudil μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 19 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.