CALCIUM LEVOFOLINATE
Στην κατηγορία αυτή υπάγονται οι αιμοποιητικοί, αυξητικοί παράγοντες, τα αντιεμετικά, οι αναστολείς των 5-HT3 και τα διφωσφονικά.
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
ΕΟΦ
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-ISOVORIN
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Ενδοφλέβια, ενδομυϊκή, από του στόματος
- Δόση έναρξης: 7,5 mg (3-6 mg/m²)
- Τιτλοποίηση: Προσαρμογή δόσης με βάση τα επίπεδα υπολειπόμενης μεθοτρεξάτης στο αίμα 48 ώρες μετά την έναρξη χορήγησης μεθοτρεξάτης.
-
Διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο στη θεραπεία με μεθοτρεξάτηΗ διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο θα πρέπει να διενεργηθεί με παρεντερική χορήγηση σε ασθενείς με σύνδρομα δυσαπορρόφησης ή άλλες γαστρεντερικές διαταραχές όπου δεν διασφαλίζεται η εντερική απορρόφηση. Δοσολογίες άνω των 12,5-25mg θα πρέπει να δίδονται παρεντερικά καθώς υπάρχει όριο κορεσμού στην εντερική απορρόφηση του λεβοφυλλινικού ασβεστίου. Η διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο είναι απαραίτητη όταν δίδεται μεθοτρεξάτη σε δόσεις που υπερβαίνουν τα 500mg/m² επιφάνειας σώματος και θα πρέπει να εξετάζεται με δόσεις των 50mg-250mg/m² επιφάνειας σώματος. Η δοσολογία και η διάρκεια της διάσωσης εξαρτώνται πρωταρχικά από τον τύπο και τη δοσολογία της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, την εμφάνιση συμπτωμάτων τοξικότητας και την ατομική ικανότητα απέκκρισης της μεθοτρεξάτης. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται με καθημερινές μετρήσεις της κρεατινίνης του ορού. Σαρανταοκτώ ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της υπολειπόμενης μεθοτρεξάτης. Αν τα επίπεδα της υπολειπόμενης μεθοτρεξάτης είναι >0.5 µmol/l, οι δόσεις λεβοφυλλινικού ασβεστίου θα πρέπει να προσαρμόζονται με βάση τον πίνακα.
-
Ενήλικες, ηλικιωμένοι και παιδιά (Διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο στη θεραπεία με μεθοτρεξάτη)Δόση7,5 mg (3-6 mg/m²) χορηγούνται 12-24 ώρες (σε 24 ώρες το αργότερο) μετά την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης. Η ίδια δόση δίνεται κάθε 6 ώρες για περίοδο 72 ωρών. Μετά από αρκετές παρεντερικές δόσεις η θεραπεία μπορεί να αντικατασταθεί με την από του στόματος μορφή.
-
Σε συνδυασμό με 5-φθοροουρακίλη στην κυτταροτοξική θεραπεία (Ενήλικες και ηλικιωμένοι)Δεν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση των συνδυασμών αυτών σε παιδιά.
-
Δις μηνιαίως δοσολογικό σχήμα (Συνδυασμός με 5-FU)ΔόσηΛεβοφυλλινικό ασβέστιο 100 mg/m² χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση για πάνω από 2 ώρες, ακολουθούμενο από bolus ενδοφλέβια ένεση 5-FU 400 mg/m² και 22ωρη έγχυση 5-FU (600 mg/m²) επί 2 συνεχόμενες ημέρες, κάθε 2 εβδομάδες τις ημέρες 1 και 2.
-
Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα (Συνδυασμός με 5-FU)ΔόσηΛεβοφυλλινικό ασβέστιο 10 mg/m² χορηγούμενο με bolus ενδοφλέβια ένεση ή 100 έως 250 mg/m² με ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο μεγαλύτερη των 2 ωρών συν 500 mg/m²
block
SPC-ISOVORIN
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Γνωστή υπερευαισθησία στο λεβοφυλλινικό ασβέστιο, ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
-
Κακοήθης αναιμία ή άλλες μορφές αναιμίας λόγω έλλειψης της βιταμίνης B12.
warning
SPC-ISOVORIN
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Χορήγηση λεβοφυλλινικού ασβεστίου
-
Συνδυασμός με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες
-
Κάλυψη αναιμίας
-
Μακροκυττάρωση
-
Αλληλεπίδραση με αντιεπιληπτικά φάρμακαΠληθυσμόςΕπιληπτικοί ασθενείςΣυνιστάται η κλινική παρακολούθηση, πιθανώς η παρακολούθηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα και, αν χρειάζεται, η προσαρμογή της δόσης του αντιεπιληπτικού φαρμάκου κατά τη χορήγηση λεβοφυλλινικού ασβεστίου και μετά από τη διακοπή (ανατρέξτε επίσης στο λήμμα 4.5 "Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης")
-
Ενίσχυση τοξικότητας 5-φθοροουρακίληςΠληθυσμόςΗλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείςΗ δοσολογία της 5-φθοροουρακίλης να ελαττώνεται περισσότερο, στην περίπτωση που παρουσιαστεί τοξικότητα, από ότι όταν η 5-φθοροουρακίλη χρησιμοποιείται μόνη της.
-
Συνδυασμένη θεραπεία 5-φθοροουρακίλης και λεβοφυλλινικού ασβεστίουΔεν θα πρέπει να ξεκινά ούτε να συνεχίζεται σε ασθενείς με συμπτώματα γαστρεντερικής τοξικότητας, άσχετα με τη σοβαρότητά τους, μέχρις ότου όλα αυτά τα συμπτώματα εξαφανιστούν εντελώς.
-
Διάρροια / ΣτοματίτιδαΟι ασθενείς με διάρροια πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά μέχρις ότου τα συμπτώματα εξαφανιστούν εντελώς. Εάν παρουσιαστεί διάρροια ή/και στοματίτιδα, συνιστάται η μείωση της δόσης της 5-FU έως ότου τα συμπτώματα να εξαφανιστούν τελείως.
-
Συνδυασμένη θεραπεία 5-φθοροουρακίλης/λεβοφυλλινικό ασβέστιοΤα επίπεδα του ασβεστίου θα πρέπει να παρακολουθούνται και θα πρέπει να χορηγείται συμπλήρωμα ασβεστίου εάν τα επίπεδα του ασβεστίου είναι χαμηλά.
-
Μη-αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτηςΤο λεβοφυλλινικό ασβέστιο δεν επιδρά στην μη-αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης όπως στη νεφροτοξικότητα που προκύπτει από την εναπόθεση μεθοτρεξάτης και/ή μεταβολιτών στους νεφρούς.
-
Υπερβολικές δόσεις λεβοφυλλινικού ασβεστίουΠρέπει να αποφεύγονται μια και αυτό μπορεί να βλάψει την αντινεοπλασματική δράση της μεθοτρεξάτης, ειδικά σε όγκους του ΚΝΣ όπου το λεβοφυλλινικό ασβέστιο συσσωρεύεται μετά από επανειλημμένες χορηγήσεις.
-
Αντίσταση στη μεθοτρεξάτηΗ αντίσταση στη μεθοτρεξάτη ως αποτέλεσμα μειωμένης μετακίνησης μέσω της κυτταρικής μεμβράνης υποδεικνύει επίσης αντίσταση στη διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο καθώς και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χρησιμοποιούν το ίδιο σύστημα μετακίνησης.
-
Ακούσια υπερδοσολογία με ανταγωνιστές του φυλλικού οξέοςΘα πρέπει να αντιμετωπιστεί σαν επείγον περιστατικό. Όσο το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από τη χορήγηση της μεθοτρεξάτης έως τη διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο αυξάνεται, η αποτελεσματικότητα του λεβοφυλλινικού ασβεστίου στην εξουδετέρωση της τοξικότητας μειώνεται.
-
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκωνΗ πιθανότητα να λαμβάνει ο ασθενής άλλα φάρμακα, τα οποία αλληλεπιδρούν με τη μεθοτρεξάτη (π.χ. φάρμακα που ενδέχεται να παρεμβάλλονται στην αποβολή της μεθοτρεξάτης ή στη σύνδεση με το λεύκωμα του ορού), θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη όταν παρατηρούνται παθολογικά εργαστηριακά ευρήματα ή κλινικές τοξικές επιδράσεις.
swap_horiz
SPC-ISOVORIN
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ανταγωνιστές φυλλικού οξέος (π.χ. κοτριμοξαζόλη, πυριμεθαμίνη)παρακολούθησηΜείωση ή εξουδετέρωση της δραστικότητας του ανταγωνιστή φυλλικού οξέος.
-
παρακολούθησηΠεριορισμός της δράσης, αύξηση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων. Μείωση των επιπέδων στο πλάσμα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων που προκαλούν επαγωγή ηπατικών ενζύμων.
-
5-φθοροουρακίληπροσοχήΕνίσχυση της δραστικότητας και της τοξικότητας της 5-φθοροουρακίλης.
sick
SPC-ISOVORIN
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτοειδών αντιδράσεων και της κνίδωσης
- αϋπνία, ανησυχία και κατάθλιψη μετά από υψηλές δόσεις
- γαστρεντερικές διαταραχές μετά από υψηλές δόσεις
- έμετος και ναυτία
- διάρροια με υψηλότερους βαθμούς τοξικότητας, και αφυδάτωση, που οδηγούν σε εισαγωγή στο νοσοκομείο για θεραπεία ή ακόμη και σε θάνατο
- αύξηση της συχνότητας των κρίσεων σε επιληπτικούς
- πυρετός μετά τη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου ως ενέσιμο διάλυμα
- (οξεία) βλεννογονική τοξικότητα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ σπάνιες (<0,01%)αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτοειδών αντιδράσεων και της κνίδωσηςΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Σπάνιες (0,01-0,1%)αϋπνία, ανησυχία και κατάθλιψη μετά από υψηλές δόσειςΨυχιατρικές αντιδράσεις
-
Σπάνιες (0,01-0,1%)γαστρεντερικές διαταραχές μετά από υψηλές δόσειςΓαστρεντερικές διαταραχές
-
Σπάνιες (0,01-0,1%)αύξηση της συχνότητας των κρίσεων σε επιληπτικούςΝευρολογικές διαταραχές
-
Μη συχνές (0,1-1%)πυρετός μετά τη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου ως ενέσιμο διάλυμαΓενικές διαταραχές και τοπικά φαινόμενα στο σημείο χορήγησης
-
Πολύ συχνές (>10%)έμετος και ναυτίαΓαστρεντερικές διαταραχές (Μηνιαίο δοσολογικό σχήμα)
-
Πολύ συχνές (>10%)(οξεία) βλεννογονική τοξικότηταΓενικές διαταραχές και τοπικά φαινόμενα στο σημείο χορήγησης (Μηνιαίο δοσολογικό σχήμα)
-
Πολύ συχνές (>10%)διάρροια με υψηλότερους βαθμούς τοξικότητας, και αφυδάτωση, που οδηγούν σε εισαγωγή στο νοσοκομείο για θεραπεία ή ακόμη και σε θάνατοΓαστρεντερικές διαταραχές (Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα)
pregnant_woman
SPC-ISOVORIN
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Άγνωστο
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεται
-
ΓαλουχίαΜε προσοχή
neurology
SPC-ISOVORIN
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιτοξινικοί παράγοντες για την αντινεοπλασματική θεραπεία; Κωδικός ATC: V03AF04. Levofolinate Calcium (Levoleucovorin Calcium): C H CaN O Levoleucovorin Calcium:…
monitor_heart
SPC-ISOVORIN
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιτοξινικοί παράγοντες για την αντινεοπλασματική θεραπεία; Κωδικός ATC: V03AF04. Levofolinate Calcium (Levoleucovorin Calcium): C H CaN O Levoleucovorin Calcium:…
biotech
SPC-ISOVORIN
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα και Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της levoleucovorin 15 mg δεν διαφέρει στατιστικά από τη βιοδιαθεσιμότητα αντίστοιχης δόσης (30 mg) της d,l-leucovorin (74,3% έναντι 65,4%). Η από το στόμα απορρόφηση της levoleucovorin κορένυται…
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-ISOVORIN
expand_more
Δοσολογία
Για ενδοφλέβια και ενδομυϊκή χορήγηση μόνο. Στην περίπτωση της ενδοφλέβιας χορήγησης, δε θα πρέπει να ενίενται περισσότερα από 160 mg φυλλινικού ασβεστίου ανά λεπτό λόγω της περιεκτικότητας του διαλύματος σε ασβέστιο. Για ενδοφλέβια έγχυση, το λεβοφυλλινικό ασβέστιο μπορεί να αραιωθεί με 0,9% διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή με 5% διάλυμα γλυκόζης πριν τη χρήση. Ανατρέξτε επίσης στα λήμματα 6.3 και 6.6.
Διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο στη θεραπεία με μεθοτρεξάτη:
Επειδή το δοσολογικό σχήμα διάσωσης με λεβοφυλλινικό ασβέστιο εξαρτάται πολύ από τη δοσολογία και τη μέθοδο χορήγησης της ενδιάμεσης ή υψηλής δόσης- μεθοτρεξάτης, το πρωτόκολλο της μεθοτρεξάτης θα καθορίσει το δοσολογικό σχήμα της διάσωσης με λεβοφυλλινικό ασβέστιο. Ως εκ τούτου, είναι καλύτερο να ανατρέξετε στο πρωτόκολλο της ενδιάμεσης ή υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης για τη δοσολογία και τη μέθοδο χορήγησης λεβοφυλλινικού ασβεστίου.
Οι παρακάτω οδηγίες μπορούν να χρησιμεύσουν ως ένδειξη των δοσολογικών σχημάτων που χρησιμοποιούνται στους ενήλικες, στους ηλικιωμένους και στα παιδιά.
Η διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο θα πρέπει να διενεργηθεί με παρεντερική χορήγηση σε ασθενείς με σύνδρομα δυσαπορρόφησης ή άλλες γαστρεντερικές διαταραχές όπου δεν διασφαλίζεται η εντερική απορρόφηση. Δοσολογίες άνω των 12,5-25mg θα πρέπει να δίδονται παρεντερικά καθώς υπάρχει όριο κορεσμού στην εντερική απορρόφηση του λεβοφυλλινικού ασβεστίου.
Η διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο είναι απαραίτητη όταν δίδεται μεθοτρεξάτη σε δόσεις που υπερβαίνουν τα 500mg/m² επιφάνειας σώματος και θα πρέπει να εξετάζεται με δόσεις των 50mg-250mg/m² επιφάνειας σώματος.
Η δοσολογία και η διάρκεια της διάσωσης με λεβοφυλλινικό ασβέστιο εξαρτώνται πρωταρχικά από τον τύπο και τη δοσολογία της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, την εμφάνιση συμπτωμάτων τοξικότητας και την ατομική ικανότητα απέκκρισης της μεθοτρεξάτης. Ως κανόνας, η πρώτη δόση λεβοφυλλινικού ασβεστίου είναι 7,5 mg (3- 6 mg/m²) που χορηγούνται 12-24 ώρες (σε 24 ώρες το αργότερο) μετά την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης. Η ίδια δόση δίνεται κάθε 6 ώρες για περίοδο 72 ωρών. Μετά από αρκετές παρεντερικές δόσεις η θεραπεία μπορεί να αντικατασταθεί με την από του στόματος μορφή.
Επιπρόσθετα προς τη χορήγηση λεβοφυλλινικού ασβεστίου, τα μέτρα για την εξασφάλιση της ταχείας απέκκρισης της μεθοτρεξάτης (διατήρηση υψηλής αποβολής ούρων και αλκαλοποίηση των ούρων) αποτελούν αναπόσπαστα τμήματα της θεραπείας διάσωσης με λεβοφυλλινικό ασβέστιο. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται με καθημερινές μετρήσεις της κρεατινίνης του ορού.
Σαρανταοκτώ ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της υπολειπόμενης μεθοτρεξάτης. Αν τα επίπεδα της υπολειπόμενης μεθοτρεξάτης είναι >0.5 µmol/l, οι δόσεις λεβοφυλλινικού ασβεστίου θα πρέπει να προσαρμόζονται με βάση τον παρακάτω πίνακα:
| Επίπεδα υπολειπόμενης μεθοτρεξάτης στο αίμα 48 ώρες μετά την έναρξη χορήγησης
| μεθοτρεξάτης: | |
|---|---|
| ≥0,5 μmol/l | 7,5 mg/m² |
| ≥1.0 μmol/l | 50 mg/m² |
| ≥2.0 μmol/l | 100 mg/m² |
Επιπλέον λεβοφυλλινικό ασβέστιο που πρέπει να χορηγείται κάθε 6 ώρες για 48 ώρες ή μέχρι τα επίπεδα μεθοτρεξάτης να μειωθούν κάτω από 0.05 µmol/l:
Σε συνδυασμό με 5-φθοροουρακίλη στην κυτταροτοξική θεραπεία:
Χρησιμοποιούνται διαφορετικά δοσολογικά σχήματα και διαφορετικές δοσoλογίες, χωρίς κάποια δοσολογία να έχει αποδειχθεί ιδανική.
Τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα έχουν χρησιμοποιηθεί σε ενήλικες και ηλικιωμένους στη θεραπεία του προχωρημένου ή του μεταστατικού ορθο-κολικού καρκίνου και αναφέρονται ως παράδειγμα. Δεν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση των συνδυασμών αυτών σε παιδιά:
- Δις μηνιαίως δοσολογικό σχήμα: Λεβοφυλλινικό ασβέστιο 100 mg/m² χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση για πάνω από 2 ώρες, ακολουθούμενο από bolus ενδοφλέβια ένεση 5-FU 400 mg/m² και 22ωρη έγχυση 5-FU (600 mg/m²) επί 2 συνεχόμενες ημέρες, κάθε 2 εβδομάδες τις ημέρες 1 και 2.
- Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα: Λεβοφυλλινικό ασβέστιο 10 mg/m² χορηγούμενο με bolus ενδοφλέβια ένεση ή 100 έως 250 mg/m² με ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο μεγαλύτερη των 2 ωρών συν 500 mg/m²
block
Αντενδείξεις
SPC-ISOVORIN
expand_more
Αντενδείξεις
- Γνωστή υπερευαισθησία στο λεβοφυλλινικό ασβέστιο, ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
- Κακοήθης αναιμία ή άλλες μορφές αναιμίας λόγω έλλειψης της βιταμίνης B .
Σχετικά με τη χρήση λεβοφυλλινικού ασβεστίου με μεθοτρεξάτη ή 5-φθοροουρακίλη κατά την κύηση και γαλουχία, ανατρέξτε στο λήμμα 4.6, «Κύηση και Γαλουχία» και στις περιλήψεις των χαρακτηριστικών των προϊόντων για τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη και 5-φθοροουρακίλη.
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-ISOVORIN
expand_more
Προειδοποιήσεις
Tο λεβοφυλλινικό ασβέστιο θα πρέπει να χορηγείται μόνο με ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια ένεση και δεν θα πρέπει να χορηγείται ενδορραχιαίως. Έχει αναφερθεί περίπτωση θανάτου όταν μετά από ενδορραχιαία υπερδοσολογία μεθοτρεξάτης χορηγήθηκε ενδορραχιαία ένεση φυλλινικού οξέος.
Γενικά Το λεβοφυλλινικό ασβέστιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με τη μεθοτρεξάτη ή 5-φθοροουρακίλη μόνο υπό την άμεση επίβλεψη κλινικού ιατρού έμπειρου στη χρήση των χημειοθεραπευτικών παραγόντων για αντικαρκινική θεραπεία.
Η αγωγή με λεβοφυλλινικό ασβέστιο ενδέχεται να συγκαλύψει την ύπαρξη κακοήθους αναιμίας ή άλλων μορφών αναιμίας που οφείλονται στην έλλειψη της βιταμίνης B 12.
Πολλά κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα - άμεσοι ή έμμεσοι αναστολείς της σύνθεσης DNA - προκαλούν μακροκυττάρωση (υδροξυκαρβαμίδιο, κυταραβίνη, μερκαπτοπουρίνη, θειογουανίνη). Η μακροκυττάρωση αυτού του είδους δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με λεβοφυλλινικό οξύ.
Σε επιληπτικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοϊνη, πριμιδόνη και σουξιμίδια υπάρχει κίνδυνος αύξησης της συχνότητας των κρίσεων λόγω της μείωσης της συγκέντρωσης στο πλάσμα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Συνιστάται η κλινική παρακολούθηση, πιθανώς η παρακολούθηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα και, αν χρειάζεται, η προσαρμογή της δόσης του αντιεπιληπτικού φαρμάκου κατά τη χορήγηση λεβοφυλλινικού ασβεστίου και μετά από τη διακοπή (ανατρέξτε επίσης στο λήμμα 4.5 “Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης”).
Λεβοφυλλινικό ασβέστιο/ 5-φθοροουρακίλη Το λεβοφυλλινικό ασβέστιο ενδέχεται να ενισχύσει τον κίνδυνο τοξικότητας της 5-φθοροουρακίλης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ή εξασθενημένους ασθενείς. Οι πιο κοινές εκδηλώσεις είναι η λευκοπενία, η βλεννογονίτιδα, η στοματίτιδα και/ή η διάρροια, οι οποίες μπορεί να είναι δοσοεξαρτώμενες. Όταν χρησιμοποιείται συνδυασμένη αγωγή με 5-φθοροουρακίλη και λεβοφυλλινικό ασβέστιο, θα πρέπει η δοσολογία της 5-φθοροουρακίλης να ελαττώνεται περισσότερο, στην περίπτωση που παρουσιαστεί τοξικότητα, από ότι όταν η 5-φθοροουρακίλη χρησιμοποιείται μόνη της.
Δεν θα πρέπει να ξεκινά συνδυασμένη θεραπεία 5-φθοροουρακίλης και λεβοφυλλινικού ασβεστίου ούτε και να συνεχίζεται σε ασθενείς με συμπτώματα γαστρεντερικής τοξικότητας, άσχετα με τη σοβαρότητά τους, μέχρις ότου όλα αυτά τα συμπτώματα εξαφανιστούν εντελώς.
Επειδή η διάρροια μπορεί να αποτελέσει ένδειξη γαστρεντερικής τοξικότητας, οι ασθενείς με διάρροια πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά μέχρις ότου τα συμπτώματα εξαφανιστούν εντελώς, καθώς μπορεί να παρουσιαστεί ραγδαία κλινική επιδείνωση που οδηγεί στο θάνατο. Εάν παρουσιαστεί διάρροια ή/και στοματίτιδα, συνιστάται η μείωση της δόσης της 5-FU έως ότου τα συμπτώματα να εξαφανιστούν τελείως. Ιδιαίτερα ηλικιωμένοι και ασθενείς με κακή φυσική κατάσταση λόγω της νόσου τους είναι επιρρεπείς σε τέτοιου είδους τοξικές επιδράσεις. Επομένως, θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη φροντίδα στην αντιμετώπιση των ασθενών αυτών.
Στους ηλικιωμένους ασθενείς καθώς και στους ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία συνιστάται η έναρξη με μειωμένη δόση 5-φθοροουρακίλης.
Το λεβοφυλλινικό ασβέστιο δεν πρέπει να αναμειγνύεται με την 5-φθοροουρακίλη μέσα στην ίδια ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση.
Τα επίπεδα του ασβεστίου θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία 5-φθοροουρακίλη/λεβοφυλλινικό ασβέστιο και θα πρέπει να χορηγείται συμπλήρωμα ασβεστίου εάν τα επίπεδα του ασβεστίου είναι χαμηλά.
Λεβοφυλλινικό ασβέστιο/μεθοτρεξάτη Για ειδικές λεπτομέρειες όσον αφορά στη ελάττωση της τοξικότητας της μεθοτρεξάτης, ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της μεθοτρεξάτης.
Το λεβοφυλλινικό ασβέστιο δεν επιδρά στην μη-αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης όπως στη νεφροτοξικότητα που προκύπτει από την εναπόθεση μεθοτρεξάτης και/ή μεταβολιτών στους νεφρούς. Ασθενείς με καθυστερημένη πρώιμη απέκκριση της μεθοτρεξάτης πιθανόν να εμφανίσουν αναστρέψιμη νεφρική ανεπάρκεια και όλα τα τοξικά φαινόμενα που σχετίζονται με τη μεθοτρεξάτη (παρακαλώ ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της μεθοτρεξάτης). Η παρουσία προ-υπάρχουσας ή επαγόμενης από τη μεθοτρεξάτη νεφρικής ανεπάρκειας σχετίζεται δυνητικά με την καθυστερημένη αποβολή της μεθοτρεξάτης και μπορεί να επιτείνει την ανάγκη για μεγαλύτερες δόσεις ή παρατεταμένη χρήση λεβοφυλλινικού ασβεστίου.
Πρέπει να αποφεύγονται υπερβολικές δόσεις λεβοφυλλινικού ασβεστίου μια και αυτό μπορεί να βλάψει την αντινεοπλασματική δράση της μεθοτρεξάτης, ειδικά σε όγκους του ΚΝΣ όπου το λεβοφυλλινικό ασβέστιο συσσωρεύεται μετά από επανειλημμένες χορηγήσεις.
Η αντίσταση στη μεθοτρεξάτη ως αποτέλεσμα μειωμένης μετακίνησης μέσω της κυτταρικής μεμβράνης υποδεικνύει επίσης αντίσταση στη διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο καθώς και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χρησιμοποιούν το ίδιο σύστημα μετακίνησης.
Η ακούσια υπερδοσολογία με κάποιον από τους ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος όπως η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να αντιμετωπιστεί σαν επείγον περιστατικό. Όσο το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από τη χορήγηση της μεθοτρεξάτης έως τη διάσωση με λεβοφυλλινικό ασβέστιο αυξάνεται, η αποτελεσματικότητα του λεβο- φυλλινικού ασβεστίου στην εξουδετέρωση της τοξικότητας μειώνεται.
Η πιθανότητα να λαμβάνει ο ασθενής άλλα φάρμακα, τα οποία αλληλεπιδρούν με τη μεθοτρεξάτη (π.χ. φάρμακα που ενδέχεται να παρεμβάλλονται στην αποβολή της μεθοτρεξάτης ή στη σύνδεση με το λεύκωμα του ορού), θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη όταν παρατηρούνται παθολογικά εργαστηριακά ευρήματα ή κλινικές τοξικές επιδράσεις.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-ISOVORIN
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Όταν το λεβοφυλλινικό ασβέστιο δίνεται σε συνδυασμό με ανταγωνιστή του φυλλικού οξέος (π.χ. κοτριμοξαζόλη, πυριμεθαμίνη) η δραστικότητα του ανταγωνιστή φυλλικού οξέος μπορεί είτε να μειωθεί ή να εξουδετερωθεί τελείως.
Το λεβοφυλλινικό ασβέστιο μπορεί να περιορίσει τη δράση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων: φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη και σουξιμίδια και μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων (μπορεί να παρατηρηθεί μείωση των επιπέδων στο πλάσμα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων που προκαλούν επαγωγή ηπατικών ενζύμων λόγω αύξησης του ηπατικού μεταβολισμού καθώς τα φυλλικά είναι ένας από τους συμπαράγοντες) (ανατρέξτε επίσης στα λήμματα 4.4 και 4.8).
Η ταυτόχρονη χορήγηση λεβοφυλλινικού ασβεστίου και 5-φθοροουρακίλης έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τη δραστικότητα και την τοξικότητα της 5-φθοροουρακίλης [(ανατρέξτε επίσης στα λήμματα 4.2, 4.4 και 4.8)].
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-ISOVORIN
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Και για τις δύο θεραπευτικές ενδείξεις:
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Πολύ σπάνιες (<0,01%): αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτοειδών αντιδράσεων και της κνίδωσης.
Ψυχιατρικές αντιδράσεις
Σπάνιες (0,01-0,1%): αϋπνία, ανησυχία και κατάθλιψη μετά από υψηλές δόσεις.
Γαστρεντερικές διαταραχές
Σπάνιες (0,01-0,1%): γαστρεντερικές διαταραχές μετά από υψηλές δόσεις.
Νευρολογικές διαταραχές
Σπάνιες (0,01-0,1%): αύξηση της συχνότητας των κρίσεων σε επιληπτικούς (ανατρέξτε επίσης στο λήμμα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»).
Γενικές διαταραχές και τοπικά φαινόμενα στο σημείο χορήγησης
Μη συχνές (0,1-1%): έχει παρατηρηθεί πυρετός μετά τη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου ως ενέσιμο διάλυμα.
Συνδυασμένη θεραπεία με 5-φθοροουρακίλη:
Εν γένει, το προφίλ ασφάλειας εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα που εφαρμόζεται για την 5-φθοροουρακίλη λόγω της ενίσχυσης της τοξικότητας που προκαλείται από την 5-φθοροουρακίλη:
Μηνιαίο δοσολογικό σχήμα:
- Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ συχνές (>10%): έμετος και ναυτία.
- Γενικές διαταραχές και τοπικά φαινόμενα στο σημείο χορήγησης Πολύ συχνές (>10%): (οξεία) βλεννογονική τοξικότητα.
- Καμία ενίσχυση των άλλων τοξικών δράσεων που προκαλούνται από την 5-φθοροουρακίλη (π.χ. νευροτοξικότητα)
Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα:
- Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ συχνές (>10%): διάρροια με υψηλότερους βαθμούς τοξικότητας, και αφυδάτωση, που οδηγούν σε εισαγωγή στο νοσοκομείο για θεραπεία ή ακόμη και σε θάνατο.
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-ISOVORIN
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά-ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που να διενεργήθηκαν σε έγκυες γυναίκες ή γυναίκες που θηλάζουν. Δεν έχουν διενεργηθεί επίσημες μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας με φυλλινικό ασβέστιο σε ζώα. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το φυλλικό οξύ έχει επιβλαβείς επιδράσεις εάν χορηγηθεί κατά την κύηση. Κατά τη διάρκεια της κύησης, η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να χορηγείται μόνο σύμφωνα με τις ενδείξεις της, όπου τα οφέλη από το φάρμακο για τη μητέρα θα πρέπει να υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.
Αν εφαρμοσθεί θεραπεία με μεθοτρεξάτη ή άλλους ανταγωνιστές φυλλικού οξέος κατά την κύηση ή τη γαλουχία, δεν υπάρχουν περιορισμοί ως προς τη χρήση λεβοφυλλινικού ασβεστίου για τον περιορισμό της τοξικότητας ή τον ανταγωνισμό των δράσεων της μεθοτρεξάτης ή των ανταγωνιστών.
Εν γένει η 5-φθοροουρακίλη αντενδείκνυται κατά την κύηση και τη γαλουχία. Αυτό ισχύει επίσης και για τη συνδυασμένη χρήση λεβοφυλλινικού ασβεστίου με 5-φθοροουρακίλη.
Παρακαλώ ανατρέξτε επίσης στις περιλήψεις των χαρακτηριστικών των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν μεθοτρεξάτη, άλλους ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος και 5-φθοροουρακίλη.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν το λεβοφυλλινικό ασβέστιο αποβάλλεται στο μητρικό γάλα. Το λεβοφυλλινικό ασβέστιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη γαλουχία όταν θεωρηθεί αναγκαίο σύμφωνα με τις θεραπευτικές ενδείξεις.
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-ISOVORIN
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιτοξινικοί παράγοντες για την αντινεοπλασματική θεραπεία; Κωδικός ATC: V03AF04.
Levofolinate Calcium (Levoleucovorin Calcium): C H CaN O Levoleucovorin Calcium: (6S)-N-[4-{{(2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexaxydro-4-oxo-6-pteridinyl) methyl]amino}benzoyl}-L-glutamate, calcium salt.
Η levoleucovorin είναι το φαρμακολογικό δραστικό ισομερές του 5-formyltetrahydrofolic acid. H levoleucovorin δεν απαιτεί αναγωγή από το ένζυμο dihydrofolate reductase για να μπορεί να συμμετέχει σε αντιδράσεις που χρησιμοποιούν φυλλικές ενώσεις σαν πηγές “μονο-ανθράκων”. Η levoleucovorin μεταφέρεται ενεργητικά και παθητικά μέσω της κυτταρικής μεμβράνης.
Η χορήγηση της levoleucovorin μπορεί να “διασώσει” φυσιολογικά κύτταρα και με τον τρόπο αυτό να εμποδίσει την τοξικότητα των ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος, όπως για παράδειγμα της methotrexate, που δρουν με την αναστολή του ενζύμου dihydrofolate reductase. H levoleucovorin μπορεί να ενισχύσει τις θεραπευτικές και τοξικές δράσεις των φθοριοπυριμιδινών που χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική αγωγή του καρκίνου, όπως για παράδειγμα της 5-fluorouracil. H 5-fluorouracil μεταβολίζεται σε 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’monophosphate (Fd UMP) η οποία δεσμεύει και αναστέλλει το ένζυμο thymidylate synthase.
H levoleucovorin μετατρέπεται με ευκολία σε άλλη αναχθείσα φυλλική ένωση, 5,10-methylenetetrahydrofolate, η οποία σταθεροποιεί τη δέσμευση της Fd UMP με το ένζυμο thymidylate synthase και ενισχύει έτσι την αναστολή του ενζύμου αυτού.
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-ISOVORIN
expand_more
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα και Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της levoleucovorin 15 mg δεν διαφέρει στατιστικά από τη βιοδιαθεσιμότητα αντίστοιχης δόσης (30 mg) της d,l-leucovorin (74,3% έναντι 65,4%).
Η από το στόμα απορρόφηση της levoleucovorin κορένυται σε δόσεις υψηλότερες από 22,5 mg. Σε μια αρχική μελέτη για την αξιολόγηση της απορρόφησης της levoleucovorin σε δόσεις μεταξύ 15 mg & 30 mg από το στόμα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν όμοια σε άτομα που έλαβαν δόσεις των 15 mg και των 22,5 mg (76,0% έναντι 72,4%). Σε άτομα που έλαβαν δόσεις των 15 mg & των 30 mg η απορρόφηση μειώθηκε σημαντικά με τη χορήγηση της υψηλότερης δόσης (73,6% έναντι 36,7%). Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν με το γνωστό κορεσμό της απορρόφησης των φυλλικών ενώσεων.
Εκτιμήθηκε η αναλογία των δόσεων στα δισκία levoleucovorin των 2.5 mg, 7,5 mg & 12,5 mg. Οι σχέσεις των επιφανειών κάτω από την καμπύλη του 5-methyl-THF για τις δόσεις levoleucovorin 2.5 mg, 7,5 mg & 12,5 mg είναι 1:28:5 αντιστοίχως, γεγονός που δείχνει ότι η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη αυξάνει με την αύξηση της δόσης.
Κατά την ενδοφλέβια χορήγηση η βιοδιαθεσιμότητα της levoleucovorin είναι 100%.
Η βιοδιαθεσιμότητα και η απορρόφηση της levoleucovorin μετά από ενδομυική χορήγηση δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Κατανομή και Επίπεδα στο Πλάσμα
Η φαρμακοκινητική της levoleucovorin μετά από ενδοφλέβια χορήγηση καθώς και μετά από χορήγηση από το στόμα σε δόση 15 mg μελετήθηκε σε υγιείς άνδρες. Μετά από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση οι συγκεντρώσεις του συνόλου των τετραυδροφυλλικών ενώσεων (ολικό-ΤΗF) στον ορό φθάνουν σε μέση μέγιστη τιμή 1722 ng/ml. Οι συγκεντρώσεις του levo-5-methyl-THF στον ορό φθάνουν σε μέση μέγιστη τιμή 275 ng/ml και ο μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση είναι 0,9 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής για το σύνολο των τετραυδροφυλλικών (ολικό-THF) και για το levo-5-methyl-THF ήταν 5,1 και 6,8 ώρες αντίστοιχα.
Μετά τη χορήγηση από το στόμα η συγκέντρωση του ολικού-THF στον ορό ανέρχεται σε μέση μέγιστη τιμή 383 ng/ml. Ο μέσος χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης είναι 2,7 ώρες. Η συγκέντρωση του levo- 5-methyl-THF στον ορό φθάνει σε μέγιστη τιμή 267 ng/ml και ο μέσος χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης είναι 2,9 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής για το ολικό-THF και για το levo-5-methyl-THF ήταν 4,9 και 6,2 ώρες αντίστοιχα.
Η κατανομή της levoleucovorin και τα επίπεδα της στο πλάσμα μετά από ενδομυική χορήγηση δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Η κατανομή της στους ιστούς και τα υγρά του σώματος καθώς επίσης και η δέσμευση της με τις πρωτείνες δεν έχουν προσδιοριστεί.
Βιομετατροπή
IN VIVO η levoleucovorin μετατρέπεται σε levo-5-methyltetrahydrofolic acid (levo-5-methyl-THF), την κυριότερη κυκλοφορούσα μορφή της δραστικής αναχθείσας φυλλικής ένωσης. Η levoleucovorin και το levo-5- methyl-THF πολυγλουταμοποιούνται ενδοκυτταρικώς από το ένζυμο folylpolyglutamate synthetase. Οι φολυλοπολυγλουταμικές ενώσεις είναι δραστικές και συμμετέχουν σε κύκλους βιοχημικών διεργασιών που απαιτούν αναχθείσες φυλλικές ενώσεις.
Απέκκριση
Η levoleucovorin και το levo-5-methyl-THF απεκκρίνονται μέσω των νεφρών.
ΕΟΦ · 8.9
Φάρμακα επικουρικά της χημειοθεραπείας
expand_more
Φάρμακα επικουρικά της χημειοθεραπείας
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
- LEVOLEUCOVORIN CALCIUM
- Ανάλογο Φυλλικού Οξέος [EPC]
- Φυλλικό Οξύ [CS]
- LEVOLEUCOVORIN INJECTION
- Φυλλικό Οξύ [CS]
- Ανάλογο Φυλλικού Οξέος [EPC]