DEGARELIX
Δεγαρελίξη
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ενδοκρινική θεραπεία, άλλοι ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, κωδικός ATC: L02BX02 ### Μηχανισμός δράσης Η δεγαρελίξη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής της ορμόνης που διεγείρει την έκλυση των γοναδοτροπινών (GnRH), ο οποίος …
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
C61 Κακοήθης νεοπλασία του προστάτη
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Καρκίνος του προστάτη · Ορμονοεξαρτώμενος καρκίνος του προστάτη
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Υποδόρια
- Χορήγηση: μηνιαία
- Δόση έναρξης: 240 mg ως δύο διαδοχικές υποδόριες ενέσεις των 120 mg έκαστη
- Τιτλοποίηση: Αρχική δόση 240 mg, ακολουθούμενη από μηνιαία δόση συντήρησης 80 mg ένα μήνα μετά την αρχική δόση.
-
ΗλικιωμένοιΔεν υπάρχει ανάγκη για προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχει ανάγκη για προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχουν μελέτες, απαιτείται προσοχή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχει ανάγκη για προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχουν μελέτες, απαιτείται προσοχή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΔεν υπάρχει σχετική χρήση για τη θεραπεία ενηλίκων αρρένων ασθενών με προχωρημένο ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του προστάτη.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Παράταση διαστήματος QT/QTcπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό διορθωμένου διαστήματος QT > 450 msec, ιστορικό ή ύπαρξη παραγόντων κινδύνου για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes), και ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QTΟ λόγος οφέλους/κινδύνου πρέπει να εκτιμάται πολύ προσεκτικά.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστή ή υποψία ηπατικής διαταραχήςΣυνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΣυνιστάται προσοχή, καθώς το φάρμακο δεν έχει μελετηθεί σε αυτή την ομάδα ασθενών.
-
ΥπερευαισθησίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό σοβαρού άσθματος που δεν υπόκειται σε θεραπευτική αγωγή, με αναφυλακτικές αντιδράσεις ή με σοβαρή κνίδωση ή αγγειοοίδημαΤο φάρμακο δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
-
Μεταβολές στην οστική πυκνότηταπροσοχήΠληθυσμόςΆνδρες υπό θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμούΑναμένεται επίδραση στην οστική πυκνότητα. Η οστική πυκνότητα δεν έχει μετρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δεγαρελίξη.
-
Ανοχή στη γλυκόζη / ΔιαβήτηςπροσοχήΠληθυσμόςΔιαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμούΜπορεί να χρειαστούν πιο συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος.
-
Καρδιαγγειακή νόσοςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς υπό θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμούΠρέπει να λαμβάνονται υπόψη όλοι οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QTc ή επάγουν την κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά)προσοχήΠαράταση του διαστήματος QTcΣύστασηΠρέπει να αξιολογείται προσεκτικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αναιμία
- Ουδετεροπενικός πυρετός
- Υπερευαισθησία
- Αναφυλακτικές αντιδράσεις
- Αυξημένο σωματικό βάρος
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Μειωμένη όρεξη
- Υπεργλυκαιμία/Σακχαρώδης διαβήτης
- Χοληστερόλη αυξημένη
- Μεταβολές στο ασβέστιο αίματος
- Αϋπνία
- Κατάθλιψη
- Μειωμένη γενετήσια ορμή
- Νοητική δυσλειτουργία
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Υπαισθησία
- Θαμπή όραση
- Καρδιακή αρρυθμία (συμπ. κολπικής μαρμαρυγής)
- Αίσθημα παλμών
- Παράταση διαστήματος QT
- Έμφραγμα του μυοκαρδίου
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Έξαψη
- Υπέρταση
- Αγγειοπνευμονογαστρική αντίδραση (συμπ. υπότασης)
- Δύσπνοια
- Διάρροια
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Έμετος
- Κοιλιακό άλγος
- Κοιλιακή δυσφορία
- Ξηροστομία
- Τρανσαμινάσες ήπατος αυξημένες
- Αυξημένη χολερυθρίνη
- Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση
- Υπερίδρωση (συμπ. νυχτερινών ιδρώτων)
- Όζος δέρματος
- Εξάνθημα
- Κνίδωση
- Αλωπεκία
- Κνησμός
- Ερύθημα
- Μυοσκελετικός πόνος και δυσφορία
- Οίδημα/δυσκαμψία άρθρωσης
- Οστεοπόρωση
- Οστεοπενία
- Αρθραλγία
- Μυϊκή αδυναμία
- Μυϊκοί σπασμοί
- Ραβδομυόλυση
- Πολυουρία
- Επιτακτική ούρηση
- Δυσουρία
- Νυκτουρία
- Νεφρική δυσλειτουργία
- Ακράτεια
- Γυναικομαστία
- Άλγος όρχεων
- Στυτική δυσλειτουργία
- Μαστοδυνία
- Άλγος πυέλου
- Αποτυχία εκσπερμάτισης
- Ατροφία όρχεων
- Ερεθισμός των γεννητικών οργάνων
- Ανεπιθύμητες ενέργειες θέσης ένεσης
- Ρίγη
- Πυρεξία
- Κόπωση
- Περιφερικό οίδημα
- Αίσθημα κακουχίας
- Γριππώδης συνδρομή
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈξαψηΑγγειακές
-
Πολύ συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΑνεπιθύμητες ενέργειες θέσης ένεσηςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
Πολύ συχνέςΓυναικομαστίαΑναπαραγωγικό
-
Πολύ συχνέςΥπερίδρωση (συμπ. νυχτερινών ιδρώτων)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΆλγος όρχεωνΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΜυοσκελετικός πόνος και δυσφορίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
ΣυχνέςΡίγηΓενικές
-
ΣυχνέςΣτυτική δυσλειτουργίαΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΤρανσαμινάσες ήπατος αυξημένεςΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
Όχι συχνέςΆλγος πυέλουΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΌζος δέρματοςΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Όχι συχνέςΑίσθημα κακουχίαςΓενικές
-
Όχι συχνέςΑίσθημα παλμώνΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΑγγειοπνευμονογαστρική αντίδραση (συμπ. υπότασης)Αγγειακές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΑκράτειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΑλωπεκίαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΑποτυχία εκσπερμάτισηςΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΑτροφία όρχεωνΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
Όχι συχνέςΑυξημένη αλκαλική φωσφατάσηΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένη χολερυθρίνηΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΓριππώδης συνδρομήΓενικές
-
Όχι συχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΔυσουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΕπιτακτική ούρησηΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΕρεθισμός των γεννητικών οργάνωνΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
Όχι συχνέςΕρύθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΘαμπή όρασηΟφθαλμικές
-
Όχι συχνέςΚαρδιακή αρρυθμία (συμπ. κολπικής μαρμαρυγής)Καρδιακές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΚατάθλιψηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚοιλιακή δυσφορίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΜαστοδυνίαΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΜειωμένη γενετήσια ορμήΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΜεταβολές στο ασβέστιο αίματοςΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
Όχι συχνέςΜυϊκή αδυναμίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΝεφρική δυσλειτουργίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΝοητική δυσλειτουργίαΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΝυκτουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΟίδημα/δυσκαμψία άρθρωσηςΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςΟστεοπενίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΟστεοπόρωσηΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΟυδετεροπενικός πυρετόςΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΠαράταση διαστήματος QTΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΠολυουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΥπαισθησίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΥπεργλυκαιμία/Σακχαρώδης διαβήτηςΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
Όχι συχνέςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
Όχι συχνέςΧοληστερόλη αυξημένηΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
ΣπάνιεςΈμφραγμα του μυοκαρδίουΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΑναφυλακτικές αντιδράσειςΑνοσοποιητικό
-
ΣπάνιεςΚαρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΡαβδομυόλυσηΜυοσκελετικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Άγνωστο
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση του Δεγαρελίξη σε γυναίκες.
-
ΓονιμότηταΤο Δεγαρελίξη μπορεί να αναστείλει την ανδρική γονιμότητα εφόσον η τεστοστερόνη είναι κατεσταλμένη.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Ενδοκρινική θεραπεία, άλλοι ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, κωδικός ATC: L02BX02
Μηχανισμός δράσης
Η δεγαρελίξη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής της ορμόνης που διεγείρει την έκλυση των γοναδοτροπινών (GnRH), ο οποίος συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα με τους GnRH υποδοχείς της υπόφυσης, και έτσι μειώνει ταχέως την απελευθέρωση των γοναδοτροπινών, της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο την έκκριση της τεστοστερόνης (Τ) από τους όρχεις. Το προστατικό καρκίνωμα είναι γνωστό ότι είναι ευαίσθητο στα ανδρογόνα και ανταποκρίνεται στη θεραπεία που απομακρύνει την πηγή των ανδρογόνων. Αντίθετα με τους αγωνιστές GnRH, οι ανταγωνιστές GnRH δεν επάγουν απότομη αύξηση της LH με επακόλουθη απότομη αύξηση της τεστοστερόνης/ενεργοποίηση του όγκου και δυνητική έξαρση των συμπτωμάτων μετά την έναρξη της θεραπείας. Μια εφάπαξ δόση 240 mg δεγαρελίξης, ακολουθούμενη από μηνιαία δόση συντήρησης 80 mg, προκαλεί ταχέως μείωση των συγκεντρώσεων της LH, της FSH και κατά συνέπεια και της τεστοστερόνης. Η συγκέντρωση της διυδροτεστοστερόνης (DHT) στον ορό μειώνεται με τρόπο ανάλογο της τεστοστερόνης. Η δεγαρελίξη είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνει και να διατηρεί καταστολή των επιπέδων τεστοστερόνης αρκετά κάτω από το επίπεδο ιατρικού ευνουχισμού των 0,5 ng/ml. Η μηνιαία δόση συντήρησης των 80 mg είχε ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της καταστολής τεστοστερόνης στο 97% των ασθενών για τουλάχιστον ένα έτος. Δεν παρατηρήθηκαν απότομες μικροαυξήσεις της τεστοστερόνης μετά από επαναχορήγηση ένεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δεγαρελίξη. Οι διάμεσες τιμές τεστοστερόνης μετά από έναν χρόνο αγωγής ήταν 0,087 ng/ml (διατεταρτημοριακό εύρος 0,06-0,15) Ν=167.
Αποτελέσματα της επιβεβαιωτικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δεγαρελίξης αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με δραστικό συγκριτικό φάρμακο, μελέτη παράλληλων ομάδων. Η μελέτη διερεύνησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια δύο διαφορετικών μηνιαίων δοσολογικών σχημάτων δεγαρελίξης με εναρκτήρια δόση 240 mg (40 mg/ml), ακολουθούμενη από μηνιαίες δόσεις υποδόριας χορήγησης 160 mg (40 mg/ml) ή 80 mg (20 mg/ml), σε σύγκριση με μηνιαία ενδομυϊκή χορήγηση 7,5 mg λευπρορελίνης σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που χρειάζονταν θεραπεία αποκλεισμού ανδρογόνων. Συνολικά 620 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τρεις ομάδες, εκ των οποίων 504 (81%) ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Στην ομάδα θεραπείας με δεγαρελίξη 240/80 mg, 41 (20%) ασθενείς διέκοψαν τη μελέτη, σε σύγκριση με 32 (16%) ασθενείς στην ομάδα της λευπρορελίνης. Από τους 610 ασθενείς σε θεραπεία:
- 31% είχαν εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη
- 29% είχαν τοπικώς προχωρημένο καρκίνο του προστάτη
- 20% είχαν μεταστατικό καρκίνο του προστάτη
- 7% είχαν άγνωστη μεταστατική κατάσταση
- 13% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη στοχευμένη θεραπευτική εγχείρηση ή ακτινοβολία και είχαν αυξανόμενο PSA. Τα δημογραφικά στοιχεία κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 74 χρόνια (εύρος 47 έως 98 χρόνια). Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να αποδειχθεί ότι η δεγαρελίξη είναι αποτελεσματική ως προς την επίτευξη και διατήρηση της καταστολής της τεστοστερόνης κάτω από 0,5 ng/ml, κατά τη διάρκεια 12 μηνών θεραπείας. Επιλέχθηκε η μικρότερη αποτελεσματική δόση συντήρησης δεγαρελίξης των 80 mg.
Μείωση της τεστοστερόνης ορού (Τ) ≤0,5 ng/ml
Το Δεγαρελίξη είναι αποτελεσματικό στο να επιτυγχάνει ταχεία καταστολή της τεστοστερόνης, βλ. Πίνακα 2 Πίνακας 2: Ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν Τ≤0,5 ng/ml μετά την έναρξη της θεραπείας.
| Χρόνος | Δεγαρελίξη 240/80 mg | Λευπρορελίνη 7,5 mg |
|---|---|---|
| Ημέρα 1 | 52% | 0% |
| Ημέρα 3 | 96% | 0% |
| Ημέρα 7 | 99% | 1% |
| Ημέρα 14 | 100% | 18% |
| Ημέρα 28 | 100% | 100% |
Αποφυγή της απότομης αύξησης τεστοστερόνης
Η απότομη αύξηση ορίστηκε ως τεστοστερόνη που υπερβαίνει την τιμή κατά την έναρξη της θεραπείας κατά ≥15% εντός των πρώτων 2 εβδομάδων. Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δεγαρελίξη δεν εμφάνισε απότομη αύξηση τεστοστερόνης. Υπήρξε μια μέση μείωση στην τεστοστερόνη κατά 94% την ημέρα 3. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λευπρορελίνη εμφάνισαν απότομη αύξηση της τεστοστερόνης. Υπήρξε μια μέση αύξηση της τεστοστερόνης κατά 65% την ημέρα 3. Η διαφορά αυτή ήταν στατιστικώς σημαντική (p<0,001).
Εικόνα 1: Ποσοστιαία μεταβολή της τεστοστερόνης από την έναρξη της θεραπείας, ανά ομάδα θεραπείας έως την ημέρα 28 (διάμεση τιμή με διατεταρτημοριακά εύρη).
[Δεν παρέχεται η εικόνα, αλλά το κείμενο την περιγράφει]
Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν τα ποσοστά καταστολής της τεστοστερόνης έπειτα από ένα χρόνο θεραπείας με δεγαρελίξη ή λευπρορελίνη. Το κλινικό πλεονέκτημα της δεγαρελίξης σε σύγκριση με το συνδυασμό λευπρορελίνης και αντι-ανδρογόνου κατά την αρχική φάση της θεραπείας δεν έχει αποδειχθεί.
Αναστρεψιμότητα Τεστοστερόνης
Σε μια μελέτη όπου συμμετείχαν ασθενείς με αυξανόμενο PSA μετά από εντοπισμένη θεραπεία (κυρίως ριζική προστατεκτομή και ακτινοβολία) χορηγήθηκε Δεγαρελίξη για επτά μήνες ακολουθούμενο από μια περίοδο παρακολούθησης επτά μηνών. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανάκτηση της τεστοστερόνης (>0,5 ng/ml, πάνω από το επίπεδο ευνουχισμού) μετά από διακοπή της θεραπείας ήταν 112 ημέρες (υπολογιζόμενος από την έναρξη της περιόδου παρακολούθησης, δηλαδή 28 ημέρες μετά την τελευταία ένεση). Ο διάμεσος χρόνος έως την τιμή τεστοστερόνης >1,5 ng/ml (πάνω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους) ήταν 168 ημέρες.
Μακροχρόνια επίδραση
Επιτυχής απόκριση στη μελέτη ορίστηκε ως η επίτευξη ιατρικού ευνουχισμού την ημέρα 28 και διατήρηση έως την ημέρα 364, όπου ούτε μία μέτρηση συγκέντρωσης τεστοστερόνης δεν ήταν μεγαλύτερη από 0,5 ng/ml.
Πίνακας 3: Αθροιστική πιθανότητα τεστοστερόνης ≤0,5 ng/ml από την Ημέρα 28 έως την Ημέρα 364.
| Δεγαρελίξη 240/80 mg | Λευπρορελίνη 7,5 mg | |
|---|---|---|
| Αριθμός ανταποκρινόμενων | 202 | 194 |
| Ποσοστό Ανταπόκρισης | 97,2% (93,5 - 98,8%) | 96,4% (92,5 - 98,2%) |
*Εκτιμήσεις κατά Kaplan Meier, εντός ομάδας
Επίτευξη μείωσης του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA)
Το μέγεθος του όγκου δεν μετρήθηκε απ’ευθείας κατά τη διάρκεια του κλινικού προγράμματος, αλλά υπήρξε μια έμμεση ωφέλιμη απόκριση του όγκου όπως φάνηκε από μια μείωση κατά 95% της διάμεσης τιμής PSA έπειτα από 12 μήνες, για τη δεγαρελίξη. Η διάμεση τιμή του PSA κατά την έναρξη της θεραπείας στη μελέτη ήταν:
- για την ομάδα της δεγαρελίξης 240/80 mg: 19,8 ng/ml (διατεταρτημοριακό εύρος: Ρ25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)
- για την ομάδα της λευπρορελίνης 7,5 mg: 17,4 ng/ml (διατεταρτημοριακό εύρος: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)
Εικόνα 2: Ποσοστιαία μεταβολή του PSA από την έναρξη της θεραπείας, ανά ομάδα θεραπείας έως την ημέρα 56 (διάμεση τιμή με διατεταρτημοριακά εύρη).
[Δεν παρέχεται η εικόνα, αλλά το κείμενο την περιγράφει]
Η διαφορά αυτή ήταν στατιστικώς σημαντική (p<0,001) για την προκαθορισμένη ανάλυση την ημέρα 14 και την ημέρα 28. Τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) μειώνονται κατά 64% δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση δεγαρελίξης, 85% μετά από έναν μήνα, 95% μετά από τρεις μήνες και παρέμειναν σε καταστολή (περίπου 97%) καθ’ όλη τη διάρκεια του ενός έτους της θεραπείας. Από την ημέρα 56 έως την ημέρα 364, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της δεγαρελίξης και του συγκριτικού φαρμάκου στην ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας.
Επίδραση στον όγκο του προστάτη, στη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη νόσο και στην αυξημένη ελεύθερη νόσου επιβίωση
Έχει δειχθεί ότι η νεο-επικουρική θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού πριν από ακτινοθεραπεία επηρεάζει τη μείωση του όγκου του προστάτη, τη μειωμένη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη νόσο και την αυξημένη ελεύθερη νόσου επιβίωση σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02, και Mason M et al. Clinical Oncology 2013). Σε μια τυχαιοποιημένη παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή, η οποία διεξήχθη σε 244 άνδρες με καρκίνο του προστάτη κατηγορίας T2 (b ή c)/T3/T4, N0, M0, με βάση το σύστημα σταδιοποίησης TNM της Διεθνής Ένωσης κατά του Καρκίνου (UICC), βαθμολογίας κατά κλίμακα Gleason >7, ή με ειδικό προστατικό αντιγόνο >10 ng/ml και συνολικό όγκο προστάτη >30, θεραπεία τριών μηνών με δεγαρελίξη (δοσολογικό σχήμα 240/80 mg) οδήγησε σε μια μείωση κατά 37% του όγκου του προστάτη όπως μετρήθηκε με διορθικό υπερηχογράφημα (TRUS) σε ασθενείς που χρειάζονταν ορμονοθεραπεία πριν από ακτινοθεραπεία και σε ασθενείς οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για ιατρικό ευνουχισμό. Η μείωση του όγκου του προστάτη ήταν ανάλογη με εκείνη που επετεύχθη με γοσερελίνη και αντι-ανδρογόνο για την προστασία από την έξαρση του όγκου (Mason M et al. Clinical Oncology 2013).
Συνδυασμός με ακτινοθεραπεία
Η επίδραση της δεγαρελίξης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία βασίζεται σε μια έμμεση σύγκριση με τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αγωνιστών LHRH χρησιμοποιώντας τα υποκατάστατα τελικά σημεία κλινικής αποτελεσματικότητας, την καταστολή της τεστοστερόνης και τη μείωση του PSA που καταδεικνύουν μη κατωτερότητα ως προς τους αγωνιστές LHRH και έμμεσα τεκμηριώνουν την αποτελεσματικότητα. Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, αρκετές τυχαιοποιημένες μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές παρέχουν στοιχεία σχετικά με το όφελος της θεραπείας ανδρογονικού αποκλεισμού (ADT) σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία συγκριτικά με την ακτινοθεραπεία μόνο (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863). Κλινικά δεδομένα από μια κλινική δοκιμή φάσης III (EORTC 22961) σε 970 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (κυρίως T2c-T4 με ορισμένους ασθενείς T1c έως T2b με παθολογική περιφερική οζώδη νόσο) έχουν δείξει ότι η ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από μακροχρόνια θεραπεία (3 ετών) είναι προτιμότερη από τη βραχυχρόνια θεραπεία (6 μηνών). Η συνολική θνησιμότητα στα 5 έτη στις ομάδες της βραχυχρόνιας ορμονικής θεραπείας και της μακροχρόνιας ορμονικής θεραπείας ήταν 19,0% και 15,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,42 (άνω όριο μονόπλευρου 95,71% CI = 1,79 ή αμφίπλευρο 95,71% CI = [1,09, 1,85], p = 0,65 για μη κατωτερότητα και p = 0,0082 για δοκιμή post-hoc για τον έλεγχο της διαφοράς μεταξύ των ομάδων θεραπείας). Η πενταετής θνησιμότητα που σχετίζεται ειδικά με τον καρκίνο του προστάτη στις ομάδες της βραχυχρόνιας ορμονικής θεραπείας και της μακροχρόνιας ορμονικής θεραπείας ήταν 4,78% και 3,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,71 (95% CI = [1,14 έως 2,57], p = 0,002). Η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας ανδρογονικού αποκλεισμού σε ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες για ασθενείς κατηγορίας Τ3-Τ4 που λαμβάνουν ακτινοθεραπεία είναι 2-3 έτη. Τα στοιχεία για την ένδειξη υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη βασίζονται σε μια σειρά δημοσιευμένων μελετών ακτινοθεραπείας σε συνδυασμό με ανάλογα GnRH. Αναλύθηκαν κλινικά δεδομένα από πέντε δημοσιευμένες μελέτες (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 και D’Amico et al., JAMA 2004), τα οποία καταδεικνύουν όφελος για τον συνδυασμό αναλόγου GnRH με ακτινοθεραπεία. Στις δημοσιευμένες μελέτες δεν κατέστη δυνατή η σαφής διαφορά των αντίστοιχων πληθυσμών μελέτης για τις ενδείξεις τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη.
Επίδραση στα QT/QTc διαστήματα
Στην επιβεβαιωτική μελέτη σύγκρισης του Δεγαρελίξη με τη λευπρορελίνη, ελήφθησαν περιοδικά ηλεκτροκαρδιογραφήματα. Και οι δύο θεραπείες έδειξαν QT/QTc διαστήματα που υπερέβαιναν τα 450 msec σε περίπου 20% των ασθενών. Από την έναρξη της θεραπείας έως το τέλος της μελέτης, η διάμεση μεταβολή για το Δεγαρελίξη ήταν 12,0 msec και για την λευπρορελίνη ήταν 16,7 msec.
Αντισώματα αντι-δεγαρελίσης
Ανάπτυξη αντισώματος αντι-δεγαρελίσης παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών έπειτα από θεραπεία με Δεγαρελίξη για ένα χρόνο και στο 29% των ασθενών έπειτα από θεραπεία με Δεγαρελίξη για έως και 5,5 χρόνια. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η αποτελεσματικότητα ή η ασφάλεια της θεραπείας με Δεγαρελίξη επηρεάζεται από το σχηματισμό αντισώματος μετά από έως και 5,5 χρόνια θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Δεγαρελίξη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Έπειτα από υποδόρια χορήγηση 240 mg δεγαρελίξης σε συγκέντρωση 40 mg/ml σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη στην κύρια μελέτη CS21, η AUC0-28 ημέρες ήταν 635 (602-668) ημέρα*ng/ml, η Cmax ήταν 66,0 (61,0-71,0) ng/ml και επετεύχθη σε tmax 40 (37-42) ώρες. Οι μέσες κατώτερες τιμές ήταν περίπου 11 - 12 ng/ml έπειτα από τη δόση έναρξης και 11-16 ng/ml έπειτα από τη δόση συντήρησης των 80 mg, σε συγκέντρωση 20 mg/ml. Η Cmax συγκέντρωση της δεγαρελίξης στο πλάσμα μειώνεται με διφασικό τρόπο, με μέσο τελικό χρόνο ημιζωής (t1/2) 29 ημερών για τη δόση συντήρησης. Ο μεγάλος χρόνος ημιζωής έπειτα από υποδόρια χορήγηση είναι αποτέλεσμα μιας πολύ αργής αποδέσμευσης δεγαρελίξης από την «δεξαμενή» που σχηματίζεται στη (στις) θέση (εις) ένεσης. Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμακευτικού προϊόντος επηρεάζεται από τη συγκέντρωσή του στο ενέσιμο διάλυμα. Έτσι, η Cmax και η βιοδιαθεσιμότητα έχουν την τάση να μειώνονται με την αυξανόμενη συγκέντρωσης της δόσης ενώ ο χρόνος ημιζωής αυξάνεται. Για το λόγο αυτό, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλες συγκεντρώσεις δόσεων εκτός από τις συνιστώμενες.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής σε υγιείς ηλικιωμένους άνδρες είναι περίπου 1 l/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος εκτιμάται να είναι περίπου 90%.
Βιομετασχηματισμός
Η δεγαρελίξη υπόκειται σε κοινή πεπτιδική αποικοδόμηση κατά τη διέλευσή της από το σύστημα του ήπατος και των χοληφόρων και απεκκρίνεται κυρίως υπό τη μορφή πεπτιδικών θραυσμάτων στα κόπρανα. Δεν ανιχνεύθηκαν σημαντικοί μεταβολίτες σε δείγματα πλάσματος έπειτα από υποδόρια χορήγηση. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η δεγαρελίξη δεν αποτελεί υπόστρωμα για το ανθρώπινο σύστημα του CYP450.
Αποβολή
Σε υγιείς άνδρες, περίπου το 20-30% μιας εφάπαξ δόσης χορηγούμενης ενδοφλεβίως απεκκρίνεται στα ούρα, γεγονός που υποδηλώνει ότι το 70 - 80% απεκκρίνεται μέσω του συστήματος ήπατος-χοληφόρων. Η κάθαρση της δεγαρελίξης όταν αυτή χορηγήθηκε ως εφάπαξ ενδοφλέβιες δόσεις (0,864-49,4 μg/kg) σε υγιείς ηλικιωμένους άνδρες βρέθηκε να είναι 35-50 ml/h/kg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μόνο περίπου 20-30% μιας χορηγούμενης δόσης δεγαρελίξης απεκκρίνεται αμετάβλητο από τους νεφρούς. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού από τα δεδομένα της επιβεβαιωτικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ έχει δείξει ότι η κάθαρση της δεγαρελίξης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία μειώνεται κατά 23% περίπου. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα και για το λόγο αυτό συνιστάται προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η δεγαρελίξη μελετήθηκε σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν σημεία αυξημένης έκθεσης στα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχουν μελετηθεί ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και συνεπώς απαιτείται προσοχή σε αυτή την ομάδα ασθενών.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ενδοκρινική θεραπεία, άλλοι ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, κωδικός ATC: L02BX02 ### Μηχανισμός δράσης Η δεγαρελίξη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής της ορμόνης που διεγείρει την έκλυση των γοναδοτροπινών…
Απορρόφηση Έπειτα από υποδόρια χορήγηση 240 mg δεγαρελίξης σε συγκέντρωση 40 mg/ml σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη στην κύρια μελέτη CS21, η AUC0-28 ημέρες ήταν 635 (602-668) ημέρα*ng/ml, η Cmax ήταν 66,0 (61,0-71,0) ng/ml και επετεύχθη σε tmax 40…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | Κατά τη διάρκεια της θεραπείας | Γνωστή ή υποψία ηπατικής διαταραχής |
| Γλυκόζη αίματος | glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης | Πιο συχνά | Διαβητικοί ασθενείς υπό θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Ντεγκαρελίξη
Η ντεγκαρελίξη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Η ντεγκαρελίξη είναι ένα συνθετικό φάρμακο, παράγωγο πεπτιδίου, το οποίο συνδέεται με τους υποδοχείς της ορμόνης εκλυτικής γοναδοτροπίνης (GnRH) στην υπόφυση και εμποδίζει την αλληλεπίδρασή τους με την GnRH. Αυτός ο ανταγωνισμός μειώνει τη θυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH), την ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH) και, κατά συνέπεια, την καταστολή της τεστοστερόνης. Η μείωση της τεστοστερόνης είναι σημαντική στη θεραπεία ανδρών με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Η ντεγκαρελίξη χρησιμοποιείται για τη διαχείριση του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Η δράση της καταλήγει τελικά σε μείωση των κυκλοφορούντων ανδρογόνων, γεγονός που παρέχει θεραπευτικό όφελος μειώνοντας το αναπτυξιακό ερέθισμα που χρησιμοποιείται από τον ορμονοευαίσθητο κακοήθη ιστό του προστάτη.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η ντεγκαρελίξη είναι ένα συνθετικό παράγωγο του δεκαπεπτιδίου GnRH, το οποίο κανονικά διεγείρει τον υποδοχέα GnRH. Η παραγωγή γοναδοτροπινών και ανδρογόνων προκύπτει από τη σύνδεση της ενδογενούς GnRH με τον υποδοχέα GnRH. Η ικανότητα της ντεγκαρελίξης να ανταγωνίζεται την GnRH στον υποδοχέα της και να καταστέλλει την απελευθέρωση αυτών των ορμονών είναι αυτό που της προσδίδει ισχύ στην επιβράδυνση του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη.
Η ντεγκαρελίξη ανταγωνίζεται τον υποδοχέα GnRH, ο οποίος με τη σειρά του εμποδίζει την απελευθέρωση LH και FSH από την υπόφυση. Η μείωση της LH οδηγεί σε μείωση της απελευθέρωσης τεστοστερόνης από τους όρχεις και, κατά συνέπεια, μειώνει το μέγεθος και την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Η ντεγκαρελίξη σχηματίζει ένα αποθεματικό (depot) στο σημείο της ένεσης μετά από υποδόρια χορήγηση, από το οποίο το φάρμακο απελευθερώνεται αργά στην κυκλοφορία. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ντεγκαρελίξης στο πλάσμα γενικά παρατηρούνται εντός 2 ημερών μετά την υποδόρια χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 240 mg σε συγκέντρωση 40 mg/mL.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος ημίσειας ζωής
23-61 ημέρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με πρωτεΐνες
Το 90% του φαρμάκου συνδέεται με πρωτεΐνες του πλάσματος.
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η degarelix είναι ένα συνθετικό ανάλογο του δεκαπεπτιδίου GnRH, του συνδέτη του υποδοχέα GnRH. Η παραγωγή γοναδοτροπινών και ανδρογόνων προκύπτει από τη σύνδεση του ενδογενούς GnRH με τον υποδοχέα GnRH. Η degarelix ανταγωνίζεται τον υποδοχέα GnRH, ο οποίος με τη σειρά του αναστέλλει την απελευθέρωση LH και FSH από την υπόφυση. Η LH και η FSH μειώνονται με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. Η μείωση της LH οδηγεί σε μείωση της απελευθέρωσης τεστοστερόνης από τους όρχεις.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η degarelix ανταγωνίζεται τους υποδοχείς GnRH στην υπόφυση, αναστέλλοντας την απελευθέρωση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH). Η μειωμένη LH καταστέλλει την απελευθέρωση τεστοστερόνης, η οποία επιβραδύνει την ανάπτυξη και μειώνει το μέγεθος των καρκίνων του προστάτη.
Η degarelix είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπινών (GnRH) που δεσμεύεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα στους υποδοχείς GnRH της υπόφυσης, μειώνοντας έτσι ταχέως την απελευθέρωση των γοναδοτροπινών, της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), και κατά συνέπεια, την έκκριση τεστοστερόνης (T) από τους όρχεις. Ο καρκίνος του προστάτη είναι γνωστό ότι είναι ευαίσθητος στα ανδρογόνα και ανταποκρίνεται στη θεραπεία που αφαιρεί την πηγή των ανδρογόνων. Σε αντίθεση με τους αγωνιστές GnRH, οι ανταγωνιστές GnRH δεν προκαλούν αύξηση LH με επακόλουθη αύξηση τεστοστερόνης/διέγερση όγκου και πιθανή συμπτωματική έξαρση μετά την έναρξη της θεραπείας.
Η degarelix, ένα συνθετικό δεκαπεπτίδιο, είναι ένας ανταγωνιστής της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπινών (GnRH, ορμόνη απελευθέρωσης ωχρινοτρόπου ορμόνης, γοναδορελίνη). Το φάρμακο δεσμεύεται άμεσα, ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα και αναστέλλει τους υποδοχείς GnRH στην υπόφυση, μειώνοντας έτσι την απελευθέρωση γοναδοτροπινών (δηλαδή, ωχρινοτρόπου ορμόνης [LH], ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης [FSH]) και, κατά συνέπεια, την τεστοστερόνη χωρίς αρχική διέγερση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων και την σχετιζόμενη αύξηση της τεστοστερόνης. Η degarelix φαίνεται να έχει χαμηλό δυναμικό απελευθέρωσης ισταμίνης σε σύγκριση με άλλους ανταγωνιστές GnRH· δεν έχουν παρατηρηθεί σημάδια άμεσης ή όψιμης συστηματικής αλλεργικής αντίδρασης με τη degarelix.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η degarelix σχηματίζει ένα αποθεματικό (depot) στο σημείο της ένεσης μετά από υποδόρια χορήγηση, από το οποίο το φάρμακο απελευθερώνεται αργά στην κυκλοφορία.
- Μετά από εφάπαξ δόση 2 mg/kg, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της degarelix στο πλάσμα παρατηρήθηκαν εντός 6 ωρών, με συγκέντρωση 330 ng/mL.
- Ki = 0.082 ng/mL και 93% των υποδοχέων ήταν πλήρως κατασταλμένοι· MRT = 4.5 ημέρες.
- Κεντρικός χώρος κατανομής: 8.88 - 11.4 L· Περιφερικός χώρος κατανομής: 40.9 L
- Μετά από υποδόρια χορήγηση degarelix σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, η κάθαρση είναι περίπου 9 L/hr.
- Η δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα ποντικών, αρουραίων, σκύλων, πιθήκων και ανθρώπων μετρήθηκε με χρήση (3)H-degarelix και τεχνική υπερφυγοκέντρησης. Η δέσμευση στο πλάσμα ήταν περίπου 90% σε ζώα και ανθρώπους.
- Η κατανομή της ραδιενέργειας μετά τη χορήγηση (3)H-degarelix μελετήθηκε σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους, με δόσεις 0.03 mg/kg, 0.003 mg/kg και 0.0082 mg/kg αντίστοιχα. Η ραδιενέργεια στους ιστούς μετρήθηκε μετά τη θανάτωση και τη νεκροψία των ζώων. Υψηλές συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν κυρίως στο σημείο της υποδόριας ένεσης και σε όργανα απέκκρισης. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις, αλλά υψηλότερες από αυτές στο πλάσμα, παρατηρήθηκαν γενικά σε ορισμένα όργανα του ενδοκρινικού και αναπαραγωγικού συστήματος, πολλά από τα οποία περιέχουν ειδικούς υποδοχείς για το LHRH, και σε όργανα πλούσια σε δικτυωδοενδοθηλιακά κύτταρα κατά τη φάση της απέκκρισης. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη κατακράτησης στους ιστούς.
- Η ισορροπία της ραδιενέργειας μετά από υποδόρια χορήγηση (3)H-degarelix μελετήθηκε σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Η degarelix απεκκρίθηκε κυρίως αμετάβλητη μέσω των ούρων και υποβλήθηκε σε διαδοχική πεπτιδική διάσπαση κατά την απέκκρισή της μέσω της ηπατοχολικής οδού τόσο σε ζώα όσο και σε ανθρώπους.
- Μετά από υποδόρια χορήγηση, η degarelix σχηματίζει ένα τοπικό αποθεματικό στο σημείο της ένεσης, οδηγώντας σε καθυστερημένη και παρατεταμένη απελευθέρωση του δραστικού φαρμάκου. Η απελευθέρωση από το αποθεματικό εξαρτάται από τη συγκέντρωση στη μορφή δοσολογίας και τον όγκο της δόσης. Επιπλέον, σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης, αυξημένες συγκεντρώσεις στη μορφή δοσολογίας οδήγησαν σε υποαναλογικές αυξήσεις στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο διάστημα δοσολογίας (AUC), αύξηση στην ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Ctrough), αύξηση στον τελικό χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2), αυξάνοντας έτσι τον χρόνο για την επίτευξη σταθερής κατάστασης, και την τάση αύξησης του χρόνου μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax).
- Η degarelix σχηματίζει ένα αποθεματικό στο σημείο της ένεσης μετά από υποδόρια χορήγηση, από το οποίο το φάρμακο απελευθερώνεται πολύ αργά στην κυκλοφορία. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της degarelix στο πλάσμα γενικά παρατηρούνται εντός 2 ημερών μετά από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσης 240 mg με συγκέντρωση 40 mg/mL. Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά της degarelix επηρεάζεται έντονα από τη συγκέντρωσή της στο διάλυμα έγχυσης. Περίπου το 90% του φαρμάκου δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεν έχουν ανιχνευθεί ποσοτικά σημαντικοί μεταβολίτες στο πλάσμα μετά από υποδόρια χορήγηση. Η degarelix δεν φαίνεται να είναι υπόστρωμα, επαγωγέας ή αναστολέας των ενζύμων κυτοχρώματος P-450 (CYP) ή των συστημάτων μεταφοράς P-glycoprotein βάσει in vitro μελετών. Η degarelix αποβάλλεται με διφασικό τρόπο, με διάμεση τελική ημίσεια ζωή περίπου 53 ημερών μετά από υποδόρια χορήγηση δόσης 240 mg με συγκέντρωση 40 mg/mL σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Η degarelix υφίσταται υδρόλυση πεπτιδίων κατά τη διέλευσή της από το ηπατοχολικό σύστημα και απεκκρίνεται κυρίως ως πεπτιδικά θραύσματα στα κόπρανα. Περίπου 20-30% μιας δεδομένης δόσης degarelix αποβάλλεται νεφρικά, υποδηλώνοντας ότι περίπου 70-80% απεκκρίνεται μέσω του ηπατοχολικού συστήματος.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη degarelix (6 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Το 90% του φαρμάκου δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το 70% - 80% της degarelix υφίσταται υδρόλυση πεπτιδίων κατά τη διέλευσή της από το ηπατοχολικό σύστημα και στη συνέχεια αποβάλλεται με τα κόπρανα. Δεν υπάρχουν ενεργοί ή ανενεργοί μεταβολίτες ούτε εμπλοκή ισοενζύμων CYP450.
Η σταθερότητα της degarelix μελετήθηκε σε μικροσωμάματα ήπατος από αρσενικά ζώα (αρουραίοι, ινδικά χοιρίδια, κουνέλια, σκύλοι, πίθηκοι) και ανθρώπους, για έως και 60 λεπτά. Δεν ανιχνεύθηκε αποικοδόμηση της degarelix σε μικροσωμάματα ήπατος από κουνέλι, σκύλο, πίθηκο και άνθρωπο. Παρατηρήθηκε τάση για ήσσονος σημασίας αποικοδόμηση της degarelix σε μικροσωμάματα ήπατος από ινδικό χοιρίδιο και αρουραίο. Ο in vitro μεταβολισμός της degarelix διερευνήθηκε περαιτέρω σε ανθρώπινα μικροσωμάματα ήπατος για έως και 60 λεπτά. Το πρότυπο μεταβολισμού της degarelix αναφέρθηκε ότι ήταν παρόμοιο σε ανθρώπους και ζώα. Η degarelix δεν ήταν ουσιαστικά υπόστρωμα οξειδωτικού μεταβολισμού, αλλά αποδομήθηκε από πεπτιδάσες με παραγωγή διαφόρων αποκομμένων πεπτιδίων. Μόνο χαμηλή συγκέντρωση ενός μεταβολίτη παρατηρήθηκε σε ανθρώπινο πλάσμα, και αυτός ο μεταβολίτης παρατηρήθηκε επίσης σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
- Τελικός χρόνος ημίσειας ζωής: 41.5 - 70.2 ημέρες
- Χρόνος ημίσειας ζωής απορρόφησης: 32.9 ώρες
- Χρόνος ημίσειας ζωής από το σημείο ένεσης: 1.17 ημέρες.
Η degarelix αποβάλλεται με διφασικό τρόπο, με διάμεση τελική ημίσεια ζωή περίπου 53 ημερών μετά από υποδόρια χορήγηση δόσης 240 mg με συγκέντρωση 40 mg/mL σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
SX0XJI3A11
DEGARELIX
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ορμόνης Απελευθέρωσης Γοναδοτροπινών
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ορμόνης Απελευθέρωσης Γοναδοτροπινών
Φυσιολογικά Αποτελέσματα [PE] - Μειωμένη Έκκριση GnRH
Η degarelix είναι Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ορμόνης Απελευθέρωσης Γοναδοτροπινών. Ο μηχανισμός δράσης της degarelix είναι ως Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ορμόνης Απελευθέρωσης Γοναδοτροπινών. Το φυσιολογικό αποτέλεσμα της degarelix είναι μέσω της Μειωμένης Έκκρισης GnRH.