FIRMAGON

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ενδοκρινική θεραπεία, άλλοι ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, κωδικός ATC: L02BX02

Μηχανισμός δράσης

Η δεγαρελίξη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής της ορμόνης που διεγείρει την έκλυση των γοναδοτροπινών (GnRH), ο οποίος συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα με τους GnRH υποδοχείς της υπόφυσης, και έτσι μειώνει ταχέως την απελευθέρωση των γοναδοτροπινών, της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο την έκκριση της τεστοστερόνης (Τ) από τους όρχεις. Το προστατικό καρκίνωμα είναι γνωστό ότι είναι ευαίσθητο στα ανδρογόνα και ανταποκρίνεται στη θεραπεία που απομακρύνει την πηγή των ανδρογόνων. Αντίθετα με τους αγωνιστές GnRH, οι ανταγωνιστές GnRH δεν επάγουν απότομη αύξηση της LH με επακόλουθη απότομη αύξηση της τεστοστερόνης/ενεργοποίηση του όγκου και δυνητική έξαρση των συμπτωμάτων μετά την έναρξη της θεραπείας. Μια εφάπαξ δόση 240 mg δεγαρελίξης, ακολουθούμενη από μηνιαία δόση συντήρησης 80 mg, προκαλεί ταχέως μείωση των συγκεντρώσεων της LH, της FSH και κατά συνέπεια και της τεστοστερόνης. Η συγκέντρωση της διυδροτεστοστερόνης (DHT) στον ορό μειώνεται με τρόπο ανάλογο της τεστοστερόνης. Η δεγαρελίξη είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνει και να διατηρεί καταστολή των επιπέδων τεστοστερόνης αρκετά κάτω από το επίπεδο ιατρικού ευνουχισμού των 0,5 ng/ml. Η μηνιαία δόση συντήρησης των 80 mg είχε ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της καταστολής τεστοστερόνης στο 97% των ασθενών για τουλάχιστον ένα έτος. Δεν παρατηρήθηκαν απότομες μικροαυξήσεις της τεστοστερόνης μετά από επαναχορήγηση ένεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δεγαρελίξη. Οι διάμεσες τιμές τεστοστερόνης μετά από έναν χρόνο αγωγής ήταν 0,087 ng/ml (διατεταρτημοριακό εύρος 0,06-0,15) Ν=167.

Αποτελέσματα της επιβεβαιωτικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δεγαρελίξης αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με δραστικό συγκριτικό φάρμακο, μελέτη παράλληλων ομάδων. Η μελέτη διερεύνησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια δύο διαφορετικών μηνιαίων δοσολογικών σχημάτων δεγαρελίξης με εναρκτήρια δόση 240 mg (40 mg/ml), ακολουθούμενη από μηνιαίες δόσεις υποδόριας χορήγησης 160 mg (40 mg/ml) ή 80 mg (20 mg/ml), σε σύγκριση με μηνιαία ενδομυϊκή χορήγηση 7,5 mg λευπρορελίνης σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που χρειάζονταν θεραπεία αποκλεισμού ανδρογόνων. Συνολικά 620 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τρεις ομάδες, εκ των οποίων 504 (81%) ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Στην ομάδα θεραπείας με δεγαρελίξη 240/80 mg, 41 (20%) ασθενείς διέκοψαν τη μελέτη, σε σύγκριση με 32 (16%) ασθενείς στην ομάδα της λευπρορελίνης. Από τους 610 ασθενείς σε θεραπεία:

• 31% είχαν εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη
• 29% είχαν τοπικώς προχωρημένο καρκίνο του προστάτη
• 20% είχαν μεταστατικό καρκίνο του προστάτη
• 7% είχαν άγνωστη μεταστατική κατάσταση
• 13% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη στοχευμένη θεραπευτική εγχείρηση ή ακτινοβολία και είχαν αυξανόμενο PSA. Τα δημογραφικά στοιχεία κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 74 χρόνια (εύρος 47 έως 98 χρόνια). Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να αποδειχθεί ότι η δεγαρελίξη είναι αποτελεσματική ως προς την επίτευξη και διατήρηση της καταστολής της τεστοστερόνης κάτω από 0,5 ng/ml, κατά τη διάρκεια 12 μηνών θεραπείας. Επιλέχθηκε η μικρότερη αποτελεσματική δόση συντήρησης δεγαρελίξης των 80 mg.

Μείωση της τεστοστερόνης ορού (Τ) ≤0,5 ng/ml

Το Δεγαρελίξη είναι αποτελεσματικό στο να επιτυγχάνει ταχεία καταστολή της τεστοστερόνης, βλ. Πίνακα 2 Πίνακας 2: Ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν Τ≤0,5 ng/ml μετά την έναρξη της θεραπείας.

Αποφυγή της απότομης αύξησης τεστοστερόνης

Η απότομη αύξηση ορίστηκε ως τεστοστερόνη που υπερβαίνει την τιμή κατά την έναρξη της θεραπείας κατά ≥15% εντός των πρώτων 2 εβδομάδων. Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δεγαρελίξη δεν εμφάνισε απότομη αύξηση τεστοστερόνης. Υπήρξε μια μέση μείωση στην τεστοστερόνη κατά 94% την ημέρα 3. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λευπρορελίνη εμφάνισαν απότομη αύξηση της τεστοστερόνης. Υπήρξε μια μέση αύξηση της τεστοστερόνης κατά 65% την ημέρα 3. Η διαφορά αυτή ήταν στατιστικώς σημαντική (p<0,001).

Εικόνα 1: Ποσοστιαία μεταβολή της τεστοστερόνης από την έναρξη της θεραπείας, ανά ομάδα θεραπείας έως την ημέρα 28 (διάμεση τιμή με διατεταρτημοριακά εύρη).

[Δεν παρέχεται η εικόνα, αλλά το κείμενο την περιγράφει]

Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν τα ποσοστά καταστολής της τεστοστερόνης έπειτα από ένα χρόνο θεραπείας με δεγαρελίξη ή λευπρορελίνη. Το κλινικό πλεονέκτημα της δεγαρελίξης σε σύγκριση με το συνδυασμό λευπρορελίνης και αντι-ανδρογόνου κατά την αρχική φάση της θεραπείας δεν έχει αποδειχθεί.

Αναστρεψιμότητα Τεστοστερόνης

Σε μια μελέτη όπου συμμετείχαν ασθενείς με αυξανόμενο PSA μετά από εντοπισμένη θεραπεία (κυρίως ριζική προστατεκτομή και ακτινοβολία) χορηγήθηκε Δεγαρελίξη για επτά μήνες ακολουθούμενο από μια περίοδο παρακολούθησης επτά μηνών. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανάκτηση της τεστοστερόνης (>0,5 ng/ml, πάνω από το επίπεδο ευνουχισμού) μετά από διακοπή της θεραπείας ήταν 112 ημέρες (υπολογιζόμενος από την έναρξη της περιόδου παρακολούθησης, δηλαδή 28 ημέρες μετά την τελευταία ένεση). Ο διάμεσος χρόνος έως την τιμή τεστοστερόνης >1,5 ng/ml (πάνω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους) ήταν 168 ημέρες.

Μακροχρόνια επίδραση

Επιτυχής απόκριση στη μελέτη ορίστηκε ως η επίτευξη ιατρικού ευνουχισμού την ημέρα 28 και διατήρηση έως την ημέρα 364, όπου ούτε μία μέτρηση συγκέντρωσης τεστοστερόνης δεν ήταν μεγαλύτερη από 0,5 ng/ml.

Πίνακας 3: Αθροιστική πιθανότητα τεστοστερόνης ≤0,5 ng/ml από την Ημέρα 28 έως την Ημέρα 364.

*Εκτιμήσεις κατά Kaplan Meier, εντός ομάδας

Επίτευξη μείωσης του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA)

Το μέγεθος του όγκου δεν μετρήθηκε απ’ευθείας κατά τη διάρκεια του κλινικού προγράμματος, αλλά υπήρξε μια έμμεση ωφέλιμη απόκριση του όγκου όπως φάνηκε από μια μείωση κατά 95% της διάμεσης τιμής PSA έπειτα από 12 μήνες, για τη δεγαρελίξη. Η διάμεση τιμή του PSA κατά την έναρξη της θεραπείας στη μελέτη ήταν:

• για την ομάδα της δεγαρελίξης 240/80 mg: 19,8 ng/ml (διατεταρτημοριακό εύρος: Ρ25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)
• για την ομάδα της λευπρορελίνης 7,5 mg: 17,4 ng/ml (διατεταρτημοριακό εύρος: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

Εικόνα 2: Ποσοστιαία μεταβολή του PSA από την έναρξη της θεραπείας, ανά ομάδα θεραπείας έως την ημέρα 56 (διάμεση τιμή με διατεταρτημοριακά εύρη).

[Δεν παρέχεται η εικόνα, αλλά το κείμενο την περιγράφει]

Η διαφορά αυτή ήταν στατιστικώς σημαντική (p<0,001) για την προκαθορισμένη ανάλυση την ημέρα 14 και την ημέρα 28. Τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) μειώνονται κατά 64% δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση δεγαρελίξης, 85% μετά από έναν μήνα, 95% μετά από τρεις μήνες και παρέμειναν σε καταστολή (περίπου 97%) καθ’ όλη τη διάρκεια του ενός έτους της θεραπείας. Από την ημέρα 56 έως την ημέρα 364, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της δεγαρελίξης και του συγκριτικού φαρμάκου στην ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας.

Επίδραση στον όγκο του προστάτη, στη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη νόσο και στην αυξημένη ελεύθερη νόσου επιβίωση

Έχει δειχθεί ότι η νεο-επικουρική θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού πριν από ακτινοθεραπεία επηρεάζει τη μείωση του όγκου του προστάτη, τη μειωμένη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη νόσο και την αυξημένη ελεύθερη νόσου επιβίωση σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02, και Mason M et al. Clinical Oncology 2013). Σε μια τυχαιοποιημένη παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή, η οποία διεξήχθη σε 244 άνδρες με καρκίνο του προστάτη κατηγορίας T2 (b ή c)/T3/T4, N0, M0, με βάση το σύστημα σταδιοποίησης TNM της Διεθνής Ένωσης κατά του Καρκίνου (UICC), βαθμολογίας κατά κλίμακα Gleason >7, ή με ειδικό προστατικό αντιγόνο >10 ng/ml και συνολικό όγκο προστάτη >30, θεραπεία τριών μηνών με δεγαρελίξη (δοσολογικό σχήμα 240/80 mg) οδήγησε σε μια μείωση κατά 37% του όγκου του προστάτη όπως μετρήθηκε με διορθικό υπερηχογράφημα (TRUS) σε ασθενείς που χρειάζονταν ορμονοθεραπεία πριν από ακτινοθεραπεία και σε ασθενείς οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για ιατρικό ευνουχισμό. Η μείωση του όγκου του προστάτη ήταν ανάλογη με εκείνη που επετεύχθη με γοσερελίνη και αντι-ανδρογόνο για την προστασία από την έξαρση του όγκου (Mason M et al. Clinical Oncology 2013).

Συνδυασμός με ακτινοθεραπεία

Η επίδραση της δεγαρελίξης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία βασίζεται σε μια έμμεση σύγκριση με τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αγωνιστών LHRH χρησιμοποιώντας τα υποκατάστατα τελικά σημεία κλινικής αποτελεσματικότητας, την καταστολή της τεστοστερόνης και τη μείωση του PSA που καταδεικνύουν μη κατωτερότητα ως προς τους αγωνιστές LHRH και έμμεσα τεκμηριώνουν την αποτελεσματικότητα. Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, αρκετές τυχαιοποιημένες μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές παρέχουν στοιχεία σχετικά με το όφελος της θεραπείας ανδρογονικού αποκλεισμού (ADT) σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία συγκριτικά με την ακτινοθεραπεία μόνο (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863). Κλινικά δεδομένα από μια κλινική δοκιμή φάσης III (EORTC 22961) σε 970 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (κυρίως T2c-T4 με ορισμένους ασθενείς T1c έως T2b με παθολογική περιφερική οζώδη νόσο) έχουν δείξει ότι η ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από μακροχρόνια θεραπεία (3 ετών) είναι προτιμότερη από τη βραχυχρόνια θεραπεία (6 μηνών). Η συνολική θνησιμότητα στα 5 έτη στις ομάδες της βραχυχρόνιας ορμονικής θεραπείας και της μακροχρόνιας ορμονικής θεραπείας ήταν 19,0% και 15,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,42 (άνω όριο μονόπλευρου 95,71% CI = 1,79 ή αμφίπλευρο 95,71% CI = [1,09, 1,85], p = 0,65 για μη κατωτερότητα και p = 0,0082 για δοκιμή post-hoc για τον έλεγχο της διαφοράς μεταξύ των ομάδων θεραπείας). Η πενταετής θνησιμότητα που σχετίζεται ειδικά με τον καρκίνο του προστάτη στις ομάδες της βραχυχρόνιας ορμονικής θεραπείας και της μακροχρόνιας ορμονικής θεραπείας ήταν 4,78% και 3,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,71 (95% CI = [1,14 έως 2,57], p = 0,002). Η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας ανδρογονικού αποκλεισμού σε ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες για ασθενείς κατηγορίας Τ3-Τ4 που λαμβάνουν ακτινοθεραπεία είναι 2-3 έτη. Τα στοιχεία για την ένδειξη υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη βασίζονται σε μια σειρά δημοσιευμένων μελετών ακτινοθεραπείας σε συνδυασμό με ανάλογα GnRH. Αναλύθηκαν κλινικά δεδομένα από πέντε δημοσιευμένες μελέτες (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 και D’Amico et al., JAMA 2004), τα οποία καταδεικνύουν όφελος για τον συνδυασμό αναλόγου GnRH με ακτινοθεραπεία. Στις δημοσιευμένες μελέτες δεν κατέστη δυνατή η σαφής διαφορά των αντίστοιχων πληθυσμών μελέτης για τις ενδείξεις τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη.

Επίδραση στα QT/QTc διαστήματα

Στην επιβεβαιωτική μελέτη σύγκρισης του Δεγαρελίξη με τη λευπρορελίνη, ελήφθησαν περιοδικά ηλεκτροκαρδιογραφήματα. Και οι δύο θεραπείες έδειξαν QT/QTc διαστήματα που υπερέβαιναν τα 450 msec σε περίπου 20% των ασθενών. Από την έναρξη της θεραπείας έως το τέλος της μελέτης, η διάμεση μεταβολή για το Δεγαρελίξη ήταν 12,0 msec και για την λευπρορελίνη ήταν 16,7 msec.

Αντισώματα αντι-δεγαρελίσης

Ανάπτυξη αντισώματος αντι-δεγαρελίσης παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών έπειτα από θεραπεία με Δεγαρελίξη για ένα χρόνο και στο 29% των ασθενών έπειτα από θεραπεία με Δεγαρελίξη για έως και 5,5 χρόνια. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η αποτελεσματικότητα ή η ασφάλεια της θεραπείας με Δεγαρελίξη επηρεάζεται από το σχηματισμό αντισώματος μετά από έως και 5,5 χρόνια θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Δεγαρελίξη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Έπειτα από υποδόρια χορήγηση 240 mg δεγαρελίξης σε συγκέντρωση 40 mg/ml σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη στην κύρια μελέτη CS21, η AUC0-28 ημέρες ήταν 635 (602-668) ημέρα*ng/ml, η Cmax ήταν 66,0 (61,0-71,0) ng/ml και επετεύχθη σε tmax 40 (37-42) ώρες. Οι μέσες κατώτερες τιμές ήταν περίπου 11 - 12 ng/ml έπειτα από τη δόση έναρξης και 11-16 ng/ml έπειτα από τη δόση συντήρησης των 80 mg, σε συγκέντρωση 20 mg/ml. Η Cmax συγκέντρωση της δεγαρελίξης στο πλάσμα μειώνεται με διφασικό τρόπο, με μέσο τελικό χρόνο ημιζωής (t1/2) 29 ημερών για τη δόση συντήρησης. Ο μεγάλος χρόνος ημιζωής έπειτα από υποδόρια χορήγηση είναι αποτέλεσμα μιας πολύ αργής αποδέσμευσης δεγαρελίξης από την «δεξαμενή» που σχηματίζεται στη (στις) θέση (εις) ένεσης. Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμακευτικού προϊόντος επηρεάζεται από τη συγκέντρωσή του στο ενέσιμο διάλυμα. Έτσι, η Cmax και η βιοδιαθεσιμότητα έχουν την τάση να μειώνονται με την αυξανόμενη συγκέντρωσης της δόσης ενώ ο χρόνος ημιζωής αυξάνεται. Για το λόγο αυτό, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλες συγκεντρώσεις δόσεων εκτός από τις συνιστώμενες.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σε υγιείς ηλικιωμένους άνδρες είναι περίπου 1 l/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος εκτιμάται να είναι περίπου 90%.

Βιομετασχηματισμός

Η δεγαρελίξη υπόκειται σε κοινή πεπτιδική αποικοδόμηση κατά τη διέλευσή της από το σύστημα του ήπατος και των χοληφόρων και απεκκρίνεται κυρίως υπό τη μορφή πεπτιδικών θραυσμάτων στα κόπρανα. Δεν ανιχνεύθηκαν σημαντικοί μεταβολίτες σε δείγματα πλάσματος έπειτα από υποδόρια χορήγηση. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η δεγαρελίξη δεν αποτελεί υπόστρωμα για το ανθρώπινο σύστημα του CYP450.

Αποβολή

Σε υγιείς άνδρες, περίπου το 20-30% μιας εφάπαξ δόσης χορηγούμενης ενδοφλεβίως απεκκρίνεται στα ούρα, γεγονός που υποδηλώνει ότι το 70 - 80% απεκκρίνεται μέσω του συστήματος ήπατος-χοληφόρων. Η κάθαρση της δεγαρελίξης όταν αυτή χορηγήθηκε ως εφάπαξ ενδοφλέβιες δόσεις (0,864-49,4 μg/kg) σε υγιείς ηλικιωμένους άνδρες βρέθηκε να είναι 35-50 ml/h/kg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μόνο περίπου 20-30% μιας χορηγούμενης δόσης δεγαρελίξης απεκκρίνεται αμετάβλητο από τους νεφρούς. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού από τα δεδομένα της επιβεβαιωτικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ έχει δείξει ότι η κάθαρση της δεγαρελίξης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία μειώνεται κατά 23% περίπου. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα και για το λόγο αυτό συνιστάται προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η δεγαρελίξη μελετήθηκε σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν σημεία αυξημένης έκθεσης στα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχουν μελετηθεί ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και συνεπώς απαιτείται προσοχή σε αυτή την ομάδα ασθενών.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ενδοκρινική θεραπεία, άλλοι ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, κωδικός ATC: L02BX02 ### Μηχανισμός δράσης Η δεγαρελίξη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής της ορμόνης που διεγείρει την έκλυση των γοναδοτροπινών…

Απορρόφηση Έπειτα από υποδόρια χορήγηση 240 mg δεγαρελίξης σε συγκέντρωση 40 mg/ml σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη στην κύρια μελέτη CS21, η AUC0-28 ημέρες ήταν 635 (602-668) ημέρα*ng/ml, η Cmax ήταν 66,0 (61,0-71,0) ng/ml και επετεύχθη σε tmax 40…