DIROXIMEL FUMARATE
Φουμαρικής διροξιμέλη
**Φαρμακοδυναμική** Το **diroximel fumarate** ανακουφίζει τα νευρολογικά συμπτώματα της υποτροπιάζουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS) με λιγότερες γαστρεντερικές επιδράσεις από το βιοϊσοδύναμο αντίστοιχό του, το dimethyl fumarate. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το diroximel …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το diroximel fumarate ανακουφίζει τα νευρολογικά συμπτώματα της υποτροπιάζουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS) με λιγότερες γαστρεντερικές επιδράσεις από το βιοϊσοδύναμο αντίστοιχό του, το dimethyl fumarate. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το diroximel fumarate μπορεί να προκαλέσει αγγειοοίδημα, αναφυλαξία, ηπατοτοξικότητα, έξαψη, λεμφοπενία και Προοδευτική Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML).
- Διακόψτε αμέσως το diroximel fumarate εάν υπάρχει υποψία PML ή εάν εμφανιστεί αναφυλαξία ή αγγειοοίδημα.
- Η ηπατική λειτουργία και η ολική χολερυθρίνη θα πρέπει να ελέγχονται πριν από την έναρξη του diroximel fumarate και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
- Θα πρέπει να λαμβάνεται πλήρης αιματολογική εξέταση (CBC) πριν από την έναρξη του diroximel fumarate, μετά τους πρώτους 6 μήνες χορήγησης και σε διαδοχικά διαστήματα 6 έως 12 μηνών μετά από αυτήν την περίοδο.
- Αναστείλετε τη θεραπεία εάν οι αριθμοί των λεμφοκυττάρων μετρηθούν κάτω από 0.5 × 109/L για περισσότερο από 6 μήνες.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Επί του παρόντος, ο μηχανισμός δράσης αυτού του φαρμάκου στην MS δεν είναι πλήρως κατανοητός. Υποτίθεται ότι το diroximel fumarate ρυθμίζει τις οδούς σηματοδότησης των κυττάρων, προκαλώντας ευεργετικές ανοσολογικές και νευροπροστατευτικές επιδράσεις. Το μονομεθυλοφουμαρικό (MMF) είναι ο ενεργός μεταβολίτης του diroximel fumarate και ενεργοποιεί την οδό του πυρηνικού παράγοντα (που προέρχεται από ερυθροκύτταρα-2)-όπως-2 (Nrf2) στους ανθρώπους. Αυτή η οδός συμβαίνει ως απάντηση στο οξειδωτικό στρες στα κύτταρα.
Εκτός των παραπάνω, το MMF είναι αγωνιστής του υποδοχέα νικοτινικού οξέος στο εργαστηριακό περιβάλλον. Η σημασία αυτού του ευρήματος για τη θεραπεία της MS είναι άγνωστη αυτή τη στιγμή.
Ο μηχανισμός με τον οποίο αυτό το φάρμακο οδηγεί σε λιγότερες γαστρεντερικές επιδράσεις πιστεύεται ότι οφείλεται στην έλλειψη ομάδας μεθανόλης που αποχωρεί στη χημική του δομή και στην αντικατάστασή της με αδρανή 2-υδροξυαιθυλο-σουσινιμίδη.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Το diroximel fumarate απορροφάται ταχέως στον γαστρεντερικό σωλήνα μετά τη χορήγηση, όπως και το βιοϊσοδύναμο φάρμακο, dimethyl fumarate. Ο διάμεσος χρόνος Tmax του μονομεθυλοφουμαρικού (MMF) μετά από από του στόματος χορήγηση κυμαίνεται από 2.5-3 ώρες με μέση Cmax 2.11 mg/L. Το βιοϊσοδύναμο φάρμακο, dimethyl fumarate, που χορηγείται σε υγιείς εθελοντές, εμφανίζει επίσης παρόμοιο μέσο Tmax και Cmax.
Η μέση κατάσταση σταθερής συγκέντρωσης αυτού του μεταβολίτη εκτιμάται σε 8.32 mg.hr/L μετά τη χορήγηση δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με MS. Η μέση AUC0–∞ του ενεργού μεταβολίτη είναι 88mg × min L-1.
Το φαγητό φαίνεται να μειώνει σημαντικά την Cmax του ενεργού μεταβολίτη του diroximel fumarate, MMF, σε σύγκριση με τη χορήγηση σε νηστεία.
Το μονομεθυλοφουμαρικό απεκκρίνεται ως διοξείδιο του άνθρακα μέσω της εκπνεόμενης αναπνοής. Αμελητέες ποσότητες, κάτω από 0.3% της προσλαμβανόμενης δόσης, ανιχνεύονται στα ούρα. Ο ανενεργός μεταβολίτης, 2-υδροξυαιθυλο-σουσινιμίδη (HES), που αντιπροσωπεύει το 58-63% της προσλαμβανόμενης δόσης, απεκκρίνεται στα ούρα.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής κυμαίνεται από 72L έως 83L. Το μονομεθυλοφουμαρικό (MMF), ο ενεργός μεταβολίτης του diroximel fumarate, διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες κάθαρσης στην ετικέτα της FDA για το diroximel fumarate, ωστόσο, τα αποτελέσματα κλινικών μελετών για τον ενεργό μεταβολίτη του, monomethyl fumarate, δείχνουν μέση φαινόμενη συνολική κάθαρση από το πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση 1.54 mgL-1.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος του MMF, του ενεργού μεταβολίτη του diroximel fumarate, κυμαίνεται από 27-45%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Οι εστεράσες μεταβολίζουν εκτενώς το diroximel fumarate, καθώς και το βιοϊσοδύναμο φάρμακο, dimethyl fumarate, στο ήπαρ. Αυτά τα ένζυμα υπάρχουν σε μεγάλες ποσότητες στον γαστρεντερικό σωλήνα, τους ιστούς και το αίμα.
Ο εστερασικός μεταβολισμός αυτού του φαρμάκου παράγει τον ενεργό μεταβολίτη, μονομεθυλοφουμαρικό (MMF), πριν αυτός μεταβεί στη συστηματική κυκλοφορία. Επιπλέον, παράγεται ο κύριος ανενεργός μεταβολίτης, 2-υδροξυαιθυλο-σουσινιμίδη (HES), μαζί με μικρές ποσότητες μεθανόλης και έναν άλλο ανενεργό μεταβολίτη, το RDC-8439.
Μετά τον εστερασικό μεταβολισμό, ο κύκλος του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) μεταβολίζει περαιτέρω το MMF. Οι κύριοι μεταβολίτες του MMF στο πλάσμα περιλαμβάνουν το φουμαρικό οξύ, το κιτρικό οξύ και τη γλυκόζη.
Είναι σημαντικό ότι η μεθανόλη είναι κύριος μεταβολίτης του μεταβολισμού του dimethyl fumarate, αλλά είναι ελάσσων μεταβολίτης του μεταβολισμού του diroximel fumarate, συμβάλλοντας στον χαμηλότερο κίνδυνο γαστρεντερικών επιδράσεων.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Ο τελικός χρόνος ημιζωής του μονομεθυλοφουμαρικού (MMF), του ενεργού μεταβολίτη του diroximel fumarate, εκτιμάται σε 1 ώρα.