DOFETILIDE
Για τη διατήρηση κανονικού ρυθμού κόλπων (παράταση του χρόνου έως επανεμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής/κολπικού flutter [AF/AFl]) σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή/κολπικό flutter διάρκειας άνω του ενός εβδομάδας, οι οποίοι έχουν αποκατασταθεί σε φυσιολογικό ρυθμό κόλπων
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της Δωφετιλίδης είναι η αναστολή του καρδιακού ιοντικού καναλιού που μεταφέρει το ταχύ συστατικό του ρεύματος καλίου καθυστερημένης εκκένωσης, IKr. Αυτή η αναστολή των καναλιών καλίου οδηγεί σε παράταση της διάρκειας του δυναμικού ενεργείας και της αποτελεσματικής απυράκτου περιόδου των επικουρικών οδών (τόσο της προσθιας όσο και της οπισθιας αγωγής στην επικουρική οδό).
Το ταχέως ενεργοποιούμενο ρεύμα καθυστερημένης εκκένωσης (IKr) είναι ο κύριος στόχος των αντιρρυθμικών φαρμάκων κλάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της δωφετιλίδης. Λόγω των σύνθετων ιδιοτήτων πύλης του, η ακριβής κατάσταση ή οι καταστάσεις του καναλιού που αλληλεπιδρούν με αυτούς τους παράγοντες παραμένουν ασαφώς ορισμένες. Αναλύσαμε την εξάρτηση από την κατάσταση του αποκλεισμού του καναλιού HERG από τη δωφετιλίδη σε ωάρια Xenopus και κύτταρα Chinese Hamster Ovary (CHO) αναπτύσσοντας ένα πρωτόκολλο στο οποίο σύντομοι παλμοί δειγματοληψίας επιβάλλονταν σε ένα ευρύ φάσμα δυναμικών δοκιμής. Ο ρυθμός έναρξης του αποκλεισμού, ο μέγιστος σταθερός αποκλεισμός και η IC50 ήταν παρόμοιοι για όλες τις δυναμικές δοκιμής εντός του εύρους ενεργοποίησης, αποδεικνύοντας ότι το φάρμακο πιθανώς αλληλεπιδρά με ανοιχτά ή/και αδρανοποιημένα, αλλά όχι σε κατάσταση ηρεμίας, κανάλια HERG με υψηλή συγγένεια. Η μείωση του κλάσματος των αδρανοποιημένων καναλιών στα 0 mV με την αύξηση της εξωτερικής συγκέντρωσης καλίου δεν άλλαξε την ευαισθησία στη δωφετιλίδη. Αντίθετα, οι μεταλλάξεις HERG S631A και S620T αφαίρεσαν και τις δύο την ενδογενή διόρθωση και μείωσαν τη συγγένεια της δωφετιλίδης κατά περίπου 10- και περίπου 100-πλάσια, αντίστοιχα. Βρήκαμε επίσης μια νέα, εξαιρετικά αργή διαδικασία ενεργοποίησης που συμβαίνει σε κανάλια HERG τύπου άγριου τύπου σε δυναμικά κατωφλίου. Συνολικά, … τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο αποκλεισμός της δωφετιλίδης συμβαίνει εξίσου σε όλα τα δυναμικά θετικά του κατωφλίου ενεργοποίησης και ότι το φάρμακο αλληλεπιδρά με τα κανάλια HERG τόσο σε ανοιχτή όσο και σε αδρανοποιημένη κατάσταση.
Η Τίκοςυν (δωφετιλίδη) παρουσιάζει φαρμακολογική δράση Κλάσης ΙΙΙ κατά των αρρυθμιών. Ο μηχανισμός δράσης είναι η αναστολή του καρδιακού ιοντικού καναλιού που μεταφέρει το ταχύ συστατικό του ρεύματος καλίου καθυστερημένης εκκένωσης, IKr. Σε συγκεντρώσεις που καλύπτουν αρκετές τάξεις μεγέθους, η δωφετιλίδη αναστέλλει μόνο το IKr χωρίς σημαντική αναστολή των άλλων ρευμάτων καλίου επαναπόλωσης (π.χ., IKs, IK1). Σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις, η δωφετιλίδη δεν έχει επίδραση στα κανάλια νατρίου (σχετιζόμενη με επίδραση Κλάσης Ι), ούτε στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς ή στους β-αδρενεργικούς υποδοχείς.
Το γονίδιο που σχετίζεται με το ανθρώπινο ether-a-go-go (HERG) κωδικοποιεί ένα κανάλι K+ με βιοφυσικές ιδιότητες σχεδόν πανομοιότυπες με το ταχύ συστατικό του καρδιακού ρεύματος K+ καθυστερημένης εκκένωσης (IKr). Τα κανάλια HERG/IKr αποτελούν πρωταρχικό στόχο για τη φαρμακολογική διαχείριση των αρρυθμιών και αναστέλλονται επιλεκτικά από αντιρρυθμικά φάρμακα μεθανσουλφοναμιδίου κλάσης ΙΙΙ, όπως η δωφετιλίδη, η E4031 και η MK-499, σε υπομικρομοριακές συγκεντρώσεις. Αντίθετα, το στενά συγγενές βοοειδές κανάλι ether-a-go-go (BEAG) είναι 100 φορές λιγότερο ευαίσθητο στη δωφετιλίδη. Για να προσδιοριστούν οι μοριακοί καθοριστικοί παράγοντες του αποκλεισμού από τη δωφετιλίδη, αρχικά δημιουργήσαμε χίμαιρες μεταξύ HERG και BEAG και στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε στοχευμένη μεταλλαξιογένεση για να εντοπίσουμε μεμονωμένες αμινοξικές θέσεις που ευθύνονται για τον αποκλεισμό. Χρησιμοποιώντας κατασκευές ετερόλογα εκφρασμένες σε ωάρια Xenopus, διαπιστώσαμε ότι η μεταμόσχευση του συνδέσμου S5-S6 από το BEAG στο HERG αφαίρεσε τον αποκλεισμό υψηλής συγγένειας από τη δωφετιλίδη. Μια σημειακή μετάλλαξη στην περιοχή του συνδέσμου S5-S6, HERG S620T, κατάργησε τον αποκλεισμό υψηλής συγγένειας και παρεμπόδισε την C-τύπου αδρανοποίηση. Επομένως, τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι σημαντικοί καθοριστικοί παράγοντες πρόσδεσης της δωφετιλίδης εντοπίζονται στην περιοχή του πόρου του HERG. Δεδομένου ότι η απώλεια πρόσδεσης υψηλής συγγένειας του φαρμάκου συσχετίστηκε πάντα με απώλεια της C-τύπου αδρανοποίησης, είναι πιθανό οι παρατηρούμενες αλλαγές στην πρόσδεση του φαρμάκου να οφείλονται σε έμμεσες αλλοστερικές τροποποιήσεις στη δομή της πρωτεΐνης του καναλιού και όχι σε άμεση αλληλεπίδραση της δωφετιλίδης με τις αντίστοιχες μεταλλαγμένες αλυσίδες θέσεων. Ωστόσο, η προσέγγιση χίμαιρας δεν κατάφερε να προσδιορίσει τομείς εκτός της περιοχής του συνδέσμου S5-S6 του καναλιού HERG ως πιθανούς υποψηφίους που εμπλέκονται στην πρόσδεση του φαρμάκου. Επιπλέον, η αντίστροφη μετάλλαξη BEAG T432S αύξησε τη συγγένεια των καναλιών K+ του BEAG για τη δωφετιλίδη, ενώ η C-τύπου αδρανοποίηση δεν ανέκτησε. Επομένως, η σερίνη στη θέση HERG 620 μπορεί να συμμετέχει άμεσα στην πρόσδεση της δωφετιλίδης· ωστόσο, μια άθικτη διαδικασία C-τύπου αδρανοποίησης φαίνεται κρίσιμη για την πρόσδεση υψηλής συγγένειας του φαρμάκου.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της δωφετιλίδης είναι >90%, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται περίπου στις 2-3 ώρες σε νηστική κατάσταση. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζεται από τροφή ή αντιόξινα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της Τίκοςυν είναι περίπου 10 ώρες· οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2-3 ημερών, με δείκτη συσσώρευσης 1,5 έως 2,0. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες της δόσης. Η πρωτεϊνική πρόσδεση της δωφετιλίδης στο πλάσμα είναι 60-70%, είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο πλάσμα και δεν επηρεάζεται από νεφρική δυσλειτουργία. Ο όγκος κατανομής είναι 3 L/kg.
Περίπου το 80% μιας εφάπαξ δόσης δωφετιλίδης απεκκρίνεται στα ούρα, εκ των οποίων περίπου το 80% απεκκρίνεται ως αμετάβλητη δωφετιλίδη, με το υπόλοιπο 20% να αποτελείται από ανενεργούς ή ελάχιστα ενεργούς μεταβολίτες. Η νεφρική απέκκριση περιλαμβάνει τόσο τη σπειραματική διήθηση όσο και την ενεργό σωληνώδη έκκριση (μέσω του συστήματος μεταφοράς κατιόντων, μια διαδικασία που μπορεί να ανασταλεί από σιμετιδίνη, τριμεθοπρίμη, προχλωπεραζίνη, μεγεστρόλη και κετοκοναζόλη).
- Η φαρμακοκινητική της δωφετιλίδης μελετήθηκε σε ανθρώπους, σκύλους, αρουραίους και ποντικούς μετά από εφάπαξ IV και από του στόματος δόσεις δωφετιλίδης ή (14)C-δωφετιλίδης.
- Η δωφετιλίδη απορροφήθηκε πλήρως σε όλα τα είδη. Η χαμηλή μεταβολική κάθαρση στους ανθρώπους είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη βιοδιαθεσιμότητα μετά από από του στόματος χορήγηση. Η υψηλότερη μεταβολική κάθαρση στα τρωκτικά, και σε μικρότερο βαθμό στους σκύλους, είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα λόγω μεταβολισμού πρώτης διόδου.
- Μετά από IV χορήγηση, ο όγκος κατανομής παρουσίασε μόνο μέτρια μεταβολή σε όλα τα είδη (2,8-6,3 L/kg). Η υψηλή κάθαρση πλάσματος στα τρωκτικά είχε ως αποτέλεσμα βραχείς χρόνους ημίσειας ζωής (ποντικός 0,32, αρσενικός αρουραίος 0,5 και θηλυκός αρουραίος 1,2 ώρες), ενώ η χαμηλότερη κάθαρση σε σκύλους και ανθρώπους έδωσε μεγαλύτερους τελικούς χρόνους ημίσειας ζωής αποβολής (4,6 και 7,6 ώρες αντίστοιχα).
- Μετά από εφάπαξ IV δόσεις (14)C-δωφετιλίδης, αμετάβλητο φάρμακο ήταν το κύριο συστατικό που απεκκρίθηκε στα ούρα όλων των ειδών, με την παρουσία πολλών μεταβολιτών.
- Οι μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν στα ούρα από όλα τα είδη σχηματίστηκαν με Ν-οξείδωση ή Ν-απελκυλίωση του τριτοταγούς ατόμου αζώτου της δωφετιλίδης.
- Μετά από από του στόματος και IV χορήγηση (14)C-δωφετιλίδης σε ανθρώπους, η μητρική ένωση ήταν το μοναδικό ανιχνεύσιμο συστατικό στο πλάσμα και αντιπροσώπευε το 75% της ραδιενέργειας στο πλάσμα. Κανένας μεμονωμένος μεταβολίτης δεν αντιπροσώπευε πάνω από 5% της ραδιενέργειας στο πλάσμα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η δωφετιλίδη, ένας αντιαρρυθμικός παράγοντας κλάσης ΙΙΙ, υφίσταται νεφρική και μεταβολική κάθαρση. Ο χαρακτηρισμός του μεταβολισμού in vitro επιτρέπει την εξήγηση των διαφορών μεταξύ των ειδών, ενώ ο εντοπισμός των εμπλεκόμενων ανθρώπινων ενζύμων επιτρέπει την αξιολόγηση πιθανών αλληλεπιδράσεων φαρμάκων. Στα μικροσωμάτια ήπατος, ο ρυθμός οξειδωτικού μεταβολισμού της δωφετιλίδης είναι της τάξης: αρσενικός αρουραίος > θηλυκός αρουραίος > σκύλος > άνθρωποι, ο οποίος συσχετίζεται με τη μεταβολική κάθαρση που παρατηρείται in vivo. Τα in vitro προϊόντα οξειδωτικού μεταβολισμού, που σχηματίζονται με Ν-απελκυλίωση, είναι τα ίδια με αυτά που σχηματίζονται in vivo, με την Ν-δεσμεθυλ να είναι το κύριο προϊόν. Αυτή η οδός μεταβολισμού της δωφετιλίδης διαμεσολαβείται από το κυτόχρωμα P450 (CYP). Στους ανθρώπους, η Ν-απελκυλίωση έχει υψηλό KM 657 +/- 116 μM, υποδεικνύοντας χαμηλή συγγένεια για την ενεργό θέση του ενζύμου. Σε διάφορα δείγματα μικροσωματίων ανθρώπινου ήπατος, αυτός ο ρυθμός συσχετίστηκε (r = 0,903) με τη δραστηριότητα του CYP3A4. Δεν υπήρχε συσχέτιση με τις δραστηριότητες άλλων ισοενζύμων. Ειδικοί αναστολείς ισοενζύμων έδειξαν επίσης την εμπλοκή του CYP3A4, με μερική αναστολή να παρατηρείται με κετοκοναζόλη και τρολεανδομυκίνη, ενώ ο ενεργοποιητής, α-ναφθαφλαβόνη, προκάλεσε αυξημένο κύκλο εργασιών. Δεν παρατηρήθηκε αναστολή με ειδικούς αναστολείς ή ανταγωνιστικά υποστρώματα για άλλα ισοένζυμα. Η δωφετιλίδη δεν ανέστειλε σημαντικά τα CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4 σε συγκεντρώσεις έως 100 μM in vitro. Αντίθετα, η αμιωδαρόνη (IC50, 25 μM) και η φλεκαινίδη (49 μM) ανέστειλαν το CYP2C9 και η κινιδίνη (0,26 μM) και η φλεκαινίδη (0,44 μM) ανέστειλαν το CYP2D6. Πολλά αντιαρρυθμικά φάρμακα έχουν ενεργούς, κυκλοφορούντες μεταβολίτες, περιπλέκοντας τη σχέση δόσης και κλινικής απόκρισης. In vitro μελέτες φαρμακολογίας επιτρέπουν την αξιολόγηση της πιθανής συμβολής των μεταβολιτών στο φαρμακολογικό προφίλ. Η ισχύς της δωφετιλίδης και των μεταβολιτών της συγκρίθηκε για αντιαρρυθμικές δραστηριότητες κλάσης ΙΙΙ (αναστολή καναλιών K+) και κλάσης Ι (αναστολή καναλιών Na+). Τρεις από τους μεταβολίτες της δωφετιλίδης παρουσίασαν δραστηριότητα κλάσης ΙΙΙ, αλλά σε συγκεντρώσεις τουλάχιστον 20 φορές υψηλότερες από τη δωφετιλίδη. Η δωφετιλίδη N-οξείδιο παρουσίασε δραστηριότητα κλάσης Ι, αλλά μόνο σε υψηλή συγκέντρωση. Ούτε η δυναμική ηρεμίας ούτε το πλάτος του δυναμικού ενεργείας επηρεάστηκαν από κανέναν μεταβολίτη. Αυτή η έλλειψη βιολογικά σχετιζόμενης δραστηριότητας είναι σύμφωνη με την στενή συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της δωφετιλίδης στο πλάσμα και της φαρμακολογικής απόκρισης.
Περίπου το 80% μιας εφάπαξ δόσης δωφετιλίδης απεκκρίνεται στα ούρα, εκ των οποίων περίπου το 80% απεκκρίνεται ως αμετάβλητη δωφετιλίδη, με το υπόλοιπο 20% να αποτελείται από ανενεργούς ή ελάχιστα ενεργούς μεταβολίτες. … In vitro μελέτες με μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος δείχνουν ότι η δωφετιλίδη μπορεί να μεταβολιστεί από το CYP3A4, αλλά έχει χαμηλή συγγένεια για αυτό το ισοένζυμο. Οι μεταβολίτες σχηματίζονται με Ν-απελκυλίωση και Ν-οξείδωση. Δεν υπάρχουν ποσοτικοποιήσιμοι μεταβολίτες που να κυκλοφορούν στο πλάσμα, αλλά 5 μεταβολίτες έχουν ταυτοποιηθεί στα ούρα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της Τίκοςυν είναι περίπου 10 ώρες.
Μετά από IV χορήγηση, … υψηλή κάθαρση πλάσματος στα τρωκτικά είχε ως αποτέλεσμα βραχείς χρόνους ημίσειας ζωής (ποντικός 0,32, αρσενικός αρουραίος 0,5 και θηλυκός αρουραίος 1,2 ώρες), ενώ η χαμηλότερη κάθαρση σε σκύλους και ανθρώπους έδωσε μεγαλύτερους τελικούς χρόνους ημίσειας ζωής αποβολής (4,6 και 7,6 ώρες αντίστοιχα).
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή πρόληψη καρδιακών αρρυθμιών. Μπορεί να επηρεάζουν τη φάση πόλωσης-επαναπόλωσης του δυναμικού ενεργείας, την ευερεθιστότητά του ή την ανερέθιστη περίοδό του, ή την αγωγιμότητα των νεύρων ή την ανταπόκριση της μεμβράνης εντός των καρδιακών ινών. Οι αντιαρρυθμικοί παράγοντες ταξινομούνται συχνά σε τέσσερις κύριες ομάδες σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης τους: αναστολή καναλιών νατρίου, β-αδρενεργική αναστολή, παράταση επαναπόλωσης ή αναστολή καναλιών ασβεστίου.
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας την εκροή καλίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών. Ο αποκλεισμός των καναλιών καλίου παρατείνει τη διάρκεια των ΔΥΝΑΜΙΚΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ. Χρησιμοποιούνται ως ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ και ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
R4Z9X1N2ND
DOFETILIDE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιαρρυθμικό
Dofetilide is an Antiarrhythmic.
DOFETILIDE
Αντιαρρυθμικό [EPC]
DOFETILIDE 0.125MG
Αντιαρρυθμικό [EPC]
DOFETILIDE 0.25MG
Αντιαρρυθμικό [EPC]
DOFETILIDE 0.5MG
Αντιαρρυθμικό [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή πρόληψη καρδιακών αρρυθμιών. Μπορεί να επηρεάζουν τη φάση πόλωσης-επαναπόλωσης του δυναμικού ενεργείας, την ευερεθιστότητά του ή την ανερέθιστη περίοδό του, ή την αγωγιμότητα των νεύρων ή την ανταπόκριση της μεμβράνης εντός των καρδιακών ινών. Οι αντιαρρυθμικοί παράγοντες ταξινομούνται συχνά σε τέσσερις κύριες ομάδες σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης τους: αναστολή καναλιών νατρίου, β-αδρενεργική αναστολή, παράταση επαναπόλωσης ή αναστολή καναλιών ασβεστίου.
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας την εκροή καλίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών. Ο αποκλεισμός των καναλιών καλίου παρατείνει τη διάρκεια των ΔΥΝΑΜΙΚΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ. Χρησιμοποιούνται ως ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ και ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.