ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ N01AX14 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ESKETAMINE

Εσκεταμίνη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, Άλλα αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AX27.

Εμπορικά Ονόματα

SPRAVATO

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

F32 Καταθλιπτικό επεισόδιο

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Καταθλιπτικά συμπτώματα · Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Η απόφαση για συνταγογράφηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να καθορίζεται από ψυχίατρο. Προορίζεται για αυτό-χορήγηση από τον ίδιο τον ασθενή υπό την άμεση επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας. Μια θεραπευτική συνεδρία περιλαμβάνει ρινική χορήγηση και μια περίοδο παρακολούθησης μετά τη χορήγηση. Τόσο η χορήγηση όσο και η παρακολούθηση μετά τη χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε κατάλληλο κλινικό περιβάλλον.

Αξιολόγηση πριν τη θεραπεία

Πριν από τη χορήγηση της δόσης του Εσκεταμίνη θα πρέπει να αξιολογείται η αρτηριακή πίεση. Εάν η αρχική αρτηριακή πίεση είναι αυξημένη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι κίνδυνοι των βραχυχρόνιων αυξήσεων της αρτηριακής πίεσης και το όφελος από τη θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χορηγείται εάν η αύξηση της αρτηριακής πίεσης ή της ενδοκράνιας πίεσης ενέχει σοβαρό κίνδυνο (βλ. Αντενδείξεις). Για ασθενείς με κλινικά σημαντικές ή μη σταθεροποιημένες καρδιαγγειακές ή αναπνευστικές παθήσεις απαιτούνται επιπρόσθετες προφυλάξεις. Στους ασθενείς αυτούς, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται σε περιβάλλον όπου κατάλληλος εξοπλισμός ανάνηψης και επαγγελματίες υγείας εκπαιδευμένοι σε καρδιοαναπνευστική ανάνηψη είναι διαθέσιμοι (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παρακολούθηση μετά τη χορήγηση

Μετά τη χορήγηση της δόσης του Εσκεταμίνη, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να αξιολογείται ξανά σε περίπου 40 λεπτά και στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Λόγω της πιθανότητας καταστολής, διάσχισης και αυξημένης αρτηριακής πίεσης, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται από επαγγελματία υγείας έως ότου ο ασθενής θεωρηθεί κλινικά σταθερός και έτοιμος να αποχωρήσει από τη δομή υγειονομικής περίθαλψης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δοσολογία

Ανθεκτική στη θεραπεία Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή Οι δοσολογικές συστάσεις για την ανθεκτική στη θεραπεία Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και τον Πίνακα 2 (ενήλικες ≥65 ετών). Κατά τη φάση συντήρησης, συνιστάται να διατηρείται η δόση που λαμβάνει ο ασθενής στο τέλος της φάσης επαγωγής. Οι προσαρμογές της δόσης θα πρέπει να γίνονται με βάση την αποτελεσματικότητα και την ανοχή της προηγούμενης δόσης. Κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να εξατομικεύεται στην κατώτατη συχνότητα που απαιτείται για τη διατήρηση της ύφεσης/ανταπόκρισης.

Πίνακας 1: Συνιστώμενη δοσολογία για το Εσκεταμίνη σε ενήλικες <65 ετών με ανθεκτική στη θεραπεία Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή

| | Φάση επαγωγής | Φάση συντήρησης | | :—————— | :——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Εσκεταμίνη 28 mg μία φορά την εβδοδομάδα για 4 εβδομάδες

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, την κεταμίνη, ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Αύξηση της αρτηριακής πίεσης ή της ενδοκράνιας πίεσης ενέχει σοβαρό κίνδυνο

ΠληθυσμόςΑσθενείς
Ανευρυσματική αγγειοπάθεια (συμπεριλαμβανομένων των ενδοκράνιων αγγείων, των θωρακικών αγγείων ή της κοιλιακής αορτής ή των περιφερικών αρτηριακών αγγείων)

ΠληθυσμόςΑσθενείς
Ιστορικό ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας

ΠληθυσμόςΑσθενείς
Πρόσφατο (εντός 6 εβδομάδων) καρδιαγγειακό συμβάν, συμπεριλαμβανομένου εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ)

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αυτοκτονία / αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Στενή επίβλεψη, ειδικά κατά την πρώιμη φάση και μετά από αλλαγές δόσης. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) να βρίσκονται σε επαγρύπνηση και να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν συμπτώματα κλινικής επιδείνωσης, αυτοκτονικής συμπεριφοράς ή σκέψεων και ασυνήθιστων αλλαγών στη συμπεριφορά.
Νευροψυχιατρικές και κινητικές διαταραχές

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Σε κάθε θεραπευτική συνεδρία, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται υπό την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας για να αξιολογηθεί πότε ο ασθενής θεωρείται σταθερός.
Αναπνευστική καταστολή

ΠληθυσμόςΓενικός πληθυσμός, ιδιαίτερα με ταυτόχρονη χρήση κατασταλτικών του ΚΝΣ και/ή σε ασθενείς με συννοσηρότητες (παχυσαρκία, άγχος, καρδιαγγειακές και αναπνευστικές παθήσεις)

Απαιτείται στενή παρακολούθηση για καταστολή και αναπνευστική καταστολή.
Επίδραση στην αρτηριακή πίεση

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Πριν τη συνταγογράφηση, ασθενείς με άλλες καρδιαγγειακές και αγγειακές εγκεφαλικές παθήσεις θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά. Εάν η αρτηριακή πίεση είναι αυξημένη (> 140/90 mmHg για < 65 ετών και > 150/90 mmHg για ≥ 65 ετών) πριν τη χορήγηση, θα πρέπει να προσαρμόζεται ο τρόπος ζωής και/ή οι φαρμακολογικές θεραπείες. Μετά τη χορήγηση, παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης. Αναζήτηση βοήθειας ιατρών αν η ΑΠ παραμένει αυξημένη. Άμεση παραπομπή για επείγουσα φροντίδα αν συμπτώματα υπερτασικής κρίσης.
Κλινικά σημαντικές ή μη σταθεροποιημένες καρδιαγγειακές ή αναπνευστικές παθήσεις

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κλινικά σημαντικές ή μη σταθεροποιημένες καρδιαγγειακές ή αναπνευστικές παθήσεις (π.χ. σημαντική πνευμονική ανεπάρκεια, υπνική άπνοια με παχυσαρκία, μη ελεγχόμενες αρρυθμίες, ιστορικό ΕΜ, αιμοδυναμικά σημαντική βαλβιδοπάθεια ή καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας III-IV NYHA)

Ξεκινήστε τη θεραπεία μόνο εφόσον το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Η εσκεταμίνη θα πρέπει να χορηγείται σε περιβάλλον όπου κατάλληλος εξοπλισμός ανάνηψης και επαγγελματίες υγείας εκπαιδευμένοι σε καρδιοαναπνευστική ανάνηψη είναι διαθέσιμοι.
Κατάχρηση ουσιών, εξάρτηση, απόσυρση

ΠληθυσμόςΆτομα με ιστορικό κατάχρησης ουσιών ή εξάρτησης, ασθενείς που λαμβάνουν εσκεταμίνη

Πριν από τη συνταγογράφηση, αξιολογείστε τον κίνδυνο για κατάχρηση ή εσφαλμένη χρήση. Παρακολουθήστε τους ασθενείς για ανάπτυξη συμπεριφορών ή καταστάσεων κατάχρησης ή εσφαλμένης χρήσης, συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς αναζήτησης ουσιών, κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Άλλοι πληθυσμοί σε κίνδυνο
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με παρουσία ή ιστορικό ψύχωσης, παρουσία ή ιστορικό μανίας ή διπολικής διαταραχής, υπερθυρεοειδισμό που δεν έχει αντιμετωπιστεί επαρκώς, ιστορικό εγκεφαλικής κάκωσης, υπερτασικής εγκεφαλοπάθειας, ενδορραχιαίας θεραπείας με κοιλιακά συστήματα παροχέτευσης ή οποιαδήποτε άλλη κατάσταση που συσχετίζεται με αυξημένη ενδοκράνια πίεση

Χρήση με προσοχή. Αξιολόγηση πριν τη συνταγογράφηση και έναρξη θεραπείας μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

ΠληθυσμόςΗλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Να παρακολουθούνται προσεκτικά για μεγαλύτερο κίνδυνο πτώσης μετά την κινητοποίηση.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας C κατά Child-Pugh (σοβαρή)

Δεν συνιστάται.
Συμπτώματα των ουροφόρων οδών

ΠληθυσμόςΓενικός πληθυσμός

Συνιστάται η παρακολούθηση για συμπτώματα των ουροφόρων οδών και της κύστης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η παραπομπή σε κατάλληλο επαγγελματία υγείας εάν τα συμπτώματα επιμένουν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Κατασταλτικά του ΚΝΣ (βενζοδιαζεπίνες, οπιοειδή, αλκοόλ)
προσοχή

αύξηση της καταστολής

ΣύστασηΘα πρέπει να παρακολουθείται στενά
Ψυχοδιεγερτικά (αμφεταμίνες, μεθυλφαινιδάτη, μοδαφινίλη, αρμοδαφινίλη)
προσοχή

αύξηση της αρτηριακής πίεσης

ΣύστασηΑπαιτείται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να αυξήσουν την αρτηριακή πίεση (παράγωγα ξανθίνης, εργομετρίνη, θυρεοειδικές ορμόνες, βασοπρεσίνη, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAOI) όπως τρανυλκυπρομίνη, σελεγιλίνη, φαινελζίνη)
προσοχή

αύξηση της αρτηριακής πίεσης

ΣύστασηΑπαιτείται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ψυχιατρικές διαταραχές

διάσχιση
ευφορική ψυχοκινητική διάθεση
συναισθηματική δυσφορία
ψευχαίσθηση (συμπεριλαμβανομένης οπτικής ψευδαίσθησης)
προσβολή πανικού
αλλαγή της αντίληψης του χρόνου
συναισθηματική επιβράδυνση
αποπραγματοποίηση

Ψυχιατρικές

Άγχος
Ευερεθιστότητα
Διέγερση
Παραίσθηση
Συγχυτική κατάσταση
Επηρεασμένη διανοητική κατάσταση

Νευρικό

Ζάλη
Κεφαλαλγία
Υπνηλία
Δυσγευσία
Υπαισθησία
Παραισθησία
Καταστολή
Τρόμος
Λήθαργος
Δυσαρθρία
Διαταραχή προσοχής
Νυσταγμός
Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα
Ίλιγγος
Υπαισθησία στόματος
Μη φυσιολογική αίσθηση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

επιληπτική κρίση

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση

Αυτί

Εμβοές
Υπερακοΐα

Καρδιά

Ταχυκαρδία
Βραδυκαρδία

Αγγειακές

Υπέρταση
Υπόταση
Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Αναπνευστικό

Ρινική δυσφορία
Ερεθισμός λαιμού
Στοματοφαρυγγικό άλγος
Αναπνευστική καταστολή

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου (συμπεριλαμβανομένης ρινικής εφελκίδας)
ρινικός κνησμός

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Έμετος
Ξηροστομία
Υπερέκκριση σιέλου

Δέρμα

Υπεριδρωσία
Κρύος ιδρώτας

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολλακιουρία
Δυσουρία
Επιτακτική ούρηση

Γενικές

Αίσθηση μέθης
Εξασθένιση
Αίσθηση μεταβολής της θερμοκρασίας του σώματος

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

κλάμα
διαταραχή του βαδίσματος

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ίλιγγος

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Υπαισθησία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Υπνηλία

Νευρικό

Πολύ συχνές
διάσχιση

Ψυχιατρικές διαταραχές

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Αίσθηση μέθης

Γενικές

Συχνές
Αίσθηση μεταβολής της θερμοκρασίας του σώματος

Γενικές

Συχνές
Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Αγγειακές

Συχνές
Διέγερση

Ψυχιατρικές

Συχνές
Διαταραχή προσοχής

Νευρικό

Συχνές
Δυσαρθρία

Νευρικό

Συχνές
Δυσουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Εμβοές

Αυτί

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Επηρεασμένη διανοητική κατάσταση

Ψυχιατρικές

Συχνές
Επιτακτική ούρηση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Ερεθισμός λαιμού

Αναπνευστικό

Συχνές
Ευερεθιστότητα

Ψυχιατρικές

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Καταστολή

Νευρικό

Συχνές
Λήθαργος

Νευρικό

Συχνές
Μη φυσιολογική αίσθηση

Νευρικό

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Παραίσθηση

Ψυχιατρικές

Συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Συχνές
Πολλακιουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Ρινική δυσφορία

Αναπνευστικό

Συχνές
Στοματοφαρυγγικό άλγος

Αναπνευστικό

Συχνές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Τρόμος

Νευρικό

Συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπαισθησία στόματος

Νευρικό

Συχνές
Υπερακοΐα

Αυτί

Συχνές
Υπεριδρωσία

Δέρμα

Συχνές
αλλαγή της αντίληψης του χρόνου

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές
διαταραχή του βαδίσματος

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Συχνές
ευφορική ψυχοκινητική διάθεση

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές
κλάμα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Συχνές
ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου (συμπεριλαμβανομένης ρινικής εφελκίδας)

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Συχνές
προσβολή πανικού

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές
ρινικός κνησμός

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Συχνές
συναισθηματική δυσφορία

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές
ψευχαίσθηση (συμπεριλαμβανομένης οπτικής ψευδαίσθησης)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Όχι συχνές
Κρύος ιδρώτας

Δέρμα

Όχι συχνές
Νυσταγμός

Νευρικό

Όχι συχνές
Συγχυτική κατάσταση

Ψυχιατρικές

Όχι συχνές
Υπερέκκριση σιέλου

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Όχι συχνές
Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα

Νευρικό

Όχι συχνές
αποπραγματοποίηση

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές
συναισθηματική επιβράδυνση

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές
Αναπνευστική καταστολή

Αναπνευστικό

Σπάνιες
επιληπτική κρίση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Σπάνιες

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Το Εσκεταμίνη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εσκεταμίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η κεταμίνη, το ρακεμικό μείγμα αρκεταμίνης και εσκεταμίνης, προκαλεί νευροτοξικότητα στα αναπτυσσόμενα έμβρυα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ένας παρόμοιος κίνδυνος με την εσκεταμίνη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Εάν μία γυναίκα μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει θεραπεία με Εσκεταμίνη, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και στην ασθενή θα πρέπει να δοθούν συμβουλές σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο και τις κλινικές/θεραπευτικές επιλογές το συντομότερο δυνατό.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν η εσκεταμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεδομένα σε ζώα έχουν αποδείξει ότι η εσκεταμίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Εσκεταμίνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Ασφαλές

Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η γονιμότητα και η αναπαραγωγική ικανότητα δεν επηρεάστηκαν δυσμενώς από την εσκεταμίνη.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

ζάλης
υπεριδρωσίας
υπνηλίας
υπαισθησίας
μη φυσιολογικής αίσθησης
ναυτίας
εμέτου
σπασμοί
καρδιακές αρρυθμίες
αναπνευστική ανακοπή

Αντιμετώπιση

Η διαχείριση της υπερδοσολογίας του Εσκεταμίνη θα πρέπει να περιλαμβάνει αντιμετώπιση των κλινικών συμπτωμάτων και σχετική παρακολούθηση. Η στενή επίβλεψη και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζονται έως ότου αναρρώσει ο ασθενής.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΝαι

Το Εσκεταμίνη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε κλινικές μελέτες έχει αναφερθεί ότι το Εσκεταμίνη προκάλεσε υπνηλία, καταστολή, συμπτώματα διάσχισης, διαταραχές της αντίληψης, ζάλη, ίλιγγο και άγχος (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Πριν από τη χορήγηση του Εσκεταμίνη, στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να μη συμμετέχουν σε δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες που απαιτούν πλήρη διανοητική εγρήγορση και συντονισμό κινήσεων, όπως η οδήγηση οχημάτων ή ο χειρισμός μηχανημάτων, έως την επόμενη ημέρα μετά από έναν ξεκούραστο ύπνο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό

Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας

Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, Άλλα αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AX27.

Μηχανισμός δράσης

Η εσκεταμίνη είναι το S-εναντιομερές της ρακεμικής κεταμίνης. Είναι ένας μη εκλεκτικός, συναγωνιστικός ανταγωνιστής του N-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) υποδοχέα, ενός ιοντοτροπικού υποδοχέα του γλουταμινικού. Μέσω του ανταγωνισμού για τον υποδοχέα NMDA, η εσκεταμίνη προκαλεί μία παροδική αύξηση στην έκλυση γλουταμινικού, οδηγώντας σε αυξήσεις της διέγερσης του υποδοχέα α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολοπροπιονικού οξέος (AMPAR) και ακολούθως σε αυξήσεις της νευροτροφικής σηματοδότησης που μπορεί να συμβάλλει στην αποκατάσταση της συναπτικής λειτουργίας στις περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της διάθεσης και τη συναισθηματική συμπεριφορά. Η αποκατάσταση της ντοπαμινεργικής νευροδιαβίβασης στις περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην ανταμοιβή και την κινητοποίηση και η μειωμένη διέγερση των περιοχών του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην ανηδονία, ενδέχεται να συμβάλλουν στην ταχεία ανταπόκριση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Πιθανότητα κατάχρησης Σε μία μελέτη της πιθανότητας κατάχρησης που διεξήχθη σε χρήστες πολλαπλών ψυχαγωγικών ναρκωτικών ουσιών (n=41), εφάπαξ δόσεις του ρινικού εκνεφώματος εσκεταμίνης (84 mg και 112 mg) και του ενδοφλέβιου φαρμάκου θετικού ελέγχου κεταμίνη (0,5 mg/kg με έγχυση διάρκειας 40 λεπτών) παρείχαν σημαντικά μεγαλύτερες βαθμολογίες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τις υποκειμενικές αξιολογήσεις της «προτίμησης στο φάρμακο» και σε άλλους δείκτες υποκειμενικών επιδράσεων των φαρμάκων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ρινικού εκνεφώματος εσκεταμίνης διερευνήθηκαν σε πέντε κλινικές μελέτες Φάσης 3 (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 και TRD3005) σε ενήλικες ασθενείς (18 έως 86 ετών) με ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη (TRD), οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια DSM-5 για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και δεν είχαν ανταποκριθεί σε τουλάχιστον δύο θεραπείες με από στόματος χορηγούμενα αντικαταθλιπτικά (AD), σε επαρκή δοσολογία και διάρκεια, κατά το τρέχον μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο. Στη μελέτη εντάχθηκαν 1.833 ενήλικοι ασθενείς, από τους οποίους 1.601 ασθενείς εκτέθηκαν στην εσκεταμίνη. Επιπλέον, 202 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (122 ασθενείς έλαβαν εσκεταμίνη) στη μελέτη Φάσης 2 TRD2005 στην Ιαπωνία, 252 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (126 ασθενείς έλαβαν εσκεταμίνη) στη μελέτη Φάσης 3 TRD3006 κατά κύριο λόγο στην Κίνα, ενώ 676 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (334 ασθενείς έλαβαν εσκεταμίνη) στη μελέτη Φάσης 3 TRD3013.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ρινικού εκνεφώματος εσκεταμίνης διερευνήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 έως 64 ετών) με μέτρια έως σοβαρή ΜΚΔ (συνολική βαθμολογία MADRS >28) που είχαν καταφατικές απαντήσεις στις ερωτήσεις του ερωτηματολογίου της Σύντοµης Διεθνής Νευροψυχιατρικής Συνέντευξης (ΜΙΝΙ) Β3 («Σκέφτεστε [ακόμη και στιγμιαία] να βλάψετε ή να πληγώσετε ή να τραυματίσετε τον εαυτό σας: με τουλάχιστον μερική πρόθεση ή συνείδηση ότι μπορεί να πεθάνετε ως αποτέλεσμα, ή σκέφτεστε την αυτοκτονία [δηλ. να αυτοκτονήσετε];») και B10 («Έχετε την πρόθεση να δράσετε σε σκέψεις αυτοκτονίας τις τελευταίες 24 ώρες;»). Εντάχθηκαν 456 ενήλικες ασθενείς, εκ των οποίων οι 227 εκτέθηκαν στο Εσκεταμίνη.

Ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη - Μελέτες βραχείας διάρκειας Η εσκεταμίνη αξιολογήθηκε σε τρεις Φάσης 3, βραχείας διάρκειας (4 εβδομάδες), τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με TRD. Οι μελέτες TRANSFORM-1 (TRD3001) και TRANSFORM-2 (TRD3002) διεξήχθησαν σε ενήλικες (18 έως < 65 ετών) και η μελέτη TRANSFORM-3 (TRD3005) διεξήχθη σε ενήλικες ηλικίας ≥ 65 ετών. Οι ασθενείς στις μελέτες TRD3001 και TRD3002 ξεκίνησαν θεραπεία με εσκεταμίνη 56 mg και ένα νέο ημερήσιο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό ή ένα νέο ημερήσιο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό και ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου την ημέρα 1. Στη συνέχεια οι δόσεις της εσκεταμίνης διατηρήθηκαν στα 56 mg ή τιτλοποιήθηκαν στα 84 mg και ή το αντίστοιχο ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου χορηγήθηκε δύο φορές την εβδομάδα κατά τη διάρκεια μιας διπλά τυφλής φάσης επαγωγής 4 εβδομάδων. Οι δόσεις των 56 mg ή 84 mg της εσκεταμίνης ήταν σταθερές στη μελέτη TRD3001 και ευέλικτες στη μελέτη TRD3002. Στη μελέτη TRD3005, οι ασθενείς (≥ 65 ετών) ξεκίνησαν θεραπεία με εσκεταμίνη 28 mg και ένα νέο ημερήσιο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό ή ένα νέο ημερήσιο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό και ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (ημέρα 1). Οι δόσεις της εσκεταμίνης τιτλοποιήθηκαν στα 56 mg ή 84 mg ή το αντίστοιχο ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου χορηγήθηκε δύο φορές την εβδομάδα κατά τη διάρκεια μιας διπλά τυφλής φάσης επαγωγής 4 εβδομάδων. Στις μελέτες ευέλικτης δόσης, TRD3002 και TRD3005, η αύξηση της δόσης της εσκεταμίνης βασίστηκε στην κλινική κρίση και η δόση μπορούσε να μειωθεί ανάλογα με την ανοχή. Την ημέρα 1 ξεκίνησε ανοικτή θεραπεία με ένα νέο από στόματος αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) σε όλες τις μελέτες. Η επιλογή του νέου από στόματος χορηγούμενου αντικαταθλιπτικού έγινε από τον ερευνητή με βάση το προηγούμενο ιστορικό θεραπείας του ασθενούς. Σε όλες τις μελέτες βραχείας διάρκειας, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στη συνολική βαθμολογία MADRS από την έναρξη έως την ημέρα 28.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη για τους ασθενείς στις μελέτες TRD3002, TRD3001 και TRD3005 παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στις μελέτες TRD3002, TRD3001 και TRD3005 (δεδομένα πλήρους ανάλυσης)

	Μελέτη TRD3002 (N=223)	Μελέτη TRD3001 (N=342)	Μελέτη TRD3005 (N=137)
Ηλικία, έτη
Διάμεση (εύρος)	47,0 (19, 64)	47,0 (18, 64)	69,0 (65, 86)
Φύλο, n (%)
Άνδρες	85 (38,1%)	101 (29,5%)	52 (38,0%)
Γυναίκες	138 (61,9%)	241 (70,5%)	85 (62,0%)
Φυλή, n (%)
Λευκοί	208 (93,3%)	262 (76,6%)	130 (94,9%)
Μαύροι ή Αφροαμερικανοί	11 (4,9%)	19 (5,6%)	-
Προηγούμενα από στόματος χορηγούμενα αντικαταθλιπτικά χωρίς ανταπόκριση (δηλ., αντικαταθλιπτικά που απέτυχαν)
Αριθμός συγκεκριμένων αντικαταθλιπτικών, n (%)
2	136 (61,0%)	167 (48,8%)	68 (49,6%)
3 ή περισσότερα	82 (36,8%)	167 (48,8%)	58 (42,3%)
Νέα θεραπεία με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό που ξεκίνησε κατά την τυχαιοποίηση, n (%)
SNRI	152 (68,2%)	196 (57,3%)	61 (44,5%)
SSRI	71 (31,8%)	146 (42,7%)	76 (55,5%)
Απόσυρση από τη μελέτη (για οποιονδήποτε λόγο), n/N (%)	30/227 (13,2%)	31/346 (9,0%)	16/138 (11,6%)

Στη μελέτη ευέλικτης δόσης TRD3002, την ημέρα 28, 67% των ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί στην εσκεταμίνη λάμβαναν δόση 84 mg. Στη μελέτη TRD3002, η θεραπεία με εσκεταμίνη και ένα νέο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό επέδειξε κλινικά σημαντική και στατιστική ανωτερότητα σε σύγκριση με τη θεραπεία με ένα νέο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 5) και παρατηρήθηκε μείωση των συμπτωμάτων ήδη στις 24 ώρες μετά τη δόση.

Στη μελέτη TRD3001, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα της θεραπείας όσον αφορά στη μεταβολή των συνολικών βαθμολογιών MADRS από την έναρξη έως το τέλος της φάσης επαγωγής των 4 εβδομάδων που ευνοούσε τη θεραπεία με εσκεταμίνη και ένα νέο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό, σε σύγκριση με τη θεραπεία με ένα νέο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 5). Στη Μελέτη TRD3001, το θεραπευτικό αποτέλεσμα για την ομάδα της εσκεταμίνης 84 mg μαζί με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό, σε σύγκριση με το από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό μαζί με εικονικό φάρμακο, δεν ήταν στατιστικά σημαντικό.

Στη μελέτη TRD3005, την ημέρα 28, 64% των ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί σε εσκεταμίνη λάμβαναν δόση 84 mg, 25% λάμβαναν δόση 56 mg και 10% λάμβαναν δόση 28 mg. Στη μελέτη TRD3005, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντικό αλλά όχι στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα της θεραπείας όσον αφορά τη μεταβολή των συνολικών βαθμολογιών MADRS από την έναρξη έως το τέλος της φάσης επαγωγής των 4 εβδομάδων που ευνοούσε τη θεραπεία με εσκεταμίνη και ένα νέο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό, σε σύγκριση με τη θεραπεία με ένα νέο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 5). Οι αναλύσεις υποομάδας δείχνουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα στον πληθυσμό ηλικίας άνω των 75 ετών.

Πίνακας 5: Πρωτεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μεταβολή της συνολικής βαθμολογίας MADRS στις κλινικές δοκιμές διάρκειας 4 εβδομάδων (ANCOVA BOCF)*

Αρ. μελέτης	Ομάδα θεραπείας§	Αριθμός ασθενών	Μέση αρχική βαθμολογία (SD)	Μέση μεταβολή LS από την έναρξη έως το τέλος της εβδομάδας 4 (SE)	Διαφορά μέσων όρων LS (95% CI)†
	Εσκεταμίνη 56 mg + από στόματος AD	115	37,4 (4,8)	-18,9 (1,3)	-4,3 (-7,8, -0,8)#
TRD3001	Εσκεταμίνη 84 mg + από στόματος AD	114	37,8 (5,6)	-16,2 (1,3)	-1,2 (-4,7, 2,3)#
	Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	113	37,5 (6,2)	-14,7 (1,3)	-
TRD3002	Εσκεταμίνη (56 mg ή 84 mg) + από στόματος AD	114	37,0 (5,7)	-17,7 (1,3)	-3,5 (-6,7, -0,3)‡
	Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	109	37,3 (5,7)	-14,3 (1,3)	-
TRD3005 (≥ 65 ετών)	Εσκεταμίνη (28 mg, 56 mg ή 84 mg) + από στόματος AD	72	35,5 (5,9)	-10,1 (1,7)	-2,9 (-6,5, 0,6)#
	Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	65	34,8 (6,4)	-6,8 (1,7)	-

SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα, Μέσος όρος LS = μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, AD = αντικαταθλιπτικό

Ανάλυση ANCOVA χρησιμοποιώντας προώθηση της τιμής της αρχικής παρατήρησης, που σημαίνει ότι για έναν ασθενή που διακόπτει τη θεραπεία, το επίπεδο της κατάθλιψης θεωρείται ότι επιστρέφει στο αρχικό επίπεδο (δηλ., το επίπεδο της κατάθλιψης είναι το ίδιο με το επίπεδο πριν από την έναρξη της θεραπείας) § Ρινικά χορηγούμενη εσκεταμίνη ή εικονικό φάρμακο, από στόματος αντικαταθλιπτικό = ένα νέο αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) † Διαφορά (Εσκεταμίνη + από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό μείον από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου) στη μεταβολή του μέσου όρου των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη ‡ Η ομάδα θεραπείας που ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη από την ομάδα θεραπείας με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου

Διάμεση αμερόληπτη εκτίμηση (δηλ., σταθμισμένος συνδυασμός των μέσων όρων των LS της διαφοράς από τη θεραπεία με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου) και 95% ευέλικτο διάστημα εμπιστοσύνης

Ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης Η ανταπόκριση ορίστηκε ως μείωση ≥ 50% στη συνολική βαθμολογία MADRS από την έναρξη της φάσης επαγωγής. Με βάση τη μείωση της συνολικής βαθμολογίας MADRS από την έναρξη, το ποσοστό ασθενών στις μελέτες TRD3001, TRD3002 και TRD3005 οι οποίοι εμφάνισαν ανταπόκριση στη θεραπεία με εσκεταμίνη μαζί με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό ήταν μεγαλύτερο έναντι της θεραπείας με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό και ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου καθ’ όλη τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης επαγωγής 4 εβδομάδων (Πίνακας 6).

Η ύφεση ορίστηκε ως συνολική βαθμολογία MADRS ≤ 12. Και στις τρεις μελέτες, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εσκεταμίνη και από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό ήταν σε ύφεση στο τέλος της διπλά τυφλής φάσης επαγωγής 4 εβδομάδων σε σύγκριση με τη θεραπεία με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό και ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης στις κλινικές μελέτες διάρκειας 4 εβδομάδων με βάση τα δεδομένα BOCF*

Αρ. μελέτης	Ομάδα θεραπείας§	Ποσοστό ανταπόκρισης†	Ποσοστό ύφεσης‡
		24 ώρες Εβδομάδα 1 Εβδομάδα 2 Εβδομάδα 3 Εβδομάδα 4	Εβδομάδα 4
	Εσκεταμίνη 56 mg + από στόματος AD	20 (17,4%) 21 (18,3%) 29 (25,2%) 52 (45,2%) 61 (53,0%)	40 (34,8%)
TRD3001	Εσκεταμίνη 84 mg + από στόματος AD	17 (14,9%)# 16 (14,0%) 25 (21,9%) 33 (28,9%) 52 (45,6%)	38 (33,3%)
	Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	8 (7,1%) 5 (4,4%) 15 (13,3%) 25 (22,1%) 42 (37,2%)	33 (29,2%)
TRD3002	Εσκεταμίνη (56 mg ή 84 mg) + από στόματος AD	18 (15,8%) 15 (13,2%) 29 (25,4%) 54 (47,4%) 70 (61,4%)	53 (46,5%)
	Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	11 (10,1%) 13 (11,9%) 23 (21,1%) 35 (32,1%) 52 (47,7%)	31 (28,4%)
TRD3005 (≥ 65 ετών)	Εσκεταμίνη 28 mg, 56 mg ή 84 mg + από στόματος AD	NA 4 (5,6%) 4 (5,6%) 9 (12,5%) 17 (23,6%)	11 (15,3%)
	Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	NA 3 (4,6%) 8 (12,3%) 8 (12,3%) 8 (12,3%)	4 (6,2%)

AD = αντικαταθλιπτικό, NA = μη διαθέσιμο

Προώθηση της τιμής της αρχικής παρατήρησης, που σημαίνει ότι για έναν ασθενή που διακόπτει τη θεραπεία, το επίπεδο της κατάθλιψης θεωρείται ότι επιστρέφει στο αρχικό επίπεδο (δηλ., το επίπεδο της κατάθλιψης είναι το ίδιο με το επίπεδο πριν από την έναρξη της θεραπείας). § Ρινικά χορηγούμενο Εσκεταμίνη ή εικονικό φάρμακο, από στόματος χορηγούμενο AD = ένα νέο AD (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) † Η ανταπόκριση ορίστηκε ως μείωση ≥ 50% στη συνολική βαθμολογία MADRS από την έναρξη ‡ Η ύφεση ορίστηκε ως συνολική βαθμολογία MADRS ≤ 12

Η πρώτη δόση ήταν Εσκεταμίνη 56 mg + από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό

Ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη - Μακροχρόνιες μελέτες Μελέτη αποτροπής των υποτροπών Η διατήρηση της αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας καταδείχθηκε σε μία μελέτη αποτροπής των υποτροπών. Η Μελέτη SUSTAIN-1 (TRD3003) ήταν μία μακροχρόνια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη αποτροπής των υποτροπών. Το πρωτεύον μέτρο έκβασης για την αξιολόγηση της αποτροπής των υποτροπών της κατάθλιψης ήταν ο χρόνος έως την υποτροπή. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 705 ασθενείς, από τους οποίους 437 εντάχθηκαν απευθείας, 150 μετατέθηκαν από τη μελέτη TRD3001 και 118 μετατέθηκαν από τη μελέτη TRD3002. Στους ασθενείς που εντάχθηκαν απευθείας χορηγήθηκε εσκεταμίνη (56 mg ή 84 mg δύο φορές την εβδομάδα) και από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό σε μία ανοικτή φάση επαγωγής 4 εβδομάδων. Στο τέλος της ανοικτής φάσης επαγωγής, 52% των ασθενών ήταν σε ύφεση (συνολική βαθμολογία MADRS ≤ 12) και 66% των ασθενών είχαν ανταπόκριση (≥ 50% βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS). Οι ασθενείς που είχαν ανταπόκριση (455), συνέχισαν τη θεραπεία με εσκεταμίνη και από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό σε μία φάση βελτιστοποίησης διάρκειας 12 εβδομάδων. Μετά τη φάση επαγωγής, οι ασθενείς έλαβαν εσκεταμίνη μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και ξεκινώντας από την εβδομάδα 8, χρησιμοποιήθηκε ένας αλγόριθμος (με βάση την MADRS) για να καθοριστεί η συχνότητα χορήγησης δόσεων. Οι ασθενείς σε ύφεση (δηλ., με συνολική βαθμολογία MADRS ≤ 12) έλαβαν δόση κάθε δεύτερη εβδομάδα, ωστόσο εάν η συνολική βαθμολογία MADRS αυξανόταν σε τιμή >12, η συχνότητα αυξανόταν σε χορήγηση κάθε εβδομάδα για τις επόμενες 4 εβδομάδες, με στόχο να παραμείνει ο ασθενής στην κατώτατη συχνότητα χορήγησης δόσεων για τη διατήρηση της ανταπόκρισης/ύφεσης. Στο τέλος της περιόδου θεραπείας των 16 εβδομάδων, οι ασθενείς που ήταν σε σταθερή ύφεση (n=176) ή σταθερή ανταπόκριση (n=121) τυχαιοποιήθηκαν σε συνέχιση της εσκεταμίνης ή σε διακοπή της εσκεταμίνης και μετάβαση σε ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου. Η σταθερή ύφεση ορίστηκε ως συνολική βαθμολογία MADRS ≤ 12 για τουλάχιστον 3 από τις τελευταίες 4 εβδομάδες της φάσης βελτιστοποίησης και η σταθερή ανταπόκριση ορίστηκε ως μείωση της συνολικής βαθμολογίας MADRS ≥ 50% από την έναρξη κατά τις τελευταίες 2 εβδομάδες της φάσης βελτιστοποίησης, αλλά χωρίς σταθερή ύφεση.

Σταθερή ύφεση Οι ασθενείς που βρίσκονταν σε σταθερή ύφεση και συνέχισαν τη θεραπεία με εσκεταμίνη μαζί με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο έως την εμφάνιση υποτροπής των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ένα νέο από στόματος αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (Εικόνα 1). Η υποτροπή ορίστηκε ως συνολική βαθμολογία MADRS ≥ 22 για 2 συνεχόμενες εβδομάδες ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της κατάθλιψης ή οποιοδήποτε άλλο κλινικά σημαντικό συμβάν που υποδηλώνει υποτροπή. Ο διάμεσος χρόνος έως την υποτροπή για την ομάδα θεραπείας με νέο από στόματος αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου ήταν 273 ημέρες, ενώ ο διάμεσος χρόνος δεν ήταν δυνατό να εκτιμηθεί για τη θεραπεία με εσκεταμίνη μαζί με από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό, καθώς αυτή η ομάδα δεν έφθασε ποτέ σε ποσοστό υποτροπής 50%.

Εικόνα 1: Χρόνος έως την υποτροπή σε ασθενείς με σταθερή ύφεση στη μελέτη TRD3003 (δεδομένα πλήρους ανάλυσης)

[Εικόνα 1: Γράφημα Kaplan-Meier που δείχνει τον χρόνο έως την υποτροπή για τους ασθενείς σε σταθερή ύφεση στις ομάδες εσκεταμίνης και εικονικού φαρμάκου.]

Για τους ασθενείς σε σταθερή ύφεση, τα ποσοστά υποτροπής βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου παρακολούθησης διάρκειας 12 και 24 εβδομάδων ήταν 13% και 32% για την εσκεταμίνη και 37% και 46% για το ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Σταθερή ανταπόκριση Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα ήταν επίσης σταθερά για τους ασθενείς με σταθερή ανταπόκριση που συνέχισαν τη θεραπεία με εσκεταμίνη και από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό. Οι ασθενείς είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο έως την εμφάνιση υποτροπής των καταθλιπτικών συμπτωμάτων σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ένα νέο από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (Εικόνα 2). Ο διάμεσος χρόνος έως την υποτροπή για την ομάδα θεραπείας με νέο από στόματος αντικαταθλιπτικό (SNRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, SSRI: εσιταλοπράμη, σερτραλίνη) μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου ήταν μικρότερος (88 ημέρες) σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εσκεταμίνη και από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό (635 ημέρες).

Εικόνα 2: Χρόνος έως την υποτροπή σε ασθενείς με σταθερή ανταπόκριση στη μελέτη TRD3003 (ομάδα πλήρους ανάλυσης)

[Εικόνα 2: Γράφημα Kaplan-Meier που δείχνει τον χρόνο έως την υποτροπή για τους ασθενείς σε σταθερή ανταπόκριση στις ομάδες εσκεταμίνης και εικονικού φαρμάκου.]

Για τους ασθενείς με σταθερή ανταπόκριση, τα ποσοστά υποτροπής βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου παρακολούθησης διάρκειας 12 και 24 εβδομάδων ήταν 21% και 21% για την εσκεταμίνη και 47% και 56% για το ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Η ένταξη στη μελέτη TRD3003 ολοκληρώθηκε σε διάστημα 2 ετών περίπου. Η φάση συντήρησης ήταν μεταβλητής διάρκειας και συνεχίστηκε έως την υποτροπή των καταθλιπτικών συμπτωμάτων ή τη διακοπή της θεραπείας για οποιονδήποτε λόγο στον μεμονωμένο ασθενή, ή έως την ολοκλήρωση της μελέτης λόγω συμπλήρωσης του απαιτούμενου αριθμού συμβάντων υποτροπής. Οι αριθμοί των εκθέσεων επηρεάστηκαν από τη διακοπή της μελέτης σε έναν προκαθορισμένο αριθμό υποτροπών με βάση την ενδιάμεση ανάλυση. Έπειτα από τις πρώτες 16 εβδομάδες θεραπείας με εσκεταμίνη και από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό, η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στην εσκεταμίνη στη φάση συντήρησης ήταν 4,2 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 21,2 μήνες) για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Εσκεταμίνη (σταθερή ύφεση και σταθερή ανταπόκριση). Σε αυτή τη μελέτη, 31,6% των ασθενών έλαβαν εσκεταμίνη για διάστημα μεγαλύτερο από 6 μήνες και 7,9% των ασθενών έλαβαν εσκεταμίνη για διάστημα μεγαλύτερο από 1 έτος στη φάση συντήρησης.

Συχνότητα χορήγησης δόσεων Στον Πίνακα 7 παρουσιάζεται η συχνότητα χορήγησης δόσεων που χρησιμοποιήθηκε κατά το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στη φάση συντήρησης. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Εσκεταμίνη, 60% έλαβαν δόση 84 mg και 40% έλαβαν δόση 56 mg.

Πίνακας 7: Συχνότητα χορήγησης δόσεων που χρησιμοποιήθηκε κατά το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, φάση συντήρησης (Μελέτη TRD3003)

	Ασθενείς με Σταθερή Ύφεση	Σταθερή Ανταπόκριση
	Εσκεταμίνη + από στόματος αντικαταθλιπτικό (N=90)	Από στόματος αντικαταθλιπτικό + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (N=86)
Συχνότητα χορήγησης δόσεων που χρησιμοποιήθηκε κατά το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα
Κάθε εβδομάδα	21 (23,3%)	27 (31,4%)
Κάθε δεύτερη εβδομάδα	62 (68,9%)	48 (55,8%)
Κάθε εβδομάδα ή κάθε δεύτερη εβδομάδα	7 (7,8%)	11 (12,8%)

Μελέτη TRD3013 (ESCAPE-TRD) Η αποτελεσματικότητα του Εσκεταμίνη αξιολογήθηκε σε μία μακροχρόνια, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, τυφλοποιημένη ως προς τον αξιολογητή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη (TRD3013) στην οποία η εσκεταμίνη συγκρίθηκε με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (XR) σε 676 ενήλικες ασθενείς (18-74 ετών) με TRD οι οποίοι συνέχισαν να λαμβάνουν το τρέχον από στόματος AD τους (ένα SSRI ή SNRI). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ευέλικτη δοσολογία εσκεταμίνης (28, 56 ή 84 mg) ή με κουετιαπίνη XR, σύμφωνα με τις δοσολογικές συστάσεις στις ΠΧΠ. που ήταν σε χρήση κατά τον χρόνο έναρξης της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ύφεση (συνολική βαθμολογία MADRS ≤ 10) την Εβδομάδα 8 και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η απουσία υποτροπών έως την Εβδομάδα 32 έπειτα από ύφεση την Εβδομάδα 8. Η υποτροπή ορίστηκε ως συνολική βαθμολογία MADRS ≥ 22 για 2 συνεχόμενες εβδομάδες ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της κατάθλιψης ή οποιοδήποτε άλλο κλινικά σημαντικό συμβάν που υποδηλώνει υποτροπή.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών στην έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας που έλαβε εσκεταμίνη συν από στόματος AD και εκείνης που έλαβε κουετιαπίνη XR συν από στόματος AD. Οι μέσες (SD) συνολικές βαθμολογίες MADRS στην έναρξη ήταν 31,4 (6,06) για την ομάδα που έλαβε εσκεταμίνη συν από στόματος AD και 31,0 (5,83) για την ομάδα που έλαβε κουετιαπίνη XR συν από στόματος AD.

Ο συνδυασμός εσκεταμίνης συν από στόματος AD επέδειξε κλινικά σημαντική και στατιστική ανωτερότητα σε σύγκριση με την κουετιαπίνη XR συν από στόματος AD, τόσο ως προς το κύριο (Πίνακας 8) όσο και ως προς το βασικό δευτερεύον (Πίνακας 9) μέτρο αποτελεσματικότητας.

Πίνακας 8: Πρωτεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη TRD3013α

Ομάδα θεραπείας	Εσκεταμίνη + από στόματος AD	Κουετιαπίνη XR + από στόματος AD
Αριθμός ασθενών σε ύφεση την Εβδομάδα 8	91/336 (27,1)	60/340 (17,6%)
Προσαρμοσμένη διαφορά κινδύνου σε ποσοστό (95% CI)β	9,5 (3,3, 15,8)	-
P-τιμήγ	P = 0,003	-

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, AD = αντικαταθλιπτικό, XR = παρατεταμένης αποδέσμευσης α Ένας ασθενής που διέκοψε την παρέμβαση της μελέτης πριν από την Εβδομάδα 8 θεωρήθηκε ότι είχε αρνητική έκβαση (δηλ. μη ύφεση). Για τους ασθενείς για τους οποίους δεν υπήρχε διαθέσιμο αποτέλεσμα MADRS στην επίσκεψη της Εβδομάδας 8 αλλά οι οποίοι δεν διέκοψαν την παρέμβαση της μελέτης ούτε αποσύρθηκαν από τη μελέτη πριν από την Εβδομάδα 8, εφαρμόστηκε η LOCF της MADRS. β Χρησιμοποιείται η εκτίμηση Mantel-Haenszel για τη διαφορά κινδύνου, στρωματοποιημένη με βάση τις ηλικιακές ομάδες (18-64, ≥65) και ο συνολικός αριθμός των θεραπευτικών αποτυχιών. Αυτή η εκτιμώμενη διαφορά υποδεικνύει πλεονέκτημα για την εσκεταμίνη. γ Έλεγχος Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), με προσαρμογή ως προς τις ηλικιακές ομάδες (18-64, ≥65) και τον συνολικό αριθμό θεραπευτικών αποτυχιών.

Πίνακας 9: Βασικά δευτερεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη TRD3013α

Ομάδα θεραπείας	Εσκεταμίνη + από στόματος AD	Κουετιαπίνη XR + από στόματος AD
Αριθμός των ασθενών που βρίσκονταν σε ύφεση την Εβδομάδα 8 και ήταν χωρίς υποτροπή την Εβδομάδα 32	73/336 (21,7%)	48/340 (14,1%)
Προσαρμοσμένη διαφορά κινδύνου σε ποσοστό (95% CI)β	7,7 (2,0, 13,5)	-
P-τιμήγ	P = 0,008	-

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, AD = αντικαταθλιπτικό, XR = παρατεταμένης αποδέσμευσης α Ένας ασθενής που διέκοψε την παρέμβαση της μελέτης θεωρήθηκε ότι είχε αρνητική έκβαση. Για τους ασθενείς για τους οποίους δεν υπήρχε διαθέσιμο αποτέλεσμα MADRS στην επίσκεψη της Εβδομάδας 8 αλλά οι οποίοι δεν διέκοψαν την παρέμβαση της μελέτης ούτε αποσύρθηκαν από τη μελέτη πριν από την Εβδομάδα 8, εφαρμόστηκε η LOCF της MADRS. β Χρησιμοποιείται η εκτίμηση Mantel-Haenszel για τη διαφορά κινδύνου, στρωματοποιημένη με βάση τις ηλικιακές ομάδες (18-64, ≥65) και ο συνολικός αριθμός των θεραπευτικών αποτυχιών. Αυτή η εκτιμώμενη διαφορά υποδεικνύει πλεονέκτημα για την εσκεταμίνη. γ Έλεγχος Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), με προσαρμογή ως προς τις ηλικιακές ομάδες (18-64, ≥65) και τον συνολικό αριθμό θεραπευτικών αποτυχιών.

Τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας εντός της περιόδου θεραπείας διάρκειας 32 εβδομάδων λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, έλλειψης αποτελεσματικότητας και συνολικά ήταν 4,2%, 8,3% και 23,2% αντίστοιχα για τους ασθενείς στην ομάδα που έλαβε εσκεταμίνη συν από στόματος AD και 11,5%, 15,0% και 40,3% αντίστοιχα για τους ασθενείς στην ομάδα που έλαβε κουετιαπίνη XR συν από στόματος AD.

Ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη - Μελέτη βραχείας διάρκειας σε Ιάπωνες ασθενείς Η αποτελεσματικότητα του Εσκεταμίνη αξιολογήθηκε επίσης σε μία βραχείας διάρκειας (4 εβδομάδων), τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη (TRD2005) σε 202 ενήλικες Ιάπωνες ασθενείς με TRD. Οι ασθενείς έλαβαν 4 εβδομάδες θεραπεία επαγωγής με σταθερή δόση εσκεταμίνης 28 mg, 56 mg, 84 mg ή ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου επιπρόσθετα της συνεχιζόμενης τρέχουσας με από στόματος αντικαταθλιπτικό. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στη συνολική βαθμολογία MADRS από την έναρξη έως την ημέρα 28. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων εσκεταμίνη μαζί με αντικαταθλιπτικό και ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου μαζί με αντικαταθλιπτικό.

Στη μελέτη TRD2005, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μεταβολή των συνολικών βαθμολογιών MADRS στο τέλος της φάσης επαγωγής των 4 εβδομάδων, σε σχέση με την έναρξη, για οποιαδήποτε από τις δόσεις εσκεταμίνηςμαζί με από στόματος αντικαταθλιπτικό σε σύγκριση με το από στόματος αντικαταθλιπτικό μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 10).

Πίνακας 10: Πρωτεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μεταβολή της συνολικής βαθμολογίας MADRS στη Μελέτη TRD2005 σε Ιάπωνες ασθενείς διάρκειας 4 εβδομάδων (MMRM)

Ομάδα θεραπείας	Αριθμός ασθενών	Μέση αρχική βαθμολογία (SD)	Μέση μεταβολή LS από την έναρξη έως το τέλος της εβδομάδας 4 (SE)	Διαφορά μέσων όρων LS (90% CI)†,#
Εσκεταμίνη 28 mg + από στόματος AD	41	38,4 (6,1)	-15,6 (1,8)	-1,0 (-5,77, 3,70)
Εσκεταμίνη 56 mg + από στόματος AD	40	37,9 (5,4)	-14,0 (1,9)	0,6 (-4,32, 5,47)
Εσκεταμίνη 84 mg + από στόματος AD	41	35,9 (5,3)	-15,5 (1,8)	-0,9 (-5,66, 3,83)
Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	80	37,7 (5,7)	-14,6 (1,3)	-

SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα, Μέσος όρος LS = μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, AD = αντικαταθλιπτικό. † Διαφορά (Εσκεταμίνη + από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό μείον από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου) στη μεταβολή του μέσου όρου των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη.

Το διάστημα εμπιστοσύνης βασίζεται στην προσαρμογή Dunnett.

Ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη - Μελέτη βραχείας διάρκειας σε Κινέζους ασθενείς Η αποτελεσματικότητα του Εσκεταμίνη αξιολογήθηκε επίσης σε μία βραχείας διάρκειας (4 εβδομάδων), τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη (TRD3006) σε 252 ενήλικες ασθενείς (224 Κινέζοι ασθενείς, 28 μη-Κινέζοι ασθενείς) με TRD.

Οι ασθενείς έλαβαν 4 εβδομάδες θεραπεία επαγωγής με ευέλικτη δόση εσκεταμίνης (56 mg ή 84 mg) ή ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου επιπρόσθετα μίας πρόσφατα εκκινηθείσας θεραπείας με από στόματος αντικαταθλιπτικό. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στη συνολική βαθμολογία MADRS από την έναρξη έως την ημέρα 28. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων εσκεταμίνη μαζί με αντικαταθλιπτικό και ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου μαζί με αντικαταθλιπτικό.

Στη μελέτη TRD3006, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μεταβολή των συνολικών βαθμολογιών MADRS στο τέλος της φάσης επαγωγής των 4 εβδομάδων, σε σχέση με την έναρξη, για την εσκεταμίνη μαζί με από στόματος αντικαταθλιπτικό σε σύγκριση με το από στόματος αντικαταθλιπτικό μαζί με ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 11).

Πίνακας 11: Πρωτεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μεταβολή της συνολικής βαθμολογίας MADRS στη Μελέτη TRD3006 διάρκειας 4 εβδομάδων (MMRM)

Ομάδα θεραπείας	Αριθμός ασθενών#	Μέση αρχική βαθμολογία (SD)	Μέση μεταβολή LS από την έναρξη έως το τέλος της εβδομάδας 4 (SE)	Διαφορά μέσων όρων LS (95% CI)†
Όλοι οι ασθενείς
Εσκεταμίνη (56 mg ή 84 mg) + από στόματος AD	124	36,5 (5,21)	-11,7 (1,09)	-2,0 (-4,64, 0,55)
Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	126	35,9 (4,50)	-9,7 (1,09)	-
Κινέζικος πληθυσμός
Εσκεταμίνη (56 mg ή 84 mg) + από στόματος AD	110	36,2 (5,02)	-8,8 (0,95)	-0,7 (-3,35, 1,94)
Από στόματος AD + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου	112	35,9 (4,49)	-8,1 (0,95)	-

SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα, Μέσος όρος LS = μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, AD = αντικαταθλιπτικό.

Δύο ασθενείς δεν έλαβαν από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό και δεν συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση της αποτελεσματικότητας.

† Διαφορά (Εσκεταμίνη + από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό μείον από στόματος χορηγούμενο αντικαταθλιπτικό + ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου) στη μεταβολή του μέσου όρου των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη.

Οξεία βραχυχρόνια θεραπεία ψυχιατρικού επείγοντος περιστατικού λόγω Μείζονος Καταθλιπτικής Διαταραχής Το Εσκεταμίνη διερευνήθηκε σε δύο πανομοιότυπες, Φάσης 3, βραχυχρόνιες (4 εβδομάδων), τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, τις Aspire I (SUI3001) και Aspire II (SUI3002), σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΜΚΔ (συνολική βαθμολογία MADRS >28) που είχαν καταφατικές απαντήσεις στις ερωτήσεις του ερωτηματολογίου ΜΙΝΙ Β3 («Σκέφτεστε [ακόμη και στιγμιαία] να βλάψετε ή να πληγώσετε ή να τραυματίσετε τον εαυτό σας: με τουλάχιστον μερική πρόθεση ή συνείδηση ότι μπορεί να πεθάνετε ως αποτέλεσμα, ή σκέφτεστε την αυτοκτονία [δηλ. να αυτοκτονήσετε];») και B10 («Έχετε την πρόθεση να δράσετε σε σκέψεις αυτοκτονίας τις τελευταίες 24 ώρες;»). Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ρινικό εκνέφωμα εσκεταμίνης 84 mg ή εικονικό φάρμακο δύο φορές την εβδομάδα για 4 εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ολοκληρωμένη καθιερωμένη φροντίδα (SOC), συμπεριλαμβανομένης της αρχικής εισαγωγής σε νοσοκομείο και νέα έναρξη ή βελτιστοποιημένη από στόματος χορηγούμενη αντικαταθλιπτική (AD) θεραπεία (μονοθεραπεία AD ή AD μαζί με ενισχυτική θεραπεία), όπως καθορίστηκε από τον ερευνητή. Κατά τη γνώμη του ιατρού, η οξεία ψυχιατρική νοσηλεία ήταν δικαιολογημένη κλινικά λόγω του άμεσου κινδύνου αυτοκτονίας του ατόμου. Μετά την πρώτη δόση, επετράπη μία εφάπαξ μείωση της δόσης σε εσκεταμίνη 56 mg για τους ασθενείς που αδυνατούσαν να ανεχθούν τη δόση των 84 mg.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη στις μελέτες SUI3001 και SUI3002 ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων της εσκεταμίνης μαζί με SOC ή του ρινικού εκνεφώματος εικονικού φαρμάκου μαζί με SOC. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 40 έτη (εύρος 18 έως 64 έτη), το 61% ήταν γυναίκες, το 73% Καυκάσιοι, το 6% Μαύροι και το 63% είχαν τουλάχιστον μία προηγούμενη απόπειρα αυτοκτονίας. Πριν από την ένταξη στη μελέτη, το 92% των ασθενών λάμβαναν αντικαταθλιπτική θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, ως μέρος της καθιερωμένης φροντίδας, το 40% των ασθενών έλαβαν μονοθεραπεία με AD, το 54% των ασθενών έλαβαν AD μαζί με σχήμα ενίσχυσης και το 6% έλαβαν μονοθεραπεία με AD/AD μαζί με σχήμα ενίσχυσης.

Το κύριο μέτρο αποτελεσματικότητας ήταν η μείωση των συμπτωμάτων της ΜΚΔ με βάση τη μεταβολή της συνολικής βαθμολογίας MADRS από την έναρξη της μελέτης έως τις 24 ώρες μετά την πρώτη δόση (Ημέρα 2).

Στις μελέτες SUI3001 και SUI3002, ο συνδυασμός Εσκεταμίνη με SOC επέδειξε στατιστική ανωτερότητα ως προς το κύριο μέτρο αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με το ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου μαζί με SOC (βλ. Πίνακας 12).

Πίνακας 12: Κύρια αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για τη μεταβολή στη συνολική βαθμολογία MADRS από την έναρξη της μελέτης έως τις 24 ώρες μετά την πρώτη δόση (Μελέτες SUI3001 και SUI3002) (ANCOVA BOCF)*

Αρ. Μελέτης	Ομάδα θεραπείας‡	Αριθμός ασθενών	Μέση αρχική βαθμολογία (SD)	Μέση μεταβολή LS από την έναρξη της μελέτης έως τις 24 ώρες μετά την πρώτη δόση (SE)	Διαφορά μέσων όρων LS (95% CI)§
Μελέτη 1 (SUI3001)	Εσκεταμίνη 84 mg + SOC	112	41,2 (5,87)	-15,7 (1,05)	-3,7 (-6,41, 0,92) # P=0,006
	Ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου + SOC	112	41,0 (6,29)	-12,1 (1,03)	-
Μελέτη 2 (SUI3002)	Εσκεταμίνη 84 mg + SOC	114	39,5 (5,19)	-15,9 (1,02)	-3,9 (-6,65, 1,12) # P=0,006
	Ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου + SOC	113	39,9 (5,76)	-12,0 (1,06)	-
Συγκεντρωτικές μελέτες 1 και 2	Εσκεταμίνη 84 mg+ SOC	226	40,3 (5,60)	-15,8 (0,73)	-3,8 (-5,69, 1,82)
	Ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου + SOC	225	40,4 (6,04)	-12,1 (0,73)	-

SD=τυπική απόκλιση, SE=τυπικό σφάλμα, Μέσος όρος LS =μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, SOC=καθιερωμένη φροντίδα

Ανάλυση ANCOVA χρησιμοποιώντας προώθησης της τιμής της αρχικής παρατήρησης: Στη μελέτη SUI3001, 2 συμμετέχοντες (1 συμμετέχων σε κάθε ομάδα) δεν είχαν τη συνολική βαθμολογία MADRS της Ημέρας 2 (24 ώρες μετά την πρώτη δόση) και στη μελέτη SUI3002, 6 συμμετέχοντες (4 συμμετέχοντες που έλαβαν εσκεταμίνη και 2 συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο) δεν είχαν τη συνολική βαθμολογία MADRS της Ημέρας 2 (24 ώρες μετά την πρώτη δόση). Για αυτούς τους συμμετέχοντες, θεωρείται ότι το επίπεδο της κατάθλιψης επιστρέφει στο αρχικό επίπεδο (δηλ., το επίπεδο κατάθλιψης είναι το ίδιο με το επίπεδο κατά την έναρξη της θεραπείας) και στην ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν οι συνολικές αρχικές βαθμολογίες MADRS ‡ Ρινική χορήγηση εσκεταμίνης ή εικονικού φαρμάκου § Διαφορά (Εσκεταμίνη + SOC μείον ρινικό εκνέφωμα εικονικού φαρμάκου + SOC) στη μεταβολή των μέσων των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της μελέτης

Ομάδες θεραπείας που ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερες του ρινικού εκνεφώματος εικονικού φαρμάκου + SOC

Οι διαφορές της θεραπείας (95% CI) στη μεταβολή στη συνολική βαθμολογία MADRS από την έναρξη της μελέτης έως την Ημέρα 2 (24 ώρες μετά την πρώτη δόση) μεταξύ της εσκεταμίνης + SOC και του εικονικού φαρμάκου + SOC ήταν -4,70 (-7,16, -2,24) για τον υποπληθυσμό που ανέφερε προηγούμενη απόπειρα αυτοκτονίας (N=284) και -2,34 (-5,59, 0,91) για τον υποπληθυσμό που δεν ανέφερε προηγούμενη απόπειρα αυτοκτονίας (N=166).

Χρονική πορεία της ανταπόκρισης στη θεραπεία Σε αμφότερες τις μελέτες SUI3001 και SUI3002, η διαφορά θεραπείας με εσκεταμίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε ξεκινώντας από τις 4 ώρες. Μεταξύ των 4 ωρών και της Ημέρας 25, το τέλος της φάσης θεραπείας, αμφότερες οι ομάδες της εσκεταμίνης και του εικονικού φαρμάκου συνέχισαν να βελτιώνονται. Σε γενικές γραμμές, η διαφορά μεταξύ των ομάδων διατηρήθηκε αλλά δεν φάνηκε να αυξάνεται συναρτήσει του χρόνου έως την Ημέρα 25. Στην Εικόνα 3 απεικονίζεται η χρονική πορεία του κύριου μέτρου αποτελεσματικότητας που ήταν η μεταβολή στη συνολική βαθμολογία MADRS χρησιμοποιώντας συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες SUI3001 και SUI3002.

Εικόνα 3: Μεταβολή μέσου όρου των ελάχιστων τετραγώνων από την έναρξη της μελέτης στη συνολική βαθμολογία MADRS συναρτήσει του χρόνου στις μελέτες SUI3001 και SUI3002 (συγκεντρωτικά δεδομένα, σύνολο ανάλυση της ασφάλειας) - ANCOVA BOCF*

[Εικόνα 3: Γράφημα γραμμής που δείχνει τη μεταβολή της βαθμολογίας MADRS με την πάροδο του χρόνου για εσκεταμίνη + SOC και εικονικό φάρμακο + SOC.]

Σημείωση: Σε αυτές τις μελέτες, μετά την πρώτη δόση, επετράπη μία εφάπαξ μείωση της δόσης του Εσκεταμίνη στα 56 mg για ασθενείς με αδυναμία ανοχής της δόσης των 84 mg. Περίπου στο 16% των ασθενών πραγματοποιήθηκε μείωση της δοσολογίας του Εσκεταμίνη από 84 mg σε 56 mg δύο φορές την εβδομάδα.

Ποσοστά ύφεσης Στις μελέτες Φάσης 3, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ύφεση (συνολική βαθμολογία MADRS ≤12 σε οποιαδήποτε δεδομένη χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της μελέτης) ήταν υψηλότερο στην ομάδα της εσκεταμίνης + SOC σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου + SOC σε όλα τα χρονικά σημεία κατά τη φάση της διπλά τυφλής θεραπείας των 4 εβδομάδων (Πίνακας 13).

Πίνακας 13: Ασθενείς που πέτυχαν ύφεση της ΜΚΔ. Φάση διπλά τυφλή θεραπείας, ομάδα πλήρους ανάλυσης της αποτελεσματικότητας

	Συγκεντρωτικές μελέτες (SUI3001 και SUI3002)
	Εσκεταμίνη + SOC
Ημέρα 1, 4 ώρες μετά την πρώτη δόση
Ασθενείς με ύφεση της ΜΚΔ	24 (10,6%)
Ημέρα 2, 24 ώρες μετά την πρώτη δόση
Ασθενείς με ύφεση της ΜΚΔ	46 (20,4%)
Ημέρα 25 (προ της δόσης)
Ασθενείς με ύφεση της ΜΚΔ	95 (42,0%)
Ημέρα 25 (4 ώρες μετά τη δόση)
Ασθενείς με ύφεση της ΜΚΔ	114 (50,4%)

SOC = καθιερωμένη φροντίδα Σημείωση: Η ύφεση βασίζεται σε συνολική βαθμολογία MADRS ≤12. Οι συμμετέχοντες που δεν πληρούσαν αυτό το κριτήριο ή διέκοψαν τη θεραπεία πριν από το χρονικό σημείο για οποιονδήποτε λόγο δεν θεωρούνται ότι βρίσκονται σε ύφεση.

Επιδράσεις στην αυτοκτονικότητα Συνολικά, οι ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας εμφάνισαν βελτίωση στη βαρύτητα της αυτοκτονικότητας, σύμφωνα με την αναθεωρημένη κλίμακα Κλινικής Σφαιρικής Εντύπωσης - Βαρύτητας της Αυτοκτονικότητας (CGI-SS-r) στο χρονικό σημείο των 24 ωρών, αν και δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της εσκεταμίνης για την πρόληψη της αυτοκτονίας δεν έχει τεκμηριωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με Εσκεταμίνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της δόσης εσκεταμίνης των 84 mg χορηγούμενης ως ρινικό εκνέφωμα είναι περίπου 48%. Η εσκεταμίνη απορροφάται ταχέως από τον ρινικό βλεννογόνο μετά από ρινική χορήγηση και μπορεί να μετρηθεί στο πλάσμα εντός 7 λεπτών μετά από δόση 28 mg. Ο χρόνος έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) είναι τυπικά 20 έως 40 λεπτά μετά το τελευταίο ρινικό ψεκασμό της θεραπευτικής συνεδρίας (βλ. Δοσολογία). Δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Cmax) και της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC∞) του ρινικού εκνεφώματος εσκεταμίνης προκλήθηκαν με δόσεις των 28 mg, 56 mg και 84 mg. Το προφίλ φαρμακοκινητικής της εσκεταμίνης είναι παρόμοιο μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης και επαναλαμβανόμενων δόσεων, χωρίς να παρατηρείται συσσώρευση στο πλάσμα όταν η εσκεταμίνη χορηγείται δύο φορές την εβδομάδα.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της εσκεταμίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 709 L. Το ποσοστό της συνολικής συγκέντρωσης εσκεταμίνης που δεσμεύεται σε πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 43 έως 45%. Ο βαθμός στον οποίο η εσκεταμίνη δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος δεν εξαρτάται από την ηπατική ή νεφρική λειτουργία. Η εσκεταμίνη δεν είναι υπόστρωμα των μεταφορέων της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp, πρωτεΐνη αντίστασης σε πολλαπλά φάρμακα 1), της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) ή του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 ή του OATP1B3. Η εσκεταμίνη δεν αναστέλλει αυτούς τους μεταφορείς ή τους μεταφορείς εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1) και MATE2-K ή τους μεταφορείς οργανικών κατιόντων 2 (OCT2), OAT1 ή OAT3.

Βιομετασχηματισμός

Η εσκεταμίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Η κύρια οδός μεταβολισμού της εσκεταμίνης στα μικροσωμάτια του ανθρώπινου ήπατος είναι η N-απομεθυλίωση προς σχηματισμό νορεσκεταμίνης. Τα κύρια ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) που ευθύνονται για τη N-απομεθυλίωση της εσκεταμίνης είναι τα CYP2B6 και CYP3A4. Άλλα ένζυμα του CYP, συμπεριλαμβανομένων των CYP2C19 και CYP2C9, συμβάλλουν σε πολύ μικρότερο βαθμό. Στη συνέχεια η νορεσκεταμίνη μεταβολίζεται μέσω οδών που εξαρτώνται από το CYP σε άλλους μεταβολίτες, μερικοί από τους οποίους υφίστανται γλυκουρονιδίωση.

Αποβολή

Η μέση κάθαρση της εσκεταμίνης χορηγούμενης δια της ενδοφλέβιας οδού ήταν περίπου 89 l/ώρα. Μετά την επίτευξη της Cmax κατόπιν ρινικής χορήγησης, οι συγκεντρώσεις της εσκεταμίνης στο πλάσμα μειώθηκαν ταχέως κατά τις πρώτες ώρες και στη συνέχεια πιο σταδιακά. Η μέση τελική ημίσεια ζωή μετά τη χορήγηση ως ρινικό εκνέφωμα κυμαινόταν γενικά από 7 έως 12 ώρες. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση ραδιοσημασμένης εσκεταμίνης, περίπου 78% και 2% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης εσκεταμίνης από στόματος, περίπου 86% και 2% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Η ανακτηθείσα ραδιενέργεια αποτελείτο κυρίως από μεταβολίτες της εσκεταμίνης. Για την ενδοφλέβια και την από στόματος χορήγηση, < 1% της δόσης αποβλήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στην εσκεταμίνη αυξάνεται με τη δόση από τα 28 mg έως τα 84 mg. Η αύξηση των τιμών Cmax και AUC ήταν λιγότερο από ανάλογη της δόσης μεταξύ των 28 mg και 56 mg ή 84 mg, αλλά ήταν σχεδόν ανάλογη προς τη δόση μεταξύ των 56 mg και 84 mg.

Αλληλεπιδράσεις

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην εσκεταμίνη Αναστολείς ηπατικών ενζύμων Η προκαταρκτική θεραπεία υγιών ατόμων με από στόματος χορηγούμενη τικλοπιδίνη, έναν αναστολέα της δραστηριότητας του ηπατικού ενζύμου CYP2B6, (250 mg δύο φορές την ημέρα για 9 ημέρες πριν και κατά την ημέρα χορήγησης της εσκεταμίνης) δεν είχε καμία επίδραση στη Cmax της εσκεταμίνης όταν χορηγήθηκε ως ρινικό εκνέφωμα. Η AUC∞ της εσκεταμίνης αυξήθηκε περίπου κατά 29%. Η τελική ημίσεια ζωή της εσκεταμίνης δεν επηρεάστηκε από την προκαταρκτική θεραπεία με τικλοπιδίνη. Η προκαταρκτική θεραπεία με από στόματος χορηγούμενη κλαριθρομυκίνη, έναν αναστολέα της δραστηριότητας του ηπατικού ενζύμου CYP3A4 (500 mg δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες πριν και κατά την ημέρα χορήγησης της εσκεταμίνης), αύξησε τις μέσες τιμές Cmax και AUC∞ της ρινικά χορηγούμενης εσκεταμίνης κατά περίπου 11% και 4%, αντιστοίχως. Η τελική ημίσεια ζωή της εσκεταμίνης δεν επηρεάστηκε από την προκαταρκτική θεραπεία με κλαριθρομυκίνη.

Επαγωγείς ηπατικών ενζύμων Η προκαταρκτική θεραπεία με από στόματος χορηγούμενη ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα της δραστηριότητας πολλών ηπατικών ενζύμων του CYP, όπως είναι τα CYP3A4 και CYP2B6, (600 mg ημερησίως για 5 ημέρες πριν από τη χορήγηση εσκεταμίνης) μείωσε τις μέσες τιμές Cmax και AUC∞ της εσκεταμίνης όταν χορηγήθηκε ως ρινικό εκνέφωμα, κατά περίπου 17% και 28%, αντιστοίχως.

Άλλα ρινικά εκνεφώματα Η προκαταρκτική θεραπεία ατόμων με ιστορικό αλλεργικής ρινίτιδας που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε γύρη από αγρωστώδη με οξυμεταζολίνη χορηγούμενη ως ρινικό εκνέφωμα (2 ψεκασμοί διαλύματος 0,05% που χορηγήθηκαν 1 ώρα πριν από τη ρινική χορήγηση εσκεταμίνης) είχε μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της εσκεταμίνης. Η προκαταρκτική θεραπεία υγιών ατόμων με ρινική χορήγηση φουροϊκής μομεταζόνης (200 mcg ημερησίως για 2 εβδοκές, με χορήγηση της τελευταίας δόσης φουροϊκής μομεταζόνης 1 ώρα πριν από τη ρινική χορήγηση εσκεταμίνης) είχε μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της εσκεταμίνης.

Επίδραση της εσκεταμίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ρινική χορήγηση 84 mg εσκεταμίνης δύο φορές την εβδομάδα για 2 εβδομάδες μείωσε τη μέση AUC∞ στο πλάσμα της από στόματος χορηγούμενης μιδαζολάμης (εφάπαξ δόση 6 mg), ενός υποστρώματος του ηπατικού ενζύμου CYP3A4, κατά περίπου 16%. Η ρινική χορήγηση 84 mg εσκεταμίνης δύο φορές την εβδομάδα για 2 εβδομάδες δεν επηρέασε τη μέση AUC στο πλάσμα της από στόματος χορηγούμενης βουπροπιόνης (εφάπαξ δόση 150 mg), ενός υποστρώματος του ηπατικού CYP2B6.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω) Συγκρίθηκε η φαρμακοκινητική της εσκεταμίνης όταν χορηγείται ως ρινικό εκνέφωμα ανάμεσα σε ηλικιωμένα, αλλά κατά τα άλλα υγιή άτομα, και νεότερους υγιείς ενήλικες. Οι μέσες τιμές Cmax και AUC∞ της εσκεταμίνης που επιτεύχθηκαν με δόση 28 mg ήταν υψηλότερες κατά 21% και 18%, αντίστοιχα, στα ηλικιωμένα άτομα (εύρος ηλικίας 65 έως 81 έτη) έναντι των νεότερων ενήλικων ατόμων (εύρος ηλικίας 22 έως 50 έτη). Οι μέσες τιμές Cmax και AUC∞ της εσκεταμίνης που επιτεύχθηκαν με δόση 84 mg ήταν υψηλότερες κατά 67% και 38% στα ηλικιωμένα άτομα (εύρος ηλικίας 75 έως 85 έτη) έναντι των νεότερων ενήλικων ατόμων (εύρος ηλικίας 24 έως 54 έτη). Η τελική ημίσεια ζωή της εσκεταμίνης ήταν παρόμοια στα ηλικιωμένα και στα νεότερα ενήλικα άτομα (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε σχέση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLCR], 88 έως 140 ml/min), η Cmax της εσκεταμίνης ήταν κατά μέσο όρο 20 έως 26% υψηλότερη σε άτομα με ήπια (CLCR, 58 έως 77 ml/min), μέτρια (CLCR, 30 έως 47 ml/min) ή σοβαρή (CLCR, 5 έως 28 ml/min, όχι υπό αιμοκάθαρση) νεφρική δυσλειτουργία μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 28 mg ρινικού εκνεφώματος εσκεταμίνης. Η AUC∞ ήταν κατά 13 έως 36% υψηλότερη στα άτομα με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χορήγηση εσκεταμίνης ως ρινικό εκνέφωμα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η Cmax και η AUC∞ της εσκεταμίνης που επιτεύχθηκαν με δόσεις 28 mg ήταν παρόμοιες ανάμεσα σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας Α κατά Child-Pugh (ήπια) και υγιή άτομα. Η Cmax και η AUC∞ της εσκεταμίνης ήταν υψηλότερες κατά 8% και 103%, αντίστοιχα, σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας Β κατά Child-Pugh (μέτρια) σε σχέση με υγιή άτομα. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με την εσκεταμίνη χορηγούμενη ως ρινικό εκνέφωμα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας C κατά Child-Pugh (σοβαρή) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Φυλή Η φαρμακοκινητική του ρινικού εκνεφώματος εσκεταμίνης συγκρίθηκε ανάμεσα σε υγιείς Ασιάτες και Καυκάσιους. Οι μέσες τιμές Cmax και AUC∞ της εσκεταμίνης στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν με εφάπαξ δόση εσκεταμίνης 56 mg ήταν υψηλότερες περίπου κατά 14% και 33%, αντίστοιχα, σε Κινέζους σε σχέση με τους Καυκάσιους. Κατά μέσο όρο, η Cmax της εσκεταμίνης ήταν κατά 10% χαμηλότερη και η AUC∞ ήταν κατά 17% υψηλότερη σε Κορεάτες σε σχέση με τους Καυκάσιους. Διεξήχθη μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε Ιάπωνες ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη, επιπρόσθετα με υγιείς Ιάπωνες. Με βάση αυτήν την ανάλυση, για μια χορηγούμενη δόση, οι Cmax και AUC24h της εσκεταμίνης στο πλάσμα σε Ιάπωνες ήταν περίπου 20% υψηλότερες σε σχέση με τους μη Ασιάτες. Η μέση τελική ημίσεια ζωή της εσκεταμίνης στο πλάσμα Ασιατών κυμαινόταν από 7,1 έως 8,9 ώρες, ενώ ήταν 6,8 ώρες σε Καυκάσιους.

Φύλο και σωματικό βάρος Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του ρινικού εκνεφώματος εσκεταμίνης ως προς το φύλο και το συνολικό σωματικό βάρος (> 39 έως 170 kg) βάσει ανάλυσης ΡΚ πληθυσμού.

Αλλεργική ρινίτιδα Η φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης ρινικού εκνεφώματος εσκεταμίνης 56 mg ήταν παρόμοια σε άτομα με αλλεργική ρινίτιδα που είχαν εκτεθεί σε γύρη από αγρωστώδη έναντι υγιών ατόμων.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, Άλλα αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AX27. ### Μηχανισμός δράσης Η εσκεταμίνη είναι το S-εναντιομερές της ρακεμικής κεταμίνης. Είναι ένας μη εκλεκτικός, συναγωνιστικός ανταγωνιστής του N-μεθυλ-D-ασπαρτικού…

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της δόσης εσκεταμίνης των 84 mg χορηγούμενης ως ρινικό εκνέφωμα είναι περίπου 48%. Η εσκεταμίνη απορροφάται ταχέως από τον ρινικό βλεννογόνο μετά από ρινική χορήγηση και μπορεί να μετρηθεί στο πλάσμα εντός 7…

Μεταβολισμός

Η εσκεταμίνη μεταβολίζεται κυρίως στον μεταβολίτη νορεσκεταμίνη από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP), CYP2B6 και CYP3A4, και σε μικρότερο βαθμό, CYP2C9 και CYP2C19. Η νορεσκεταμίνη μεταβολίζεται μέσω κυτοχρωμικών εξαρτώμενων μεταβολικών οδών…

Απέκκριση

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Συμπτώματα κύστης	humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—
Συμπτώματα ουροφόρων οδών	humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	Πριν τη χορήγηση, περίπου 40 λεπτά μετά τη δόση και στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά, μέχρι να μειωθούν οι τιμές	—
Αναπνευστική καταστολή	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	Στενή παρακολούθηση	Όλοι οι ασθενείς (συγχορήγηση κατασταλτικών ΚΝΣ ή συννοσηρότητες)
Ασυνήθιστες αλλαγές συμπεριφοράς	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Στενή επίβλεψη, ειδικά κατά την πρώιμη φάση και μετά από αλλαγές δόσης	Όλοι οι ασθενείς (υψηλός κίνδυνος)
Αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Στενή επίβλεψη, ειδικά κατά την πρώιμη φάση και μετά από αλλαγές δόσης	Όλοι οι ασθενείς (υψηλός κίνδυνος)
Καταστολή	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Στενή παρακολούθηση	Όλοι οι ασθενείς (συγχορήγηση κατασταλτικών ΚΝΣ ή συννοσηρότητες)
Κινητικές διαταραχές	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Σε κάθε θεραπευτική συνεδρία	—
Νευροψυχιατρικές διαταραχές	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Σε κάθε θεραπευτική συνεδρία	—
Συμπεριφορές κατάχρησης/εσφαλμένης χρήσης	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Λήψη εσκεταμίνης
Κλινική επιδείνωση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στενή επίβλεψη, ειδικά κατά την πρώιμη φάση και μετά από αλλαγές δόσης	Όλοι οι ασθενείς (υψηλός κίνδυνος)

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Γενικές επιδράσεις Η εσκεταμίνη θεωρείται παράγοντας που καταστέλλει το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη και λήθαργο, μεταξύ άλλων συμπτωμάτων. Αυτό το φάρμακο έχει αποσυνδετικές και αντικαταθλιπτικές ιδιότητες. Οξέως, η εσκεταμίνη μπορεί να επηρεάσει την προσοχή, την κρίση, τη σκέψη, την ταχύτητα αντίδρασης και τις κινητικές δεξιότητες. Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των επιδράσεων της κεταμίνης στην ικανότητα οδήγησης. Οι επιδράσεις της εσκεταμίνης 84 mg ήταν συγκρίσιμες με το εικονικό φάρμακο 6 ώρες και 18 ώρες μετά τη λήψη. Επιδράσεις στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση της εσκεταμίνης (ρινικό σπρέι 84 mg και ενδοφλέβια έγχυση 0,8 mg/kg για 40 λεπτά) στο διάστημα QTc μελετήθηκε σε τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και θετικό μάρτυρα (μοξιφλοξασίνη 400 mg), 4 περιόδων, μελέτη διασταύρωσης σε 60 υγιείς εθελοντές. Σημαντική αύξηση του καρδιακού ρυθμού (μεγαλύτερη από 10 bpm) παρατηρήθηκε σε άτομα που έλαβαν ρινική και ενδοφλέβια εσκεταμίνη. Τα αθροιστικά στοιχεία τόσο από μη κλινικά όσο και από κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν έλλειψη κλινικά σχετικής παράτασης του QTc στη συνήθη θεραπευτική δόση της εσκεταμίνης. Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση Η εσκεταμίνη προκαλεί αυξήσεις στη συστολική ή/και διαστολική αρτηριακή πίεση σε όλες τις θεραπευτικές δόσεις. Η μέγιστη αύξηση της αρτηριακής πίεσης μετά τη χορήγηση εσκεταμίνης συμβαίνει περίπου 40 λεπτά μετά τη χορήγηση και διαρκεί περίπου 4 ώρες. Γνωστικές επιδράσεις Σε μελέτη υγιών εθελοντών, μία δόση αυτού του παράγοντα προκάλεσε πτώση της γνωστικής επίδοσης 40 λεπτά μετά τη χορήγηση. Σε σύγκριση με άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οι εσκεταμίνη-θεραπευόμενοι συμμετέχοντες χρειάστηκαν υψηλότερο επίπεδο προσπάθειας για να ολοκληρώσουν τις ανατεθειμένες γνωστικές δοκιμασίες 40 λεπτά μετά τη χορήγηση. Η γνωστική επίδοση και η νοητική προσπάθεια βρέθηκαν να είναι παρόμοιες μεταξύ εσκεταμίνης και εικονικού φαρμάκου 2 ώρες μετά τη χορήγηση. Αναφορές για μακροχρόνια γνωστική έκπτωση ή εξασθένηση έχουν γίνει μετά από επαναλαμβανόμενη κακή χρήση ή κατάχρηση κεταμίνης. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες του ρινικού σπρέι εσκεταμίνης στη γνωστική λειτουργία σε μια ετήσια μελέτη ασφάλειας ανοιχτής επισήμανσης. Οι μακροχρόνιες γνωστικές επιδράσεις της εσκεταμίνης δεν έχουν μελετηθεί για περίοδο μεγαλύτερη του 1 έτους, επομένως, ο κίνδυνος γνωστικής έκπτωσης με μακροχρόνια χρήση δεν έχει ακόμη επιβεβαιωθεί.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Η εσκεταμίνη, το S-ενάντιομερές της ρακεμικής κεταμίνης, είναι ένας μη-επιλεκτικός, μη-ανταγωνιστικός ανταγωνιστής του υποδοχέα N-μεθυλ-D-ασπαρτικού οξέος (NMDA), ενός ιονισμένου υποδοχέα γλουταμινικού. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η εσκεταμίνη δρα ως αντικαταθλιπτικό είναι άγνωστος. Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης της εσκεταμίνης (νορεσκεταμίνη) εμφανίζει δραστηριότητα στον ίδιο υποδοχέα με ασθενέστερη συγγένεια.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Λόγω του γεγονότος ότι αυτό το φάρμακο χορηγείται μέσω ρινικού σπρέι, η απορρόφηση είναι ταχεία. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 48% μετά τη χορήγηση ρινικού σπρέι εσκεταμίνης. Ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης πλασματικής συγκέντρωσης εσκεταμίνης είναι 20 έως 40 λεπτά μετά το τελευταίο ρινικό σπρέι εσκεταμίνης. Η δια-ατομική μεταβλητότητα της εσκεταμίνης κυμαίνεται από 27% έως 66% για την Cmax (μέγιστη συγκέντρωση) και 18% έως 45% για την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη). Η ενδο-ατομική μεταβλητότητα της εσκεταμίνης είναι περίπου 15% για την Cmax και 10% για την AUC.

Λιγότερο από 1% μιας δόσης ρινικής εσκεταμίνης ανιχνεύεται ως αμετάβλητο φάρμακο, που απεκκρίνεται στα ούρα. Μετά από ενδοφλέβια (IV) ή από του στόματος (PO) χορήγηση, οι μεταβολίτες που προέρχονται από την εσκεταμίνη ανακτήθηκαν κυρίως στα ούρα (≥ 78% μιας ραδιοσημασμένης δόσης), και ένα μικρότερο ποσοστό ανιχνεύτηκε στα κόπρανα (≤ 2% μιας ραδιοσημασμένης δόσης).

Ο μέσος όρος του όγκου κατανομής σε σταθερή κατάσταση της εσκεταμίνης που χορηγείται με ενδοφλέβια οδό είναι 709 L.

Ο μέσος όρος της κάθαρσης της εσκεταμίνης είναι περίπου 89 L/ώρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η απέκκριση του κύριου μεταβολίτη της εσκεταμίνης, της νορεσκεταμίνης, από το πλάσμα είναι πιο αργή από αυτή της εσκεταμίνης. Η μείωση των πλασματικών συγκεντρώσεων της νορεσκεταμίνης συμβαίνει με διφασικό τρόπο, με ταχύτερη μείωση τις πρώτες 4 ώρες μετά τη χορήγηση, και μέσο τερματικό t1/2 περίπου 8 ωρών.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Η πρωτεϊνική δέσμευση της εσκεταμίνης είναι περίπου 43% έως 45%.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Ηπατικό. Χρόνος ημίσειας ζωής: 2,5-3 ώρες.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Η μέση τερματική τιμή ημίσειας ζωής (t1/2) κυμαίνεται από 7 έως 12 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Ψυχοδιεγερτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται κυρίως στη θεραπεία διαταραχών διάθεσης και σχετικών καταστάσεων. Αρκετοί ΜΟΝΟΑΜΙΝΙΚΟΙ ΟΞΕΙΔΑΣΗΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ είναι χρήσιμοι ως αντικαταθλιπτικά, προφανώς ως μακροπρόθεσμη συνέπεια της διαμόρφωσης των επιπέδων της κατεχολαμίνης. Οι τρικυκλικές ενώσεις που είναι χρήσιμες ως αντικαταθλιπτικοί παράγοντες (ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΟΙ) φαίνεται επίσης να δρουν μέσω των συστημάτων κατεχολαμίνης του εγκεφάλου. Μια τρίτη ομάδα (ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΕΝΙΑΣ) είναι μια ποικιλόμορφη ομάδα φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων που δρουν ειδικά στα σεροτονινεργικά συστήματα.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

7-12 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

43-45%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 2 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

182137

Μοριακός τύπος

C13H16ClNO

Μοριακό βάρος

237.72

IUPAC

(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-one

InChIKey

YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N

Κατάταξη MeSH