NALMEFENE
Ναλμεφένη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα που δρουν στο νευρικό σύστημα, φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην εξάρτηση από το οινόπνευμα.
Εμπορικά Ονόματα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: κατ’ επίκληση, δηλαδή, κάθε ημέρα που ο ασθενής αντιλαμβάνεται τον κίνδυνο της κατανάλωσης οινοπνεύματος, θα πρέπει να λαμβάνεται ένα δισκίο, κατά προτίμηση 1-2 ώρες πριν από την προβλεπόμενη ώρα της κατανάλωσης. Εάν ο ασθενής έχει αρχίσει την κατανάλωση οινοπνεύματος, χωρίς να έχει λάβει το Ναλμεφένη, θα πρέπει να λάβει ένα δισκίο το συντομότερο δυνατόν.
- Δόση έναρξης: ένα δισκίο
-
ΕνήλικεςΔόσηένα δισκίοΜέγ. δόσηένα δισκίο την ημέραΛαμβάνεται κατ’ επίκληση, 1-2 ώρες πριν από την προβλεπόμενη ώρα της κατανάλωσης οινοπνεύματος. Εάν ο ασθενής έχει αρχίσει την κατανάλωση οινοπνεύματος χωρίς να έχει λάβει το Ναλμεφένη, θα πρέπει να λάβει ένα δισκίο το συντομότερο δυνατόν.
-
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Λήψη οπιοειδών αγωνιστώνΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν οπιοειδή αγωνιστές (όπως οπιοειδή αναλγητικά, οπιοειδή για θεραπεία υποκατάστασης με αγωνιστές οπιοειδών ή μερικούς αγωνιστές)
-
Τρέχουσα ή πρόσφατη εξάρτηση από οπιοειδήΠληθυσμόςΑσθενείς με τρέχουσα ή πρόσφατη εξάρτηση από οπιοειδή
-
Οξέα συμπτώματα στέρησης οπιοειδώνΠληθυσμόςΑσθενείς με οξέα συμπτώματα στέρησης οπιοειδών
-
Υπόνοια πρόσφατης χρήσης οπιοειδώνΠληθυσμόςΑσθενείς για τους οποίους υπάρχει υπόνοια πρόσφατης χρήσης οπιοειδών
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση κατά Child-Pugh)
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/λεπτό ανά 1,73 m2)
-
Πρόσφατο ιστορικό οξέος συνδρόμου στέρησης οινοπνεύματοςΠληθυσμόςΑσθενείς με πρόσφατο ιστορικό οξέος συνδρόμου στέρησης οινοπνεύματος (συμπεριλαμβανομένων ψευδαισθήσεων, κρίσεων και τρομώδους παραληρήματος)
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Στόχος θεραπείαςΤο Ναλμεφένη δεν ενδείκνυται για ασθενείς για τους οποίους ο στόχος της θεραπείας είναι η άμεση αποχή. Η μείωση της κατανάλωσης οινοπνεύματος είναι ένας ενδιάμεσος στόχος.
-
Χορήγηση οπιοειδώνΣε περίπτωση έκτακτης ανάγκης, η ποσότητα των οπιοειδών που απαιτείται ενδέχεται να είναι μεγαλύτερη από τη συνήθη. Η δόση οπιοειδών πρέπει να τιτλοποιείται εξατομικευμένα. Το Ναλμεφένη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για 1 εβδομάδα πριν από την αναμενόμενη χρήση οπιοειδών (π.χ. εκλεκτική χειρουργική επέμβαση). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνουν τους επαγγελματίες υγείας για την τελευταία λήψη Ναλμεφένη.
-
Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οπιοειδήπροσοχήΠρέπει να επιδεικνύεται προσοχή
-
Ψυχιατρικές διαταραχέςπροσοχήΑν εμφανιστούν ψυχιατρικά συμπτώματα που δεν σχετίζονται με την έναρξη της θεραπείας ή δεν είναι παροδικά, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει εναλλακτικές αιτίες και την ανάγκη συνέχισης της θεραπείας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με τρέχουσα ψυχιατρική συνοσηρότητα, όπως η μείζων καταθλιπτική διαταραχή.
-
Κίνδυνος αυτοκτονιώνΠληθυσμόςΧρήστες που κάνουν κατάχρηση οινοπνεύματος και ουσιών, με ή χωρίς συνοδό κατάθλιψηΟ αυξημένος κίνδυνος αυτοκτονιών δεν μειώνεται με την πρόσληψη της ναλμεφένης.
-
Επιληπτικές διαταραχέςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό επιληπτικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των επιληπτικών κρίσεων από σύνδρομο στέρησης οινοπνεύματοςΣυνιστάται προσοχή εάν ξεκινήσει θεραπεία που έχει ως στόχο τη μείωση της κατανάλωσης οινοπνεύματος.
-
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική ή ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΑπαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση, για παράδειγμα με πιο συχνή παρακολούθηση.
-
Αυξημένα επίπεδα ALAT ή ASATπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με αυξημένα επίπεδα ALAT ή ASAT (>3 x ULN)Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση.
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς ≥65 ετώνΠρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση.
-
Συγχορήγηση με ισχυρό αναστολέα του ενζύμου UGT2B7προσοχήΣυνιστάται προσοχή.
-
Δυσανεξία στη λακτόζηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ισχυροί αναστολείς του ενζύμου UGT2B7 (π.χ. δικλοφαινάκη, φλουκοναζόλη, οξική μεδροξυπρογεστερόνη, μεκλοφαιναμικό οξύ)προσοχήΜπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη nalmefene.ΣύστασηΑν ξεκινήσει μακροχρόνια παράλληλη θεραπεία, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα αύξησης της έκθεσης στη nalmefene (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
προσοχήΜπορεί ενδεχομένως να οδηγήσει σε υπο-θεραπευτικές συγκεντρώσεις της nalmefene στο πλάσμα.
-
Αγωνιστές οπιοειδών (π.χ. φαρμακευτικά προϊόντα για το βήχα και το κρυολόγημα, αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα και οπιοειδή αναλγητικά)προσοχήΟ ασθενής ενδέχεται να μην ωφεληθεί από τον αγωνιστή οπιοειδών.
-
Οινόπνευμαχωρίς κλινική σημασίαΔεν υπάρχει κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Η συνδυαστική επίδραση nalmefene και οινοπνεύματος δεν υπερβαίνει το άθροισμα των επιδράσεων της κάθε ουσίας όταν λαμβάνεται μεμονωμένα. Η ταυτόχρονη λήψη οινοπνεύματος και Ναλμεφένη δεν αποτρέπει τις τοξικές επιδράσεις του οινοπνεύματος.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Μειωμένη όρεξη
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Αϋπνία
- Διαταραχές ύπνου
- Συγχυτική κατάσταση
- Ανησυχία
- Μειωμένη γενετήσια ορμή
- Απώλεια γενετήσιας ορμής
- Διάσχιση
- Ψευδαίσθηση (συμπεριλαμβανομένων της ακουστικής ψευδαίσθησης, της απτικής ψευδαίσθησης, της οπτικής ψευδαίσθησης και της ψευδαίσθησης σωματικού τύπου)
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Υπνημία
- Τρόμος
- Διαταραχή προσοχής
- Παραισθησία
- Υπαισθησία
- Μη φυσιολογική αίσθηση
- Οπτική διαταραχή (συνήθως παροδική)
- Ταχυκαρδία
- Αίσθημα παλμών
- Ναυτία
- Έμετος
- Ξηροστομία
- Διάρροια
- Υπερίδρωση
- Αγγειοοίδημα
- Κνίδωση
- Κνησμός
- Εξάνθημα
- Ερύθημα
- Μυϊκοί σπασμοί
- Μυαλγία
- Πριαπισμός
- Κόπωση
- Εξασθένιση
- Αίσθημα κακουχίας
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνήΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνήΑίσθημα κακουχίαςΓενικές
-
ΣυχνήΑίσθημα παλμώνΚαρδιά
-
Όχι συχνήΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
ΣυχνήΑνησυχίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνήΑπώλεια γενετήσιας ορμήςΨυχιατρικές
-
ΣυχνήΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνήΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστήΔιάσχισηΨυχιατρικές
-
ΣυχνήΔιαταραχές ύπνουΨυχιατρικές
-
ΣυχνήΔιαταραχή προσοχήςΝευρικό
-
Όχι συχνήΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνήΕξασθένισηΓενικές
-
Όχι συχνήΕρύθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνήΖάληΝευρικό
-
Πολύ συχνήΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Όχι συχνήΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνήΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνήΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνήΜειωμένη γενετήσια ορμήΨυχιατρικές
-
ΣυχνήΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνήΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνήΜη φυσιολογική αίσθησηΝευρικό
-
ΣυχνήΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνήΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνήΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνήΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνήΟπτική διαταραχή (συνήθως παροδική)Οφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνήΠαραισθησίαΝευρικό
-
Μη γνωστήΠριαπισμόςΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνήΣυγχυτική κατάστασηΨυχιατρικές
-
ΣυχνήΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
ΣυχνήΤρόμοςΝευρικό
-
ΣυχνήΥπαισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνήΥπερίδρωσηΔέρμα
-
Πολύ συχνήΥπνημίαΝευρικό
-
Μη γνωστήΨευδαίσθηση (συμπεριλαμβανομένων της ακουστικής ψευδαίσθησης, της απτικής ψευδαίσθησης, της οπτικής ψευδαίσθησης και της ψευδαίσθησης σωματικού τύπου)Ψυχιατρικές διαταραχές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν συνιστάταιΔεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300) από την χρήση της nalmefene σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΠρέπει να λαμβάνεται απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα υπάρξει διακοπή της θεραπείας με Ναλμεφένη ή αποχή από αυτή, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από το θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά στοιχεία σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της nalmefene/των μεταβολιτών στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν είναι γνωστό εάν η nalmefene απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της nalmefene στη γονιμότητα, στο ζευγάρωμα, στην εγκυμοσύνη ή στις παραμέτρους του σπέρματος.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα που δρουν στο νευρικό σύστημα, φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην εξάρτηση από το οινόπνευμα. Κωδικός ATC: Ν07ΒΒ05
Μηχανισμός δράσης
Η nalmefene είναι ένας ρυθμιστής του οπιοειδούς συστήματος με διακριτό προφίλ για τους υποδοχείς μ, δ, και κ. Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η nalmefene είναι ένας εκλεκτικός συνδέτης του υποδοχέα οπιοειδών με ανταγωνιστική δράση στους υποδοχείς μ και δ και μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα κ. Μελέτες in vivo έχουν καταδείξει ότι η nalmefene μειώνει την κατανάλωση οινοπνεύματος, πιθανώς ρυθμίζοντας τις κορτικο-μεσομεταιχμιακές λειτουργίες. Τα δεδομένα από τις μη κλινικές μελέτες, τις κλινικές μελέτες και τη βιβλιογραφία δεν υποδηλώνουν καμία μορφή εξάρτησης ή ενδεχόμενης κατάχρησης με το Ναλμεφένη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του Ναλμεφένη στη μείωση της κατανάλωσης οινοπνεύματος σε ασθενείς με εξάρτηση από το οινόπνευμα (DSM-IV) αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες αποτελεσματικότητας. Οι ασθενείς με ιστορικό τρομώδους παραληρήματος, ψευδαισθήσεων, επιληπτικών κρίσεων, σημαντική ψυχιατρική συννοσηρότητα, ή σημαντικές ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας καθώς και οι ασθενείς με σημαντικά σωματικά συμπτώματα στέρησης κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση ή την τυχαιοποίηση, αποκλείστηκαν. Η πλειοψηφία (80%) των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν υψηλό ή πολύ υψηλό DRL (κατανάλωση οινοπνεύματος >60 g/ημέρα για τους άνδρες και >40 g/ημέρα για τις γυναίκες σύμφωνα με τα επίπεδα κατανάλωσης DRL κατά ΠΟΥ) κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση, το 65% των οποίων διατήρησαν υψηλό ή πολύ υψηλό DRL μεταξύ της προκαταρκτικής αξιολόγησης και της τυχαιοποίησης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ναλμεφένη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της εξάρτησης από το οινόπνευμα (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η nalmefene απορροφάται ταχέως μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δόσης 18,06 mg, με μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) 16,5 ng/ml μετά από περίπου 1,5 ώρες και έκθεση (AUC) 131 ng*h/ml. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της nalmefene από του στόματος είναι 41%. Η χορήγηση τροφής υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αυξάνει τη συνολική έκθεση (AUC) κατά 30% και τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) κατά 50%. Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) καθυστερείται κατά 30 λεπτά (η tmax είναι 1,5 ώρες). Θεωρείται απίθανο η μεταβολή αυτή να παρουσιάζει κλινική σημασία.
Κατανομή
Το μέσο κλάσμα σύνδεσης της nalmefene με πρωτεΐνες στο πλάσμα είναι περίπου 30%. Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής (Vd/F) είναι περίπου 3200 l. Τα δεδομένα κατάληψης που ελήφθησαν από μία μελέτη με PET μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση δόσεως 18,06 mg nalmefene δείχνουν 94% έως 100% κατάληψη του υποδοχέα εντός 3 ωρών μετά τη χορήγηση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η nalmefene διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Βιομετασχηματισμός
Μετά από χορήγηση από του στόματος, η nalmefene υφίσταται εκτεταμένο, ταχύ μεταβολισμό σχηματίζοντας τον κύριο μεταβολίτη nalmefene 3-O-glucuronide, με το UGT2B7 να αποτελεί το κύριο υπεύθυνο ένζυμο για τη μεταβολή και τα ένζυμα UGT1A3 και UGT1A8 να αποτελούν τους ήσσονες συνεισφέροντες παράγοντες. Ένα μικρό ποσοστό nalmefene μετατρέπεται σε nalmefene 3-O-sulphate μέσω θείωσης και σε nornalmefene από το CYP3A4/5. Η nornalmefene μετατρέπεται περαιτέρω σε nornalmefene 3-O-glucuronide και nornalmefene 3-O-sulphate. Δεν θεωρείται ότι οι μεταβολίτες συμβάλλουν με σημαντική φαρμακολογική επίδραση στους υποδοχείς οπιοειδών στον άνθρωπο, εκτός από τη nalmefene 3-O-sulphate, η οποία διαθέτει δραστικότητα συγκρίσιμη με αυτή της nalmefene. Ωστόσο, η nalmefene 3-O-sulphate βρίσκεται σε συγκεντρώσεις μικρότερες από 10% σε σχέση με τη nalmefene και, ως εκ τούτου, θεωρείται εξαιρετικά απίθανο να συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική επίδραση της nalmefene.
Αποβολή
Ο μεταβολισμός με γλυκουρονική σύζευξη αποτελεί τον κύριο μηχανισμό κάθαρσης για τη nalmefene, με την νεφρική απέκκριση να αποτελεί την κύρια απεκκριτική οδό της nalmefene και των μεταβολιτών της. Το 54% της συνολικής δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως nalmefene 3-O-glucuronide, ενώ η nalmefene και οι άλλοι μεταβολίτες της βρίσκονται στα ούρα σε ποσότητες μικρότερες από 3% ο καθένας. Η από του στόματος κάθαρση της nalmefene (CL/F) εκτιμήθηκε ως 169 l/h και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής εκτιμήθηκε ως 12,5 ώρες. Από τα δεδομένα κατανομής, μεταβολισμού και αποβολής προκύπτει ότι η nalmefene διαθέτει υψηλή αναλογία ηπατικής εξαγωγής.
Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα
Η nalmefene επιδεικνύει γραμμικό φαρμακοκινητικό προφίλ ανεξαρτήτως της δόσης στο φάσμα δόσεων από 18,06 mg έως 72,24 mg, με 4,4 φορές αύξηση στη Cmax και 4,3 φορές αύξηση στην AUC0-tau (σε ή κοντά σε σταθερή κατάσταση). Η nalmefene δεν παρουσιάζει ουσιαστικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των φύλων, μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ή μεταξύ εθνικών ομάδων. Ωστόσο, το σωματικό μέγεθος φαίνεται να επηρεάζει σε μικρό βαθμό την κάθαρση της nalmefene (η κάθαρση αυξάνεται με την αύξηση του σωματικού μεγέθους), ωστόσο αυτό θεωρείται απίθανο να έχει κλινική σημασία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η χορήγηση εφάπαξ δόσης nalmefene 18,06 mg από του στόματος σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, που κατηγοριοποιήθηκε με χρήση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης, επέφερε αυξημένη έκθεση στη nalmefene σε σχέση με αυτήν των υγιών ασθενών. Για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η AUC για τη nalmefene ήταν 1,1 φορές, 1,4 φορές και 2,4 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα. Επίσης, η Cmax και ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής για τη nalmefene ήταν έως και 1,6 φορές υψηλότερη στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην τιμή tmax για οποιαδήποτε από τις ομάδες. Για τον ανενεργό κύριο μεταβολίτη nalmefene 3-O-glucuronide, οι τιμές AUC και Cmax ήταν έως 5,1 φορές και 1,8 φορές υψηλότερες στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η χορήγηση εφάπαξ δόσης 18,06 mg nalmefene σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης σε σχέση με αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η έκθεση αυξήθηκε 1,5 φορές και η από του στόματος κάθαρση μειώθηκε κατά περίπου 35%. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η έκθεση αυξήθηκε 2,9 φορές για την AUC και 1,7 φορές για τη Cmax, ενώ η από του στόματος κάθαρση μειώθηκε κατά περίπου 60%. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στο tmax ή στο χρόνο ημίσειας ζωής της απέκκρισης για οποιαδήποτε από τις ομάδες. Φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από του στόματος χορήγηση της nalmefene σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι διαθέσιμα (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ηλικιωμένοι
Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη με από του στόματος χορήγηση σε ασθενείς ≥65 ετών. Μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση έδειξε ότι δεν υπάρχουν σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους σε σύγκριση με μη-ηλικιωμένους ενήλικες (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Απορρόφηση Η nalmefene απορροφάται ταχέως μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δόσης 18,06 mg, με μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) 16,5 ng/ml μετά από περίπου 1,5 ώρες και έκθεση (AUC) 131 ng*h/ml. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της nalmefene από του στόματος…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής | pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία | Στενά | Χορήγηση οπιοειδών σε ασθενείς που λαμβάνουν Selincro |
| Ανεπιθύμητες ενέργειες | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | Στενά | Χορήγηση οπιοειδών σε ασθενείς που λαμβάνουν Selincro |
| Γενική κατάσταση | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | Πιο συχνά | Ήπια ή μέτρια ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Το σύστημα των οπιοειδών αποτελείται από τρεις υποδοχείς οπιοειδών - μ (mu), δ (delta) και κ (kappa) - οι οποίοι είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G. Οι υποδοχείς οπιοειδών ενεργοποιούνται από ενδογενή πεπτίδια οπιοειδών και εκφράζονται σε ολόκληρο τον εγκέφαλο για να διαδραματίσουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της διάθεσης, στον πόνο, στην ανταμοιβή, στις εθιστικές συμπεριφορές και στις διαταραχές χρήσης ουσιών. Οι υποδοχείς οπιοειδών εμπλέκονται σε διάφορες εγκεφαλικές οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της μεσοlimbic οδού, που μερικές φορές αναφέρεται ως οδός ανταμοιβής. Η μεσοlimbic οδός διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη θετική ενίσχυση φυσικών ανταμοιβών όπως η τροφή και τα ναρκωτικά κατάχρησης όπως τα εξωγενή οπιοειδή φάρμακα. Πολλά ναρκωτικά κατάχρησης ενεργοποιούν τους υποδοχείς μ-οπιοειδών, οδηγώντας σε θετικές ενισχυτικές επιδράσεις. Η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί επίσης να προκαλέσει την απελευθέρωση ενδογενών οπιοειδών, τα οποία συνδέονται με τους υποδοχείς μ και δ, αυξάνοντας έτσι την απελευθέρωση ντοπαμίνης στον πυρήνα accumbens για την πρόκληση ανταμοιβής και θετικών ενισχυτικών επιδράσεων.
Ο ναλμεφένης είναι ανταγωνιστής στους υποδοχείς μ και δ-οπιοειδών και μερικός αγωνιστής στον υποδοχέα κ-οπιοειδών. Ως ανταγωνιστής, ο ναλμεφένης εμποδίζει τη σύνδεση των συνδετών στους υποδοχείς οπιοειδών. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η σηματοδότηση του υποδοχέα κ-οπιοειδών εμποδίζει τις οξείες επιδράσεις ανταμοιβής και θετικής ενίσχυσης φαρμάκων με δυνατότητα κατάχρησης, μειώνοντας τη ντοπαμίνη στον πυρήνα accumbens. Μελέτες in vivo έχουν αποδείξει ότι ο ναλμεφένης μειώνει την κατανάλωση αλκοόλ, πιθανώς με την τροποποίηση των φλοιωδών-μεσοlimbic λειτουργιών. Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι ο ναλμεφένης αποκαθιστά τις προκλητές από το αλκοόλ απορρυθμίσεις του συστήματος MOR/ενδορφινών και KOR/δυνατορφυνης.
Ο ναλμεφένης προλαμβάνει ή αντιστρέφει τις επιδράσεις των οπιοειδών, συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής, της καταστολής και της υπότασης. Φαρμακοδυναμικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο ναλμεφένης έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από τη ναλοξόνη σε πλήρως αντιστρεπτικές δόσεις. Ο ναλμεφένης δεν έχει αγωνιστική δράση στα οπιοειδή.
Στους ανθρώπους, οι αγωνιστές των υποδοχέων μ- και κ-οπιοειδών μειώνουν την τουμπερο-διοχετική ντοπαμίνη, η οποία αναστέλλει τονικό τη δράση της προλακτίνης. Η ορλική προλακτίνη είναι, επομένως, ένας χρήσιμος βιοδείκτης για την τουμπερο-διοχετική ντοπαμίνη. Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε το απροσδόκητο εύρημα ότι ο σχετικός ανταγωνιστής των υποδοχέων μ- και κ-οπιοειδών, ναλμεφένης, αυξάνει την ορλική προλακτίνη, υποδεικνύοντας πιθανή αγωνιστική δράση στον υποδοχέα κ-οπιοειδών. Συνολικά, 33 υγιείς εθελοντές (14 γυναίκες) χωρίς ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών ή διαταραχών χρήσης ουσιών έλαβαν εικονικό φάρμακο, ναλμεφένη 3 mg και ναλμεφένη 10 mg με διπλή-τυφλή μέθοδο. Τα φάρμακα χορηγήθηκαν μεταξύ 09:00 και 10:00 σε ξεχωριστές ημέρες μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης 2 λεπτών. Αναλύθηκαν σειριακά δείγματα αίματος για τα ορικά επίπεδα προλακτίνης. Πραγματοποιήθηκαν πρόσθετες μελέτες in vitro της σύνδεσης του ναλμεφένη σε κλωνοποιημένους ανθρώπινους υποδοχείς κ-οπιοειδών που μεταφέρθηκαν σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικων χάμστερ. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και οι δύο δόσεις ναλμεφένης προκάλεσαν σημαντικές αυξήσεις στην ορλική προλακτίνη (p<0,002 για ναλμεφένη 3 mg και p<0,0005 για ναλμεφένη 10 mg). Δεν υπήρχε διαφορά στην απόκριση προλακτίνης μεταξύ των δόσεων 3 και 10 mg. Οι δοκιμές σύνδεσης επιβεβαίωσαν την συγγένεια του ναλμεφένη στους υποδοχείς κ-οπιοειδών και τον ανταγωνισμό στους υποδοχείς μ-οπιοειδών. Μελέτες σύνδεσης [(35)S]GTPγS κατέδειξαν ότι ο ναλμεφένης είναι πλήρης ανταγωνιστής στους υποδοχείς μ-οπιοειδών και έχει μερικές αγωνιστικές ιδιότητες στους υποδοχείς κ-οπιοειδών. Οι αυξήσεις στην ορλική προλακτίνη μετά τη χορήγηση ναλμεφένης είναι σύμφωνες με αυτή τη μερική αγωνιστική δράση στους υποδοχείς κ-οπιοειδών. Δεδομένου ότι η ενεργοποίηση του υποδοχέα κ-οπιοειδών μπορεί να μειώσει την ντοπαμίνη σε εγκεφαλικές περιοχές σημαντικές για την εμμονή της εξάρτησης από αλκοόλ και κοκαΐνη, η μερική αγωνιστική δράση στον κ-υποδοχέα του ναλμεφένη μπορεί να ενισχύσει τη θεραπευτική του αποτελεσματικότητα σε επιλεγμένες εθιστικές ασθένειες.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Ο ναλμεφένης απορροφάται ταχέως μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 18,06 mg με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος 41%. Η Cmax ήταν 16,5 ng/mL και η Tmax περίπου 1,5 ώρα. Η έκθεση (AUC) ήταν 131 ng x h/mL. Το γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε την AUC κατά 30% και την Cmax κατά 50% και καθυστέρησε την Tmax κατά 30 λεπτά· ωστόσο, αυτό είναι απίθανο να έχει κλινική σημασία.
Ο ναλμεφένης παρουσιάζει δοσοαναλογική φαρμακοκινητική μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,5 mg έως 2 mg. Η Tmax ήταν 2,3 ± 1,1 ώρες μετά από ενδομυϊκή χορήγηση και 1,5 ± 1,2 ώρες μετά από υποδόρια χορήγηση. Θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι πιθανό να επιτευχθούν εντός 5 έως 15 λεπτών μετά από δόση 1 mg σε επείγουσα κατάσταση. Υπάρχει μεταβλητότητα στην ταχύτητα απορρόφησης για ενδομυϊκή και υποδόρια χορήγηση.
Η νεφρική απέκκριση είναι η κύρια οδός αποβολής για τον ναλμεφένη και τους μεταβολίτες του. Περίπου το 54% της συνολικής δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως ναλμεφένης 3-O-γλυκουρονίδιο. Λιγότερο από το 3% της δόσης απεκκρίνεται ως ναλμεφένης ή άλλοι μεταβολίτες. Περίπου το 17% της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα.
Μετά από παρεντερική δόση 1 mg, ο ναλμεφένης κατανεμήθηκε ταχέως. Οι φαινομενικοί όγκοι κατανομής κεντρικά (Vc) και σε κατάσταση ισορροπίας (Vdss) είναι 3,9 ± 1,1 L/kg και 8,6 ± 1,7 L/kg, αντίστοιχα. Ο ναλμεφένης διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Η από του στόματος κάθαρση του ναλμεφένη (CL/F) εκτιμήθηκε σε 169 L/h. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg ναλμεφένη, η συστηματική κάθαρση του ναλμεφένη ήταν 0,8 ± 0,2 L/h/kg και η νεφρική κάθαρση ήταν 0,08 ± 0,04 L/h/kg.
Ο ναλμεφένης ήταν πλήρως βιοδιαθέσιμος μετά από ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση σε 12 άνδρες εθελοντές σε σύγκριση με τον ενδοφλέβιο ναλμεφένη. Οι σχετικές βιοδιαθεσιμότητες των ενδομυϊκών και υποδόριων οδών χορήγησης ήταν 101,5% +/- 8,1% (Μέσος όρος +/- Τυπική Απόκλιση) και 99,7% +/- 6,9%, αντίστοιχα.
Ο ναλμεφένης χορηγείται κυρίως ως ενδοφλέβια βολή, ωστόσο, ο ναλμεφένης μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά (IM) ή υποδόρια (SC) εάν δεν είναι δυνατή η φλεβική πρόσβαση. Ενώ ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη πλάσμικη συγκέντρωση ναλμεφένη ήταν 2,3 +/- 1,1 ώρες μετά από ενδομυϊκή και 1,5 +/- 1,2 ώρες μετά από υποδόρια χορήγηση, οι θεραπευτικές πλάσμικες συγκεντρώσεις είναι πιθανό να επιτευχθούν εντός 5-15 λεπτών μετά από δόση 1 mg σε επείγουσα κατάσταση. Λόγω της μεταβλητότητας στην ταχύτητα απορρόφησης για IM και SC χορήγηση, και της αδυναμίας τιτλοποίησης ανάλογα με την επίδραση, πρέπει να λαμβάνεται μεγάλη προσοχή εάν πρέπει να χορηγηθούν επαναλαμβανόμενες δόσεις μέσω αυτών των οδών.
Μετά από παρεντερική δόση 1 mg, ο ναλμεφένης κατανεμήθηκε ταχέως. Σε μελέτη κατάληψης εγκεφαλικών υποδοχέων, μια δόση 1 mg ναλμεφένης μπλόκαρε πάνω από το 80% των εγκεφαλικών υποδοχέων οπιοειδών εντός 5 λεπτών μετά τη χορήγηση. Οι φαινομενικοί όγκοι κατανομής κεντρικά (Vc) και σε κατάσταση ισορροπίας (Vdss) είναι 3,9 +/- 1,1 L/kg και 8,6 +/- 1,7 L/kg, αντίστοιχα.
Μελέτες υπερδιήθησης του ναλμεφένη έχουν δείξει ότι το 45% (CV 4,1%) δεσμεύεται σε πρωτεΐνες πλάσματος σε εύρος συγκεντρώσεων 0,1 έως 2 ug/mL. Εργαστηριακός προσδιορισμός της κατανομής του ναλμεφένη στο ανθρώπινο αίμα έδειξε ότι ο ναλμεφένης κατανεμήθηκε 67% (CV 8,7%) στα ερυθρά αιμοσφαίρια και 39% (CV 6,4%) στο πλάσμα. Ο λόγος ολικού αίματος προς πλάσμα ήταν 1,3 (CV 6,6%) σε ονομαστικό εύρος συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα από 0,376 έως 30 ng/mL.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το NALMEFENE (14 συνολικά), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Ο ναλμεφένης μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, κυρίως μέσω γλυκουρονιδικής σύζευξης που διαμεσολαβείται κυρίως από τις UGT2B7 και UGT1A3 και σε μικρότερο βαθμό από την UGT1A8. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το φαρμακολογικά ανενεργό ναλμεφένης 3-O-γλυκουρονίδιο. Ο ναλμεφένης μεταβολίζεται επίσης σε ίχνη ενός N-απελκυλιωμένου μεταβολίτη, ο οποίος έχει ελάχιστη φαρμακολογική δραστηριότητα. Ο ναλμεφένης μπορεί να υποστεί αποαλκυλίωση που διαμεσολαβείται από CYP3A4/5 για να σχηματίσει νορναλμεφένη. Η νορναλμεφένης μπορεί να μετατραπεί περαιτέρω σε νορναλμεφένη 3-O-γλυκουρονίδιο και νορναλμεφένη 3-θειικό άλας, τα οποία είναι γενικά ανενεργοί μεταβολίτες. Ο ναλμεφένης μπορεί επίσης να υποστεί θειική σύζευξη που διαμεσολαβείται από CYP3A4/5 για να σχηματίσει ναλμεφένης 3-O-θειικό άλας, το οποίο διατηρεί κάποια φαρμακολογική δραστηριότητα. Ωστόσο, το ναλμεφένης 3-O-θειικό άλας βρίσκεται στο κυκλοφορούν αίμα σε ποσότητα μικρότερη του 10% από αυτή του ναλμεφένη· επομένως, είναι απίθανο να συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική δραστηριότητα του ναλμεφένη. Το προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα σε ορισμένους ασθενείς υποδηλώνει ότι ο ναλμεφένης υφίσταται εντεροηπατική ανακύκλωση.
Ο ναλμεφένης μεταβολίζεται από το ήπαρ, κυρίως με γλυκουρονιδική σύζευξη, και απεκκρίνεται στα ούρα. Ο ναλμεφένης μεταβολίζεται επίσης σε ίχνη ενός N-απελκυλιωμένου μεταβολίτη. Το ναλμεφένης γλυκουρονίδιο είναι ανενεργό και ο N-απελκυλιωμένος μεταβολίτης έχει ελάχιστη φαρμακολογική δραστηριότητα. … Το προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα σε ορισμένους ασθενείς υποδηλώνει ότι ο ναλμεφένης υφίσταται εντεροηπατική ανακύκλωση.
Η κατανομή του ναλμεφένη σε αρουραίο και σκύλο μελετήθηκε χρησιμοποιώντας μεθοδολογία in vitro και in vivo. Τα προφίλ μεταβολιτών in vitro ελήφθησαν μετά από επώαση ναλμεφένη με μικροσώματα ήπατος και βιολογικά υγρά αναλύθηκαν για τον προσδιορισμό των μεταβολιτών in vivo. Ο χαρακτηρισμός των μεταβολιτών πραγματοποιήθηκε με hplc, συγχρωματογραφία με συνθετικά πρότυπα ή LC/MS. Σε αρουραίους, η κατανομή στους ιστούς και τα δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου μεταβολιτών στο πλάσμα ελήφθησαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βολών ναλμεφένη. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο κύριος μεταβολίτης φάσης Ι του ναλμεφένη από επωάσεις μικροσώματος ήπατος ήταν ο N-απελκυλιωμένος μεταβολίτης, νορναλμεφένης. Η ποσοτική παραγωγή μεταβολιτών ήταν αρουραίος » σκύλος. In vivo, η νορναλμεφένη γλυκουρονίδιο ήταν ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα αρουραίων, ενώ το ναλμεφένης γλυκουρονίδιο(α) ήταν κυρίαρχο στα ούρα σκύλων. Πάνω από το 90% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα εκκρίματα και τους ιστούς αρουραίων 24 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βολών 14C-ναλμεφένη, χωρίς εμφανή οργανοειδική κατακράτηση ραδιενέργειας. Η φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων μεταβολιτών στο πλάσμα αρουραίων έδειξε ότι οι τελικοί χρόνοι ημιζωής για τη ναλμεφένη και τη νορναλμεφένη ήταν συγκρίσιμοι (περίπου 1 ώρα). Ωστόσο, η Cmax και η AUC της νορναλμεφένης ήταν <= 7% των αντίστοιχων τιμών της ναλμεφένης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 12,5 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg ναλμεφένης σε υγιείς ενήλικες άνδρες, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν διεκθετικά με ανακατανομή και τελικό χρόνο ημιζωής αποβολής 41 ± 34 λεπτά και 10,8 ± 5,2 ώρες, αντίστοιχα.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg ναλμεφένης σε φυσιολογικούς άνδρες (ηλικίας 19-32 ετών), οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν διεκθετικά με ανακατανομή και τελικό χρόνο ημιζωής αποβολής 41 +/- 34 λεπτά και 10,8 +/- 5,2 ώρες, αντίστοιχα.
Ο χρόνος ημιζωής αποβολής αυξήθηκε από 10,2 +/- 2,2 ώρες σε 11,9 +/- 2,0 ώρες σε ηπατικά ανεπαρκείς ασθενείς.
Ο χρόνος ημιζωής αποβολής παρατάθηκε σε ασθενείς με ESRD από 10,2 +/- 2,2 ώρες σε φυσιολογικούς ασθενείς σε 26,1 +/- 9,9 ώρες.
Ο χρόνος ημιζωής είναι 10,3 έως 12,9 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
TOV02TDP9I
NALMEFENE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Οπιοειδών
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Οπιοειδών
Ο ναλμεφένης είναι Ανταγωνιστής Οπιοειδών. Ο μηχανισμός δράσης του ναλμεφένη είναι ως Ανταγωνιστής Οπιοειδών.