NALMEFENE
Ναλμεφένη
Ο **ναλμεφένη** είναι ανταγωνιστής των οπιοειδών χωρίς αγωνιστική δράση. Λειτουργεί για την πρόληψη ή την αντιστροφή των επιδράσεων των οπιοειδών, συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής, της καταστολής και της υπότασης. Ο ναλμεφένης έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Το σύστημα των οπιοειδών αποτελείται από τρεις υποδοχείς οπιοειδών - μ (mu), δ (delta) και κ (kappa) - οι οποίοι είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G. Οι υποδοχείς οπιοειδών ενεργοποιούνται από ενδογενή πεπτίδια οπιοειδών και εκφράζονται σε ολόκληρο τον εγκέφαλο για να διαδραματίσουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της διάθεσης, στον πόνο, στην ανταμοιβή, στις εθιστικές συμπεριφορές και στις διαταραχές χρήσης ουσιών. Οι υποδοχείς οπιοειδών εμπλέκονται σε διάφορες εγκεφαλικές οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της μεσοlimbic οδού, που μερικές φορές αναφέρεται ως οδός ανταμοιβής. Η μεσοlimbic οδός διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη θετική ενίσχυση φυσικών ανταμοιβών όπως η τροφή και τα ναρκωτικά κατάχρησης όπως τα εξωγενή οπιοειδή φάρμακα. Πολλά ναρκωτικά κατάχρησης ενεργοποιούν τους υποδοχείς μ-οπιοειδών, οδηγώντας σε θετικές ενισχυτικές επιδράσεις. Η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί επίσης να προκαλέσει την απελευθέρωση ενδογενών οπιοειδών, τα οποία συνδέονται με τους υποδοχείς μ και δ, αυξάνοντας έτσι την απελευθέρωση ντοπαμίνης στον πυρήνα accumbens για την πρόκληση ανταμοιβής και θετικών ενισχυτικών επιδράσεων.
Ο ναλμεφένης είναι ανταγωνιστής στους υποδοχείς μ και δ-οπιοειδών και μερικός αγωνιστής στον υποδοχέα κ-οπιοειδών. Ως ανταγωνιστής, ο ναλμεφένης εμποδίζει τη σύνδεση των συνδετών στους υποδοχείς οπιοειδών. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η σηματοδότηση του υποδοχέα κ-οπιοειδών εμποδίζει τις οξείες επιδράσεις ανταμοιβής και θετικής ενίσχυσης φαρμάκων με δυνατότητα κατάχρησης, μειώνοντας τη ντοπαμίνη στον πυρήνα accumbens. Μελέτες in vivo έχουν αποδείξει ότι ο ναλμεφένης μειώνει την κατανάλωση αλκοόλ, πιθανώς με την τροποποίηση των φλοιωδών-μεσοlimbic λειτουργιών. Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι ο ναλμεφένης αποκαθιστά τις προκλητές από το αλκοόλ απορρυθμίσεις του συστήματος MOR/ενδορφινών και KOR/δυνατορφυνης.
Ο ναλμεφένης προλαμβάνει ή αντιστρέφει τις επιδράσεις των οπιοειδών, συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής, της καταστολής και της υπότασης. Φαρμακοδυναμικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο ναλμεφένης έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από τη ναλοξόνη σε πλήρως αντιστρεπτικές δόσεις. Ο ναλμεφένης δεν έχει αγωνιστική δράση στα οπιοειδή.
Στους ανθρώπους, οι αγωνιστές των υποδοχέων μ- και κ-οπιοειδών μειώνουν την τουμπερο-διοχετική ντοπαμίνη, η οποία αναστέλλει τονικό τη δράση της προλακτίνης. Η ορλική προλακτίνη είναι, επομένως, ένας χρήσιμος βιοδείκτης για την τουμπερο-διοχετική ντοπαμίνη. Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε το απροσδόκητο εύρημα ότι ο σχετικός ανταγωνιστής των υποδοχέων μ- και κ-οπιοειδών, ναλμεφένης, αυξάνει την ορλική προλακτίνη, υποδεικνύοντας πιθανή αγωνιστική δράση στον υποδοχέα κ-οπιοειδών. Συνολικά, 33 υγιείς εθελοντές (14 γυναίκες) χωρίς ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών ή διαταραχών χρήσης ουσιών έλαβαν εικονικό φάρμακο, ναλμεφένη 3 mg και ναλμεφένη 10 mg με διπλή-τυφλή μέθοδο. Τα φάρμακα χορηγήθηκαν μεταξύ 09:00 και 10:00 σε ξεχωριστές ημέρες μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης 2 λεπτών. Αναλύθηκαν σειριακά δείγματα αίματος για τα ορικά επίπεδα προλακτίνης. Πραγματοποιήθηκαν πρόσθετες μελέτες in vitro της σύνδεσης του ναλμεφένη σε κλωνοποιημένους ανθρώπινους υποδοχείς κ-οπιοειδών που μεταφέρθηκαν σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικων χάμστερ. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και οι δύο δόσεις ναλμεφένης προκάλεσαν σημαντικές αυξήσεις στην ορλική προλακτίνη (p<0,002 για ναλμεφένη 3 mg και p<0,0005 για ναλμεφένη 10 mg). Δεν υπήρχε διαφορά στην απόκριση προλακτίνης μεταξύ των δόσεων 3 και 10 mg. Οι δοκιμές σύνδεσης επιβεβαίωσαν την συγγένεια του ναλμεφένη στους υποδοχείς κ-οπιοειδών και τον ανταγωνισμό στους υποδοχείς μ-οπιοειδών. Μελέτες σύνδεσης [(35)S]GTPγS κατέδειξαν ότι ο ναλμεφένης είναι πλήρης ανταγωνιστής στους υποδοχείς μ-οπιοειδών και έχει μερικές αγωνιστικές ιδιότητες στους υποδοχείς κ-οπιοειδών. Οι αυξήσεις στην ορλική προλακτίνη μετά τη χορήγηση ναλμεφένης είναι σύμφωνες με αυτή τη μερική αγωνιστική δράση στους υποδοχείς κ-οπιοειδών. Δεδομένου ότι η ενεργοποίηση του υποδοχέα κ-οπιοειδών μπορεί να μειώσει την ντοπαμίνη σε εγκεφαλικές περιοχές σημαντικές για την εμμονή της εξάρτησης από αλκοόλ και κοκαΐνη, η μερική αγωνιστική δράση στον κ-υποδοχέα του ναλμεφένη μπορεί να ενισχύσει τη θεραπευτική του αποτελεσματικότητα σε επιλεγμένες εθιστικές ασθένειες.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Ο ναλμεφένης απορροφάται ταχέως μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 18,06 mg με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος 41%. Η Cmax ήταν 16,5 ng/mL και η Tmax περίπου 1,5 ώρα. Η έκθεση (AUC) ήταν 131 ng x h/mL. Το γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε την AUC κατά 30% και την Cmax κατά 50% και καθυστέρησε την Tmax κατά 30 λεπτά· ωστόσο, αυτό είναι απίθανο να έχει κλινική σημασία.
Ο ναλμεφένης παρουσιάζει δοσοαναλογική φαρμακοκινητική μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,5 mg έως 2 mg. Η Tmax ήταν 2,3 ± 1,1 ώρες μετά από ενδομυϊκή χορήγηση και 1,5 ± 1,2 ώρες μετά από υποδόρια χορήγηση. Θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι πιθανό να επιτευχθούν εντός 5 έως 15 λεπτών μετά από δόση 1 mg σε επείγουσα κατάσταση. Υπάρχει μεταβλητότητα στην ταχύτητα απορρόφησης για ενδομυϊκή και υποδόρια χορήγηση.
Η νεφρική απέκκριση είναι η κύρια οδός αποβολής για τον ναλμεφένη και τους μεταβολίτες του. Περίπου το 54% της συνολικής δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως ναλμεφένης 3-O-γλυκουρονίδιο. Λιγότερο από το 3% της δόσης απεκκρίνεται ως ναλμεφένης ή άλλοι μεταβολίτες. Περίπου το 17% της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα.
Μετά από παρεντερική δόση 1 mg, ο ναλμεφένης κατανεμήθηκε ταχέως. Οι φαινομενικοί όγκοι κατανομής κεντρικά (Vc) και σε κατάσταση ισορροπίας (Vdss) είναι 3,9 ± 1,1 L/kg και 8,6 ± 1,7 L/kg, αντίστοιχα. Ο ναλμεφένης διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Η από του στόματος κάθαρση του ναλμεφένη (CL/F) εκτιμήθηκε σε 169 L/h. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg ναλμεφένη, η συστηματική κάθαρση του ναλμεφένη ήταν 0,8 ± 0,2 L/h/kg και η νεφρική κάθαρση ήταν 0,08 ± 0,04 L/h/kg.
Ο ναλμεφένης ήταν πλήρως βιοδιαθέσιμος μετά από ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση σε 12 άνδρες εθελοντές σε σύγκριση με τον ενδοφλέβιο ναλμεφένη. Οι σχετικές βιοδιαθεσιμότητες των ενδομυϊκών και υποδόριων οδών χορήγησης ήταν 101,5% +/- 8,1% (Μέσος όρος +/- Τυπική Απόκλιση) και 99,7% +/- 6,9%, αντίστοιχα.
Ο ναλμεφένης χορηγείται κυρίως ως ενδοφλέβια βολή, ωστόσο, ο ναλμεφένης μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά (IM) ή υποδόρια (SC) εάν δεν είναι δυνατή η φλεβική πρόσβαση. Ενώ ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη πλάσμικη συγκέντρωση ναλμεφένη ήταν 2,3 +/- 1,1 ώρες μετά από ενδομυϊκή και 1,5 +/- 1,2 ώρες μετά από υποδόρια χορήγηση, οι θεραπευτικές πλάσμικες συγκεντρώσεις είναι πιθανό να επιτευχθούν εντός 5-15 λεπτών μετά από δόση 1 mg σε επείγουσα κατάσταση. Λόγω της μεταβλητότητας στην ταχύτητα απορρόφησης για IM και SC χορήγηση, και της αδυναμίας τιτλοποίησης ανάλογα με την επίδραση, πρέπει να λαμβάνεται μεγάλη προσοχή εάν πρέπει να χορηγηθούν επαναλαμβανόμενες δόσεις μέσω αυτών των οδών.
Μετά από παρεντερική δόση 1 mg, ο ναλμεφένης κατανεμήθηκε ταχέως. Σε μελέτη κατάληψης εγκεφαλικών υποδοχέων, μια δόση 1 mg ναλμεφένης μπλόκαρε πάνω από το 80% των εγκεφαλικών υποδοχέων οπιοειδών εντός 5 λεπτών μετά τη χορήγηση. Οι φαινομενικοί όγκοι κατανομής κεντρικά (Vc) και σε κατάσταση ισορροπίας (Vdss) είναι 3,9 +/- 1,1 L/kg και 8,6 +/- 1,7 L/kg, αντίστοιχα.
Μελέτες υπερδιήθησης του ναλμεφένη έχουν δείξει ότι το 45% (CV 4,1%) δεσμεύεται σε πρωτεΐνες πλάσματος σε εύρος συγκεντρώσεων 0,1 έως 2 ug/mL. Εργαστηριακός προσδιορισμός της κατανομής του ναλμεφένη στο ανθρώπινο αίμα έδειξε ότι ο ναλμεφένης κατανεμήθηκε 67% (CV 8,7%) στα ερυθρά αιμοσφαίρια και 39% (CV 6,4%) στο πλάσμα. Ο λόγος ολικού αίματος προς πλάσμα ήταν 1,3 (CV 6,6%) σε ονομαστικό εύρος συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα από 0,376 έως 30 ng/mL.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το NALMEFENE (14 συνολικά), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Ο ναλμεφένης μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, κυρίως μέσω γλυκουρονιδικής σύζευξης που διαμεσολαβείται κυρίως από τις UGT2B7 και UGT1A3 και σε μικρότερο βαθμό από την UGT1A8. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το φαρμακολογικά ανενεργό ναλμεφένης 3-O-γλυκουρονίδιο. Ο ναλμεφένης μεταβολίζεται επίσης σε ίχνη ενός N-απελκυλιωμένου μεταβολίτη, ο οποίος έχει ελάχιστη φαρμακολογική δραστηριότητα. Ο ναλμεφένης μπορεί να υποστεί αποαλκυλίωση που διαμεσολαβείται από CYP3A4/5 για να σχηματίσει νορναλμεφένη. Η νορναλμεφένης μπορεί να μετατραπεί περαιτέρω σε νορναλμεφένη 3-O-γλυκουρονίδιο και νορναλμεφένη 3-θειικό άλας, τα οποία είναι γενικά ανενεργοί μεταβολίτες. Ο ναλμεφένης μπορεί επίσης να υποστεί θειική σύζευξη που διαμεσολαβείται από CYP3A4/5 για να σχηματίσει ναλμεφένης 3-O-θειικό άλας, το οποίο διατηρεί κάποια φαρμακολογική δραστηριότητα. Ωστόσο, το ναλμεφένης 3-O-θειικό άλας βρίσκεται στο κυκλοφορούν αίμα σε ποσότητα μικρότερη του 10% από αυτή του ναλμεφένη· επομένως, είναι απίθανο να συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική δραστηριότητα του ναλμεφένη. Το προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα σε ορισμένους ασθενείς υποδηλώνει ότι ο ναλμεφένης υφίσταται εντεροηπατική ανακύκλωση.
Ο ναλμεφένης μεταβολίζεται από το ήπαρ, κυρίως με γλυκουρονιδική σύζευξη, και απεκκρίνεται στα ούρα. Ο ναλμεφένης μεταβολίζεται επίσης σε ίχνη ενός N-απελκυλιωμένου μεταβολίτη. Το ναλμεφένης γλυκουρονίδιο είναι ανενεργό και ο N-απελκυλιωμένος μεταβολίτης έχει ελάχιστη φαρμακολογική δραστηριότητα. … Το προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα σε ορισμένους ασθενείς υποδηλώνει ότι ο ναλμεφένης υφίσταται εντεροηπατική ανακύκλωση.
Η κατανομή του ναλμεφένη σε αρουραίο και σκύλο μελετήθηκε χρησιμοποιώντας μεθοδολογία in vitro και in vivo. Τα προφίλ μεταβολιτών in vitro ελήφθησαν μετά από επώαση ναλμεφένη με μικροσώματα ήπατος και βιολογικά υγρά αναλύθηκαν για τον προσδιορισμό των μεταβολιτών in vivo. Ο χαρακτηρισμός των μεταβολιτών πραγματοποιήθηκε με hplc, συγχρωματογραφία με συνθετικά πρότυπα ή LC/MS. Σε αρουραίους, η κατανομή στους ιστούς και τα δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου μεταβολιτών στο πλάσμα ελήφθησαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βολών ναλμεφένη. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο κύριος μεταβολίτης φάσης Ι του ναλμεφένη από επωάσεις μικροσώματος ήπατος ήταν ο N-απελκυλιωμένος μεταβολίτης, νορναλμεφένης. Η ποσοτική παραγωγή μεταβολιτών ήταν αρουραίος » σκύλος. In vivo, η νορναλμεφένη γλυκουρονίδιο ήταν ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα αρουραίων, ενώ το ναλμεφένης γλυκουρονίδιο(α) ήταν κυρίαρχο στα ούρα σκύλων. Πάνω από το 90% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα εκκρίματα και τους ιστούς αρουραίων 24 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βολών 14C-ναλμεφένη, χωρίς εμφανή οργανοειδική κατακράτηση ραδιενέργειας. Η φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων μεταβολιτών στο πλάσμα αρουραίων έδειξε ότι οι τελικοί χρόνοι ημιζωής για τη ναλμεφένη και τη νορναλμεφένη ήταν συγκρίσιμοι (περίπου 1 ώρα). Ωστόσο, η Cmax και η AUC της νορναλμεφένης ήταν <= 7% των αντίστοιχων τιμών της ναλμεφένης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 12,5 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg ναλμεφένης σε υγιείς ενήλικες άνδρες, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν διεκθετικά με ανακατανομή και τελικό χρόνο ημιζωής αποβολής 41 ± 34 λεπτά και 10,8 ± 5,2 ώρες, αντίστοιχα.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg ναλμεφένης σε φυσιολογικούς άνδρες (ηλικίας 19-32 ετών), οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν διεκθετικά με ανακατανομή και τελικό χρόνο ημιζωής αποβολής 41 +/- 34 λεπτά και 10,8 +/- 5,2 ώρες, αντίστοιχα.
Ο χρόνος ημιζωής αποβολής αυξήθηκε από 10,2 +/- 2,2 ώρες σε 11,9 +/- 2,0 ώρες σε ηπατικά ανεπαρκείς ασθενείς.
Ο χρόνος ημιζωής αποβολής παρατάθηκε σε ασθενείς με ESRD από 10,2 +/- 2,2 ώρες σε φυσιολογικούς ασθενείς σε 26,1 +/- 9,9 ώρες.
Ο χρόνος ημιζωής είναι 10,3 έως 12,9 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
TOV02TDP9I
NALMEFENE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Οπιοειδών
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Οπιοειδών
Ο ναλμεφένης είναι Ανταγωνιστής Οπιοειδών. Ο μηχανισμός δράσης του ναλμεφένη είναι ως Ανταγωνιστής Οπιοειδών.