TIRZEPATIDE
Τιρζεπατίδη
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών, κωδικός ATC: A10BX16 ### Μηχανισμός δράσης Η τιρζεπατίδη είναι ένας μακράς δράσης αγωνιστής των υποδοχέων του GIP και του …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: υποδορίως
- Χορήγηση: μία φορά την εβδομάδα, οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς γεύματα
- Δόση έναρξης: 2,5 mg μία φορά την εβδομάδα
- Τιτλοποίηση: Αρχική δόση 2,5 mg μία φορά την εβδομάδα. Μετά από 4 εβδομάδες, αύξηση σε 5 mg μία φορά την εβδομάδα. Εάν είναι απαραίτητο, αυξήσεις της δοσολογίας μπορούν να πραγματοποιηθούν σε βήματα των 2,5 mg μετά από ένα ελάχιστο διάστημα 4 εβδομάδων με την τρέχουσα δόση.
-
Ηλικιωμένοι, φύλο, φυλή, εθνικότητα ή σωματικό βάροςΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Πολύ περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς ηλικίας ≥ 85 ετών.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, συμπεριλαμβανομένης της τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (ΤΣΧΝΑ). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση αυτών των ασθενών με τιρζεπατίδη.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Η εμπειρία με τη χρήση τιρζεπατίδης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση αυτών των ασθενών με τιρζεπατίδη.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Οξεία παγκρεατίτιδαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας, ασθενείς που λαμβάνουν τιρζεπατίδηνα χρησιμοποιείται με προσοχή (σε ιστορικό παγκρεατίτιδας), διακοπή χορήγησης εάν υποψία, μη επανέναρξη εάν επιβεβαιωθεί
-
ΥπογλυκαιμίακίνδυνοςΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν τιρζεπατίδη σε συνδυασμό με εκκριταγωγό ινσουλίνης (σουλφονυλουρία) ή ινσουλίνημείωση της δόσης του εκκριταγωγού ινσουλίνης ή της ινσουλίνης
-
Επιδράσεις στο γαστρεντερικό σύστημα (αφυδάτωση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια)Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τιρζεπατίδη, ιδιαίτερα ηλικιωμένοιενημέρωση για τον κίνδυνο αφυδάτωσης, λήψη προφυλάξεων για αποφυγή έλλειψης υγρών και διαταραχών ηλεκτρολυτών
-
Σοβαρή νόσος του γαστρεντερικού συστήματοςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νόσο του γαστρεντερικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής γαστροπάρεσηςνα χρησιμοποιείται με προσοχή
-
Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθειαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με μη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που απαιτεί οξεία θεραπεία, παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια ή διαβητικό οίδημα ωχράς κηλίδαςνα χρησιμοποιείται με προσοχή, με κατάλληλη παρακολούθηση
-
Εισρόφηση σε συνδυασμό με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και υποβάλλονται σε γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολήλήψη υπόψη του αυξημένου κινδύνου υπολειμματικού γαστρικού περιεχομένου λόγω καθυστερημένης γαστρικής κένωσης πριν από επεμβάσεις
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοΤο φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι «ελεύθερο νατρίου»
-
Βενζυλική αλκοόληΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 5,4 mg βενζυλικής αλκοόλης σε κάθε δόση 0,6 ml Τιρζεπατίδη KwikPen
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. βαρφαρίνη, διγοξίνη)προσοχήΕνδεχόμενο επηρεασμού του ρυθμού απορρόφησης, μειωμένη Cmax και καθυστερημένο tmax. Πιο έντονη επίδραση κατά την έναρξη της θεραπείας με τιρζεπατίδη.ΣύστασηΣυνιστάται η παρακολούθηση, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας με τιρζεπατίδη και μετά από αύξηση της δόσης. Να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος καθυστερημένης επίδρασης για φάρμακα με ανάγκη ταχείας έναρξης δράσης.
-
παρακολούθησηΜετά από εφάπαξ δόση 5 mg τιρζεπατίδης, η Cmax της παρακεταμόλης μειώθηκε κατά 50% και ο διάμεσος tmax παρατάθηκε κατά 1 ώρα. Μετά από τέσσερις εβδομαδιαίες διαδοχικές δόσεις τιρζεπατίδης (5/5/8/10 mg), δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη Cmax και τον tmax της παρακεταμόλης. Η συνολική έκθεση (AUC) δεν επηρεάστηκε.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της παρακεταμόλης.
-
Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη, νοργεστιμάτη, νορελγεστρομίνη)παρακολούθησηΜείωση της Cmax και AUC του από του στόματος αντισυλληπτικού μετά από εφάπαξ δόση τιρζεπατίδης (5 mg). Π.χ. Cmax αιθινυλοιστραδιόλης -59%, AUC -20%, tmax +4 ώρες. Δεν θεωρείται κλινικά σημαντική μείωση.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
- Αναφυλακτική αντίδραση
- Αγγειοοίδημα
- Απώλεια μαλλιών
- Υπογλυκαιμία
- Μειωμένη όρεξη
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Ζάλη
- Δυσγευσία
- Δυσαισθησία
- Υπόταση
- Ναυτία
- Διάρροια
- Έμετος
- Κοιλιακό άλγος
- Δυσκοιλιότητα
- Δυσπεψία
- Διάταση κοιλίας
- Ερυγές
- Μετεωρισμός
- Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
- Οξεία παγκρεατίτιδα
- Χολολιθίαση
- Χολοκυστίτιδα
- Καθυστερημένη γαστρική κένωση
- Κόπωση
- Αντίδραση στη θέση ένεσης
- Άλγος στη θέση ένεσης
- Αυξημένη καρδιακή συχνότητα
- Αυξημένη λιπάση
- Αυξημένη αμυλάση
- Αυξημένη καλσιτονίνη αίματος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΥπογλυκαιμία (όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη)Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΑντίδραση στη θέση ένεσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΑντιδράσεις υπερευαισθησίαςΑνοσοποιητικό
-
ΣυχνέςΑπώλεια μαλλιώνΔέρμα
-
ΣυχνέςΑυξημένη αμυλάσηΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένη καλσιτονίνη αίματοςΠαρακλινικές εξετάσεις
-
ΣυχνέςΑυξημένη καρδιακή συχνότηταΚαρδιά
-
ΣυχνέςΑυξημένη λιπάσηΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΓαστροοισοφαγική παλινδρόμησηΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔιάταση κοιλίαςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕρυγέςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΥπογλυκαιμία (όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη και SGLT2i ή με μετφορμίνη)Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΆλγος στη θέση ένεσηςΓενικές
-
Όχι συχνέςΔυσαισθησίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΔυσγευσίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΚαθυστερημένη γαστρική κένωσηΓαστρεντερικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΟξεία παγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΧολοκυστίτιδαΉπαρ
-
Όχι συχνέςΧολολιθίασηΉπαρ
-
ΣπάνιεςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΑναφυλακτική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΗ χρήση της τιρζεπατίδης δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Εάν μία ασθενής επιθυμεί να μείνει έγκυος, ή προκύψει κύηση, η τιρζεπατίδη θα πρέπει να διακόπτεται. Η τιρζεπατίδη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 1 μήνα πριν από προγραμματισμένη κύηση λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής (βλ. Φαρμακοκινητικές).Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση τιρζεπατίδης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με τιρζεπατίδη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.Δεν είναι γνωστό εάν η τιρζεπατίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο νεογέννητο/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΗ επίδραση της τιρζεπατίδης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη.Σε μελέτες σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε τιρζεπατίδη, δεν αναφέρθηκαν άμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με τη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστροεντερικό
- ναυτία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών, κωδικός ATC: A10BX16
Μηχανισμός δράσης
Η τιρζεπατίδη είναι ένας μακράς δράσης αγωνιστής των υποδοχέων του GIP και του GLP-1, εξαιρετικά εκλεκτική για τους ανθρώπινους υποδοχείς του GIP και του GLP-1. Η τιρζεπατίδη έχει μεγάλη συγγένεια τόσο με τους υποδοχείς του GIP όσο και με τους υποδοχείς του GLP-1. Η δραστικότητα της τιρζεπατίδης στον υποδοχέα του GIP είναι παρόμοια με εκείνη της εγγενούς ορμόνης GIP. Η δραστικότητα της τιρζεπατίδης στον υποδοχέα του GLP-1 είναι χαμηλότερη έναντι εκείνης της εγγενούς ορμόνης GLP-1. Και τα δύο είδη υποδοχέων ανευρίσκονται στα ενδοκρινή α και β κύτταρα του παγκρέατος, την καρδιά, το αγγειακό δίκτυο, τα ανοσοκύτταρα (λευκοκύτταρα), το έντερο και τον νεφρό. Υποδοχείς του GIP ανευρίσκονται επίσης στα λιποκύτταρα.
Επιπρόσθετα, και τα δύο είδη υποδοχέων του GIP και του GLP-1 εκφράζονται στις περιοχές του εγκεφάλου που είναι σημαντικές για τη ρύθμιση της όρεξης. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η τιρζεπατίδη διανέμεται στους νευρώνες και τους ενεργοποιεί σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης και την πρόσληψη τροφής. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η τιρζεπατίδη μπορεί να ρυθμίσει τη χρήση λίπους μέσω του υποδοχέα του GIP. Σε ανθρώπινα λιποκύτταρα που καλλιεργούνται in vitro, η τιρζεπατίδη δρα στους υποδοχείς του GIP για τη ρύθμιση της πρόσληψης γλυκόζης και τη ρύθμιση της πρόσληψης λιπιδίων και της λιπόλυσης.
Γλυκαιμικός έλεγχος Η τιρζεπατίδη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο μειώνοντας τις συγκεντρώσεις της γλυκόζης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μέσω διάφορων μηχανισμών.
Ρύθμιση της όρεξης και μεταβολισμός ενέργειας Η τιρζεπατίδη μειώνει το σωματικό βάρος και τη σωματική μάζα λίπους. Η μείωση του σωματικού βάρους οφείλεται κυρίως στη μειωμένη μάζα λίπους. Οι μηχανισμοί που σχετίζονται με τη μείωση του σωματικού βάρους και της σωματικής μάζας λίπους περιλαμβάνουν μειωμένη πρόσληψη τροφής μέσω της ρύθμισης της όρεξης. Κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η τιρζεπατίδη μειώνει την πρόσληψη ενέργειας και την όρεξη αυξάνοντας τα αισθήματα κορεσμού και πληρότητας, και μειώνοντας τα αισθήματα πείνας. Η τιρζεπατίδη μειώνει επίσης την ένταση της επιθυμίας για φαγητό και τις προτιμήσεις για τρόφιμα με υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και λιπαρά. Η τιρζεπατίδη ρυθμίζει τη χρήση λίπους.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Έκκριση ινσουλίνης Η τιρζεπατίδη αυξάνει την ευαισθησία των παγκρεατικών β κυττάρων στη γλυκόζη. Ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης πρώτης και δεύτερης φάσης με έναν γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο. Σε μια μελέτη με τη χρήση της δοκιμασίας της υπεργλυκαιμικής καθήλωσης της γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η τιρζεπατίδη συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο και τον εκλεκτικό αγωνιστή υποδοχέα GLP-1, σεμαγλουτίδη σε δόση 1 mg, ως προς την έκκριση ινσουλίνης. Η τιρζεπατίδη σε δόση 15 mg ενίσχυσε τον ρυθμό έκκρισης ινσουλίνης πρώτης και δεύτερης φάσης κατά 466% και 302%, αντίστοιχα, σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη. Δεν σημειώθηκε οποιαδήποτε μεταβολή στον ρυθμό έκκρισης ινσουλίνης πρώτης και δεύτερης φάσης για το εικονικό φάρμακο.
Ευαισθησία στην ινσουλίνη Η τιρζεπατίδη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η τιρζεπατίδη σε δόση 15 mg βελτίωσε την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε ολόκληρο το σώμα κατά 63%, όπως μετρήθηκε με βάση την τιμή M, μια μέτρηση της ιστικής πρόσληψης γλυκόζης με τη χρήση της δοκιμασίας της υπερινσουλιναιμικής ευγλυκαιμικής καθήλωσης της γλυκόζης. Η τιμή M παρέμεινε αμετάβλητη για το εικονικό φάρμακο. Η τιρζεπατίδη μειώνει το σωματικό βάρος των ασθενών με παχυσαρκία και υπερβάλλον βάρος και των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 (ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος), γεγονός το οποίο ενδεχομένως συμβάλλει στη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.
Συγκέντρωση γλυκαγόνης Η τιρζεπατίδη μείωσε τις συγκεντρώσεις της γλυκαγόνης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκαγόνης με έναν γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο. Η τιρζεπατίδη σε δόση 15 mg μείωσε τη συγκέντρωση της γλυκαγόνης νηστείας κατά 28% και την AUC της γλυκαγόνης μετά από μεικτό γεύμα κατά 43% σε σύγκριση με καμία μεταβολή για το εικονικό φάρμακο.
Γαστρική κένωση Η τιρζεπατίδη καθυστερεί τη γαστρική κένωση, γεγονός το οποίο ενδέχεται να επιβραδύνει την απορρόφηση της γλυκόζης μεταγευματικά και μπορεί να οδηγήσει σε μια ευεργετική επίδραση στη μεταγευματική γλυκαιμία. Η καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης που προκαλείται από την τιρζεπατίδη μειώνεται με την πάροδο του χρόνου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης αξιολογήθηκαν σε πέντε παγκόσμιες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3 (SURPASS-1-5), στις οποίες αξιολογήθηκε ο γλυκαιμικός έλεγχος ως κύριος αντικειμενικός σκοπός. Στις μελέτες συμμετείχαν και έλαβαν θεραπεία 6.263 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (4.199 έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη). Στους δευτερεύοντες αντικειμενικούς σκοπούς συμπεριλαμβανόταν το σωματικό βάρος, το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν στόχους μείωσης βάρους, η γλυκόζη νηστείας ορού (FSG) και το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος της HbA1c. Και στις πέντε μελέτες φάσης 3 αξιολογήθηκε η τιρζεπατίδη σε δόσεις 5 mg, 10 mg και 15 mg. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη ξεκίνησαν με τη δόση των 2,5 mg για 4 εβδομάδες. Στη συνέχεια η δόση της τιρζεπατίδης αυξανόταν κατά 2,5 mg κάθε 4 εβδομάδες έως ότου λάμβαναν τη δόση που τους είχε αποδοθεί. Σε όλες τις δοκιμές, η θεραπεία με τιρζεπατίδη επέδειξε διατηρούμενες, στατιστικά σημαντικές και κλινικά αξιοσημείωτες μειώσεις της HbA1c σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη, ως τον κύριο αντικειμενικό σκοπό, έναντι είτε του εικονικού φαρμάκου είτε της δραστικής θεραπείας ελέγχου (σεμαγλουτίδη, ινσουλίνη degludec και ινσουλίνη glargine) για έως και 1 έτος. Σε 1 μελέτη αυτές οι επιδράσεις διατηρήθηκαν για έως και 2 έτη. Καταδείχθηκαν επίσης στατιστικά σημαντικές και κλινικά αξιοσημείωτες μειώσεις του σωματικού βάρους σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη. Τα αποτελέσματα από τις μελέτες φάσης 3 παρουσιάζονται παρακάτω βάσει των δεδομένων θεραπείας χωρίς θεραπεία διάσωσης στον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (mITT) που αποτελείται από όλους τους τυχαία αποδοθέντες σε θεραπεία ασθενείς που εκτέθηκαν σε τουλάχιστον 1 δόση της θεραπείας της μελέτης, εκτός των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης λόγω σφάλματος κατά την ένταξη. SURPASS-1 - Μονοθεραπεία Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 40 εβδομάδων, 478 ασθενείς που παρουσίαζαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με δίαιτα και σωματική άσκηση τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 54 έτη και το 52% ήταν άνδρες. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια διαβήτη 5 έτη και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 32 kg/m2. … (Tables and figures not included in clean_text as per instructions for markdown only, not image/table transcription into text.) …
Διαχείριση βάρους
Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τιρζεπατίδης για τη διαχείριση βάρους, σε συνδυασμό με τη μειωμένη πρόσληψη θερμίδων και την αυξημένη σωματική δραστηριότητα, σε ασθενείς με παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m2), ή υπερβάλλον βάρος (ΔΜΣ ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος (όπως θεραπευόμενη ή μη δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, αποφρακτική υπνική άπνοια ή καρδιαγγειακή νόσο), και με προδιαβήτη ή νορμογλυκαιμία, αλλά χωρίς σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, αξιολογήθηκαν σε τρεις διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). Συνολικά 3.900 ενήλικες ασθενείς (2.518 τυχαιοποιημένοι σε τιρζεπατίδη) συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Η θεραπεία με τιρζεπατίδη κατέδειξε κλινικά σημαντική και εμμένουσα μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, επιτεύχθηκε απώλεια σωματικού βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με την τιρζεπατίδη σε υψηλότερο ποσοστό ασθενών σε σύγκαιση με το εικονικό φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τιρζεπατίδης στη διαχείριση βάρους σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 (SURMOUNT-2) και σε έναν υποπληθυσμό ασθενών με ΔΜΣ ≥ 27 kg/m2 σε πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 (SURPASS-1 έως -5). Συνολικά 6.330 ασθενείς με ΔΜΣ ≥ 27 kg/m2 (4.249 τυχαιοποιημένοι σε θεραπεία με τιρζεπατίδη) συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Στη SURMOUNT-2, η θεραπεία με τιρζεπατίδη κατέδειξε κλινικά σημαντική και εμμένουσα μείωση σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με την τιρζεπατίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αναλύσεις υποομάδων ασθενών με παχυσαρκία ή υπερβάλλον βάρος στις μελέτες SURPASS (που ανέρχονται στο 86% του συνολικού SURPASS-1 έως -5 πληθυσμού) έδειξαν εμμένουσα μείωση σωματικού βάρους και υψηλότερο ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνει στόχους μείωσης σωματικού βάρους σε σύγκριση με το ενεργό μέσο σύγκρισης/εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις μελέτες SURMOUNT, χρησιμοποιήθηκε το ίδιο σχήμα τιτλοποίησης της δόσης της τιρζεπατίδης όπως και στο πρόγραμμα SURPASS (ξεκινώντας με 2,5 mg για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενο από αυξήσεις κατά 2,5 mg κάθε 4 εβδομάδες έως ότου επιτευχθεί η δόση που τους είχε αποδοθεί). … (Tables and figures not included in clean_text) …
Επίδραση στη σωματική σύνθεση
Μεταβολές στη σωματική σύνθεση αξιολογήθηκαν σε μια υπομελέτη στη SURMOUNT-1 με τη χρήση της μεθόδου διπλής ενεργειακής απορρόφησης ακτίνων Χ (DEXA). Τα αποτελέσματα της έκθεσης DEXA έδειξαν ότι η θεραπεία με τιρζεπατίδη συνοδευόταν από μεγαλύτερη μείωση στη μάζα λίπους από ότι στην άπαχη μάζα σώματος οδηγώντας σε βελτίωση της σωματικής σύνθεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 72 εβδομάδες. Επιπρόσθετα, αυτή η μείωση στη συνολική μάζα λίπους συνοδευόταν από μείωση στο σπλαχνικό λίπος. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής απώλειας σωματικού βάρους αποδόθηκε σε μείωση του λιπώδους ιστού, συμπεριλαμβανομένου του σπλαχνικού λίπους.
Βελτίωση στη σωματική λειτουργικότητα
Ασθενείς με παχυσαρκία ή υπερβάλλον βάρος χωρίς διαβήτη που έλαβαν τιρζεπατίδη παρουσίασαν μικρές βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, συμπεριλαμβανομένης της σωματικής λειτουργικότητας. Οι βελτιώσεις ήταν σημαντικότερες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη σε σχέση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το γενικό ερωτηματολόγιο Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2).
Αποφρακτική υπνική άπνοια
Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τιρζεπατίδης για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής (AHI > 15) αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (ΑΥΑ), σε συνδυασμό με διατροφή και άσκηση, σε ασθενείς με παχυσαρκία αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 (SURMOUNT-OSA Μελέτη 1 και Μελέτη 2). Συνολικά 469 ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΑΥΑ και παχυσαρκία (234 τυχαιοποιημένοι σε θεραπεία με τιρζεπατίδη) συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Οι ασθενείς με ΣΔτ2 αποκλείστηκαν. Στη Μελέτη 1 εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν την ικανότητα ή τη θέληση να χρησιμοποιήσουν θεραπεία Θετικής Πίεσης Αεραγωγών (PAP). Στη Μελέτη 2 εντάχθηκαν ασθενείς σε θεραπεία PAP. Η Μελέτη 2 δεν επιτρέπει κανένα συμπέρασμα σχετικά με ένα δυνητικά πρόσθετο όφελος της τιρζεπατίδης επιπρόσθετα στη θεραπεία PAP, δεδομένου ότι η χρήση PAP διακόπηκε 7 ημέρες πριν από τη μέτρηση του καταληκτικού σημείου. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD, 10 mg ή 15 mg) τιρζεπατίδης ή εικονικό φάρμακο, μία φορά την εβδομάδα για 52 εβδομάδες. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με τιρζεπατίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική και κλινικά ουσιαστική μείωση του δείκτη άπνοιας-υπόπνοιας (AHI) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 12). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε τουλάχιστον 50% μείωση του AHI σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. … (Table not included) …
Καρδιαγγειακή εκτίμηση
Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αξιολογήθηκε μέσω μιας μετα-ανάλυσης ασθενών με τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιωμένο μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό επεισόδιο (MACE). Το σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE-4 περιλάμβανε τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, το μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή τη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη. Σε μια πρωταρχική μετα-ανάλυση των εγκριτικών μελετών φάσης 2 και 3 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, συνολικά 116 ασθενείς (τιρζεπατίδη: 60 [n = 4.410]· όλοι οι συγκριτικοί παράγοντες: 56 [n = 2.169]) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιωμένο MACE-4: Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η τιρζεπατίδη δεν σχετίστηκε με υπερβολικό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων έναντι των συγκριτικών παραγόντων συγκεντρωτικά (HR: 0,81· CI: 0,52 έως 1,26). Μια επιπρόσθετη ανάλυση πραγματοποιήθηκε ειδικά για τη μελέτη SURPASS-4, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με εδραιωμένη καρδιαγγειακή νόσο. Συνολικά 109 ασθενείς (τιρζεπατίδη: 47 [n = 995]· ινσουλίνη glargine: 62 [n = 1.000]) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιωμένο MACE-4: Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η τιρζεπατίδη δεν σχετίστηκε με υπερβολικό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine (HR: 0,74· CI: 0,51 έως 1,08). Σε 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 για τη διαχείριση βάρους (SURMOUNT 1-3), συνολικά 27 συμμετέχοντες εμφάνισαν τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιώμενο MACE (τιρζεπατίδη: 17 (n = 2.806), εικονικό φάρμακο: 10 (n = 1.250)). Το ποσοστό εκδήλωσης ήταν παρόμοιο ανάμεσα στο εικονικό φάρμακο και την τιρζεπατίδη.
Αρτηριακή πίεση
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 σε ασθενείς με ΣΔτ2, η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 6 έως 9 mmHg και κατά 3 έως 4 mmHg, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μέση μείωση τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 2 mmHg, στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σε 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 για τη διαχείριση βάρους (SURMOUNT 1-3), η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 7 mmHg και κατά 4 mmHg, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μέση μείωση στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση κατά < 1 mmHg στη καθεμία σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 για την ΑΥΑ με συγκεντρωτική ανάλυση ασφάλειας, η θεραπεία με τιρζεπατίδη οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης του αίματος κατά 9,0 mmHg και 3,8 mmHg, αντίστοιχα, την Εβδομάδα 52. Υπήρχε μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης του αίματος κατά 2,5 mmHg και 1,0 mmHg, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 52.
Άλλες πληροφορίες
Γλυκόζη νηστείας ορού Σε όλες τις δοκιμές SURPASS-1 έως -5, η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της FSG από την ένταξη στη μελέτη (οι μεταβολές από την ένταξη στη μελέτη έως το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν -2,4 mmol/L έως - 3,8 mmol/L). Σημαντικές μειώσεις της FSG σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη μπορούσαν να παρατηρηθούν ήδη στις 2 εβδομάδες. Περαιτέρω βελτίωση της FSG παρατηρήθηκε έως τις 42 εβδομάδες, η οποία διατηρήθηκε έως και τη μέγιστη διάρκεια μελέτης, τις 104 εβδομάδες.
Μεταγευματική γλυκόζη Σε όλες τις δοκιμές SURPASS-1 έως -5, η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της μέσης μεταγευματικής γλυκόζης στις 2 ώρες (μέση τιμή των 3 κύριων γευμάτων της ημέρας) σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη (οι μεταβολές από την ένταξη στη μελέτη έως το κύριο τελικό σημείο ήταν -3,35 mmol/L έως -4,85 mmol/L).
Τριγλυκερίδια Σε όλες τις δοκιμές SURPASS-1 έως -5, η τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg και 15 mg είχε ως αποτέλεσμα μείωση των τριγλυκεριδίων ορού κατά 15-19%, 18-27% και 21-25%, αντίστοιχα. Στη δοκιμή 40 εβδομάδων έναντι της σεμαγλουτίδης 1 mg, η τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg και 15 mg είχε ως αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων ορού κατά 19%, 24% και 25%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με μείωση κατά 12% με τη σεμαγλουτίδη 1 mg. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3, διάρκειας 72 εβδομάδων, σε ασθενείς με παχυσαρκία ή υπερβάλλον βάρος χωρίς ΣΔτ2 (SURMOUNT-1), η θεραπεία με τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg και 15 mg είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων ορού κατά 24%, 27% και 31%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη μείωση κατά 6% με εικονικό φάρμακο. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3, διάρκειας 72 εβδομάδων, σε ασθενείς με παχυσαρκία ή υπερβάλλον βάρος με ΣΔτ2 (SURMOUNT-2), η θεραπεία με τιρζεπατίδη 10 mg και 15 mg είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 27% και 31% των επιπέδων τριγλυκεριδίων στον ορό, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη μείωση κατά 6% με το εικονικό φάρμακο.
Ποσοστό ασθενών στους οποίους επιτυγχάνεται HbA1c < 5,7% χωρίς κλινικά σημαντική υπογλυκαιμία Στις 4 μελέτες όπου η τιρζεπατίδη δεν συνδυάστηκε με βασική ινσουλίνη (SURPASS-1 έως -4), στο 93,6% έως 100% των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε ευγλυκαιμία με HbA1c < 5,7% (≤ 39 mmol/mol), στην επίσκεψη του κύριου καταληκτικού σημείου με τη θεραπεία τιρζεπατίδης, αυτό έγινε χωρίς κλινικά σημαντική υπογλυκαιμία. Στη Μελέτη SURPASS-5, στο 85,9% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με τιρζεπατίδη στους οποίους επιτεύχθηκε HbA1c < 5,7% (≤ 39 mmol/mol), αυτό έγινε χωρίς κλινικά σημαντική υπογλυκαιμία.
Ειδικοί πληθυσμοί
Η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης στη θεραπεία του ΣΔτ2 δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, τη γεωγραφική περιοχή ή από την αρχική τιμή ΔΜΣ, την HbA1c, τη διάρκεια του διαβήτη και το επίπεδο νεφρικής δυσλειτουργίας. Η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης στη διαχείριση βάρους δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, τη γεωγραφική περιοχή, την αρχική τιμή ΔΜΣ και την παρουσία ή απουσία προδιαβήτη. Η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης στη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ΑΥΑ σε ασθενείς με παχυσαρκία δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, την αρχική τιμή ΔΜΣ ή τη βαρύτητα της ΑΥΑ κατά την ένταξη στη μελέτη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Τιρζεπατίδη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και τη διαχείριση βάρους (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η τιρζεπατίδη αποτελείται από 39 αμινοξέα και έχει προσδεδεμένο ένα τμήμα C20 λιπαρού διοξέως, το οποίο καθιστά δυνατή την πρόσδεση στη λευκωματίνη και παρατείνει τον χρόνο ημίσειας ζωής.
Απορρόφηση
Η μέγιστη συγκέντρωση της τιρζεπατίδης επιτυγχάνεται 8 έως 72 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης μία φορά την εβδομάδα. Η έκθεση στην τιρζεπατίδη αυξάνεται με τρόπο ανάλογο της δόσης. Παρόμοια έκθεση επιτεύχθηκε με υποδόρια χορήγηση της τιρζεπατίδης στην κοιλία, τον μηρό ή τον άνω βραχίονα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υποδόριας τιρζεπατίδης ήταν 80%.
Κατανομή
Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της τιρζεπατίδης σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν περίπου 10,3 L και 9,7 L σε ασθενείς με παχυσαρκία. Η τιρζεπατίδη προσδένεται σε μεγάλο βαθμό στη λευκωματίνη πλάσματος (99%).
Βιομετασχηματισμός
Η τιρζεπατίδη μεταβολίζεται μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης του πεπτιδικού σκελετού, β-οξείδωσης του C20 λιπαρού διοξέως και υδρόλυσης αμιδίων.
Αποβολή
Η φαινομενική μέση κάθαρση της τιρζεπατίδης στον πληθυσμό είναι περίπου 0,06 L/h, με χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής περίπου 5 ημέρες, καθιστώντας δυνατή τη χορήγηση μια φορά την εβδομάδα. Η τιρζεπατίδη αποβάλλεται μέσω του μεταβολισμού. Οι κύριες οδοί απέκκρισης των μεταβολιτών της τιρζεπατίδης είναι μέσω των ούρων και των κοπράνων. Δεν παρατηρείται άθικτη τιρζεπατίδη στα ούρα ή τα κόπρανα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, φύλο, φυλή, εθνικότητα, σωματικό βάρος
Η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η εθνικότητα ή το σωματικό βάρος δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική (ΦΚ) της τιρζεπατίδης. Με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η έκθεση της τιρζεπατίδης αυξάνεται με τη μείωση του σωματικού βάρους. Ωστόσο, η επίδραση του σωματικού βάρους στη ΦΚ της τιρζεπατίδης δεν φαίνεται να είναι κλινικά σχετική.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει αντίκτυπο στη ΦΚ της τιρζεπατίδης. Η ΦΚ της τιρζεπατίδης μετά από μια εφάπαξ δόση των 5 mg αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή, ΤΣΧΝΑ) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές. Αυτό καταδείχθηκε επίσης για ασθενείς τόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όσο και με νεφρική δυσλειτουργία με βάση τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αντίκτυπο στη ΦΚ της τιρζεπατίδης. Η ΦΚ της τιρζεπατίδης μετά από μια εφάπαξ δόση των 5 mg αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η τιρζεπατίδης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών, κωδικός ATC: A10BX16 ### Μηχανισμός δράσης Η τιρζεπατίδη είναι ένας μακράς δράσης αγωνιστής των υποδοχέων…
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η τιρζεπατίδη είναι ένα συνθετικό πεπτίδιο με υπογλυκαιμικές επιδράσεις. Δρα διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης πρώτης και δεύτερης φάσης και μειώνει τα επίπεδα γλυκαγόνης, και τα δύο με εξαρτώμενο από τη γλυκόζη τρόπο. Η τιρζεπατίδη επίσης καθυστερεί την γαστρική κένωση, μειώνει τη συγκέντρωση γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικά, μειώνει την πρόσληψη τροφής και μειώνει το σωματικό βάρος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η τιρζεπατίδη μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Καθώς το πεπτίδιο συζεύγνυται με μια λιπαρή δι-οξύια αμαξίδιο C20 μέσω ενός υδρόφιλου συνδέσμου στο υπόλοιπο λυσίνης στη θέση 20, το φάρμακο δεσμεύεται ισχυρά στην αλβουμίνη στο πλάσμα, παρατείνοντας τον χρόνο ημίσειας ζωής του.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Οι υποδοχείς του γλυκαγονικού πεπτιδίου-1 (GLP-1) (GLP-1R) εκφράζονται σε όλο το σώμα, συμπεριλαμβανομένων των β-κυττάρων του παγκρέατος και του γαστρεντερικού σωλήνα. Έχουν εμπλακεί στην παθοφυσιολογία του διαβήτη τύπου ΙΙ, καθώς η σηματοδότηση GLP-1R εμπλέκεται στον έλεγχο της γλυκόζης ενισχύοντας την ινσουλινο-διεγερμένη έκκριση ινσουλίνης, καθυστερώντας τη γαστρική διάβαση, μειώνοντας τα επίπεδα γλυκαγόνης στο πλάσμα και μειώνοντας το σωματικό βάρος ενεργοποιώντας τις ανορεξιγενείς οδούς στον εγκέφαλο. Τόσο η εξαρτώμενη από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπος πολυπεπτιδική (GIP) όσο και η GLP-1 είναι πεπτιδικές ορμόνες που εμπλέκονται στην ομοιόσταση της γλυκόζης: προάγουν την ινσουλινο-διεγερμένη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Ωστόσο, η GIP είναι η κύρια ινκρετινική ορμόνη που ασκεί ινσουλινοτρόπες επιδράσεις σε απόκριση στην πρόσληψη τροφής.
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της τιρζεπατίδης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί· ωστόσο, ο διπλός αγωνισμός στους υποδοχείς GIP και GLP-1R μπορεί να συμβάλλει στις επιδράσεις της γλυκαιμικής ρύθμισης και της ρύθμισης βάρους του φαρμάκου. Μελέτες έδειξαν ότι η συνχορήγηση GIP και αγωνιστή GLP-1R αύξηξε σημαντικά την απόκριση ινσουλίνης και καταστολήθηκε η έκκριση γλυκαγόνης σε σύγκριση με τη χωριστή χορήγηση οποιασδήποτε ορμόνης μόνη της.
Η τιρζεπατίδη συνδέεται με τους υποδοχείς GIP και GLP-1R με υψηλή συγγένεια. In vitro, η τιρζεπατίδη έχει συγκρίσιμη συγγένεια δέσμευσης υποδοχέα GIP με την εγγενή GIP και πέντε φορές χαμηλότερη συγγένεια GLP-1R από αυτήν της εγγενούς GLP-1. Η τιρζεπατίδη ενεργοποιεί ισχυρά την οδό σηματοδότησης GLP-1R για να διεγείρει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης μέσω δραστηριότητας στον υποδοχέα GIP (GIPR) ή στον GLP-1R. Ωστόσο, ο ρόλος του αγωνισμού GIPR στον μηχανισμό δράσης του φαρμάκου απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση, καθώς τα στοιχεία του αγωνισμού GIPR στη γλυκαιμική ρύθμιση και τη ρύθμιση βάρους σε προκλινικές και κλινικές μελέτες είναι αντικρουόμενα.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Στο εύρος δόσης 1-5 mg, η Cmax της τιρζεπατίδης κυμάνθηκε από 108 έως 397 ng/mL. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τιρζεπατίδης μετά από υποδόρια χορήγηση είναι 80%. Μετά από υποδόρια χορήγηση, ο Tmax κυμάνθηκε από οκτώ έως 72 ώρες. Οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μετά από τέσσερις εβδομάδες υποδόριας χορήγησης μία φορά την εβδομάδα.
Καθώς η τιρζεπατίδη καθυστερεί την γαστρική κένωση, έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει την απορρόφηση ταυτόχρονα χορηγούμενων από του στόματος φαρμάκων. Οι πληροφορίες συνταγογράφησης των ΗΠΑ συνιστούν τη χρήση προσοχής κατά τη συνχορήγηση τιρζεπατίδης με άλλα από του στόματος φάρμακα.
Η τιρζεπατίδη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των ούρων και των κοπράνων, κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών. Αμετάβλητο μητρικό φάρμακο δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα και στα κόπρανα.
Μετά από υποδόρια χορήγηση, ο μέσος όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 9,5 L. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της τιρζεπατίδης σε κατάσταση ισορροπίας μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν περίπου 10,3 L.
Η φαινομενική κάθαρση του πληθυσμού της τιρζεπατίδης είναι 0,061 L/h. Η μέση κάθαρση της τιρζεπατίδης σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 0,056 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Δέσμευση
Η τιρζεπατίδη δεσμεύεται κατά 99% στην αλβουμίνη του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η τιρζεπατίδη μεταβολίζεται μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης του πεπτιδικού σκελετού, β-οξείδωσης της λιπαρής δι-οξείδιας αμαξίδιο C20 και αμιδικής υδρόλυσης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου πέντε ημέρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Υποδοχέα Γλυκοζο-εξαρτώμενου Ινσουλινοτρόπου Πολυπεπτιδίου
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αλληλεπιδράσεις Υποδοχέων Συνδεδεμένων με G-πρωτεΐνη
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Υποδοχέα GLP-1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αγωνιστές Γλυκαγονικού Πεπτιδίου-1 (GLP-1)
Η τιρζεπατίδη είναι Αγωνιστής Υποδοχέα Γλυκοζο-εξαρτώμενου Ινσουλινοτρόπου Πολυπεπτιδίου και Αγωνιστής Υποδοχέα GLP-1. Ο μηχανισμός δράσης της τιρζεπατίδης είναι ως Αλληλεπίδραση Υποδοχέων Συνδεδεμένων με G-πρωτεΐνη και Αγωνιστής Γλυκαγονικού Πεπτιδίου-1 (GLP-1).
TIRZEPATIDE
Αλληλεπιδράσεις Υποδοχέων Συνδεδεμένων με G-πρωτεΐνη [MoA]; Αγωνιστής Υποδοχέα GLP-1 [EPC]; Αγωνιστής Υποδοχέα Γλυκοζο-εξαρτώμενου Ινσουλινοτρόπου Πολυπεπτιδίου [EPC]; Αγωνιστές Γλυκαγονικού Πεπτιδίου-1 (GLP-1) [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Α A10BX16ΣΔ τύπου 2 — Χωρίς εγκατεστημένη ΚΑ νόσο / καρδιακή ανεπάρκεια / ΧΝΝ
- Στόχος: ρύθμιση γλυκόζης, έλεγχος συμπτωμάτων & σωματικού βάρους
Δοσολογία: Add-on · Συνεχής -
ΒΗΜΑ Α A10BX16ΣΔ τύπου 2 — Χωρίς εγκατεστημένη ΚΑ νόσο / καρδιακή ανεπάρκεια / ΧΝΝ
- Στόχος: ρύθμιση γλυκόζης, έλεγχος συμπτωμάτων & σωματικού βάρους
Δοσολογία: Add-on · Συνεχής
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Pharm-Indication A10BX16Φαρμακευτική θεραπεία — γενική ένδειξηBMI ≥ 30 ή BMI ≥ 27 με συννοσηρότητα — αποτυχία υγιεινοδιαιτητικώνΔοσολογία: 5, 10 ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα sc · Συνεχής
-
ΒΗΜΑ Pharm-GLP1 A10BX16GLP-1 αγωνιστές στον προδιαβήτηΠαχυσαρκία + προδιαβήτης ή/και αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνοςΔοσολογία: 5–15 mg sc/εβδομάδα · Συνεχής