ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AA29 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TOFACITINIB

Τοφασιτινίμπη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς της κινάσης Janus (JAK), κωδικός ATC: L04AF01 ### Μηχανισμός δράσης Η τοφασιτινίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της οικογένειας JAK.

Εμπορικά Ονόματα

XELJANZ

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

M06 Άλλη ρευματοειδής αρθρίτιδα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Ρευματοειδής αρθρίτιδα
M45 Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
K51 Ελκώδης κολίτιδα
M08 Νεανική αρθρίτιδα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
L40 Ψωρίαση

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νεανική ψωριασική αρθρίτιδα · Ψωριασική αρθρίτιδα

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (Ρευματοειδής αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα)

Δόση5 mg

δύο φορές ημερησίως
Ενήλικες (Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα)

Δόση5 mg

δύο φορές ημερησίως
Ενήλικες (Ελκώδης κολίτιδα - Θεραπεία επαγωγής)

Δόση10 mg

δύο φορές ημερησίως για 8 εβδομάδες (μπορεί να παραταθεί για επιπλέον 8 εβδομάδες, συνολικά 16 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 5 mg δύο φορές ημερησίως για συντήρηση)
Ενήλικες (Ελκώδης κολίτιδα - Θεραπεία συντήρησης)

Δόση5 mg

δύο φορές ημερησίως
Ενήλικες (Ελκώδης κολίτιδα - Θεραπεία συντήρησης με μειωμένη ανταπόκριση και χωρίς παράγοντες κινδύνου)

Δόση10 mg

δύο φορές ημερησίως (για τη συντομότερη δυνατή διάρκεια, χαμηλότερη αποτελεσματική δόση)
Παιδιά (2-18 ετών) με πολυαρθρική ΝΙΑ και νεανική ΨΑ, βάρους 10 - < 20 kg

Δόση3,2 mg (3,2 mL πόσιμου διαλύματος)

δύο φορές ημερησίως
Παιδιά (2-18 ετών) με πολυαρθρική ΝΙΑ και νεανική ΨΑ, βάρους 20 - < 40 kg

Δόση4 mg (4 mL πόσιμου διαλύματος)

δύο φορές ημερησίως
Παιδιά (2-18 ετών) με πολυαρθρική ΝΙΑ και νεανική ΨΑ, βάρους ≥ 40 kg

Δόση5 mg (5 mL πόσιμου διαλύματος ή 5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο)

δύο φορές ημερησίως
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης.
Παιδιά <2 ετών (πολυαρθρική ΝΙΑ και νεανική ΨΑ)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Παιδιά <18 ετών (άλλες ενδείξεις)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Ενεργή φυματίωση (Tuberculosis - TB), άλλες σοβαρές λοιμώξεις, όπως σηψαιμία ή ευκαιριακές λοιμώξεις
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Κύηση και γαλουχία

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Γενικά κριτήρια χρήσης
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (όπως νυν ή πρώην, μακροχρόνιοι καπνιστές), με παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας)

Να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες
Χρήση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω

Να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες
Συνδυασμός με βιολογικά φάρμακα και ισχυρά ανοσοκατασταλτικά
προσοχή

Να αποφεύγεται η χρήση σε συνδυασμό με βιολογικά φάρμακα (ανταγωνιστές TNF, IL-1R, IL-6R, μονοκλωνικά αντισώματα κατά CD20, IL-17, IL-12/IL-23, αντι-ιντεγκρίνες, εκλεκτικοί τροποποιητές συνδιέγερσης) και ισχυρά ανοσοκατασταλτικά (αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους)
Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ή παράγοντες κινδύνου κακοήθειας

Να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες. Στους ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, να χρησιμοποιείται με προσοχή. Να αξιολογούνται αμέσως οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΦΘΕ και να διακόπτεται η τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ΦΘΕ.
Φλεβική θρόμβωση του αμφιβληστροειδούς
προσοχή

Οι ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα εάν παρουσιάσουν συμπτώματα που υποδηλώνουν ΦΘΑ.
Σοβαρές λοιμώξεις
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ενεργές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων εντοπισμένων λοιμώξεων)

Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας. Να παρακολουθούνται στενά για την εκδήλωση σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης. Η θεραπεία να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη, ευκαιριακή λοίμωξη ή σηψαιμία. Να γίνεται άμεση διαγνωστική εξέταση και κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή.
Σοβαρές λοιμώξεις
προσοχή

Πληθυσμόςηλικιωμένοι και διαβητικοί ασθενείς

Να γίνεται θεραπεία με προσοχή.
Σοβερές λοιμώξεις
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς 65 ετών και άνω

Να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
Φυματίωση
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς

Πριν από τη χορήγηση και κατά τη διάρκεια, να αξιολογούνται και να εξετάζονται για λανθάνουσα ή ενεργή λοίμωξη. Ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση (θετική δοκιμασία) να λαμβάνουν τυπική αντιμυκοβακτηριακή θεραπεία πριν τη χορήγηση. Να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα φυματίωσης.
Επανενεργοποίηση του ιού
προσοχή

Πριν την έναρξη, να πραγματοποιείται έλεγχος για ιογενή ηπατίτιδα.
Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές, με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόμου ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου

Να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές, με άλλους παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας, εκτός από επιτυχώς θεραπευμένο μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος)

Να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες. Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος για όλους τους ασθενείς, ειδικότερα εκείνους που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του δέρματος.
Διάμεση πνευμονοπάθεια
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ιστορικό χρόνιας πνευμονοπάθειας

Να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς οι οποίοι μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ., ιστορικό εκκολπωματίτιδας, συνοδός χρήση κορτικοστεροειδών και/ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων)

Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν νεοεμφανιζόμενα κοιλιακά σημεία και συμπτώματα να αξιολογούνται αμέσως.
Κατάγματα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για κατάγματα (ηλικιωμένοι, γυναίκες, χρήστες κορτικοστεροειδών)

Να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Ηπατικά ένζυμα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με αυξημένη ALT ή AST, ιδιαιτέρως σε συνδυασμό με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα (π.χ. μεθοτρεξάτη)

Να ασκείται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας. Επί υποψίας φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης, η χορήγηση να διακόπτεται προσωρινά.
Υπερευαισθησία
προσοχή

Σε περίπτωση σοβαρής αλλεργικής ή αναφυλακτικής αντίδρασης, η χρήση να διακόπτεται αμέσως.
Λεμφοκύτταρα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με επιβεβαιωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από 750 κύτταρα/mm3

Δεν συνιστάται η έναρξη ή η συνέχιση της θεραπείας.
Ουδετερόφιλα
προσοχή

Πληθυσμόςενήλικες ασθενείς με ANC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3 και παιδιατρικοί ασθενείς με ANC μικρότερο από 1.200 κύτταρα/mm3

Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας.
Αιμοσφαιρίνη
προσοχή

Πληθυσμόςενήλικες ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 9 g/dL και παιδιατρικοί ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 10 g/dL

Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας.
Υπογλυκαιμία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή για τον διαβήτη

Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθμιση της δόσης της αντιδιαβητικής φαρμακευτικής αγωγής σε περίπτωση υπογλυκαιμίας.
Εμβολιασμοί
προσοχή

Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς, ιδιαίτερα με πΝΙΑ και νΨΑ

Πριν την έναρξη, να πραγματοποιούνται όλες οι απαραίτητες ανοσοποιήσεις. Να μη χορηγούνται εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών ταυτόχρονα. Να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμβολιασμού προφύλαξης για τον έρπη ζωστήρα.
Δυσανεξία στη λακτόζη
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Περιεχόμενο νατρίου
πληροφορία

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4)
προσοχή

Αύξηση της AUC και Cmax της τοφασιτινίμπης.

ΣύστασηΗ δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί (5 mg μία φορά ημερησίως από 5 mg δύο φορές ημερησίως, ή 5 mg δύο φορές ημερησίως από 10 mg δύο φορές ημερησίως).
Φλουκοναζόλη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ισχυρός αναστολέας του CYP2C19)
προσοχή

Αύξηση της AUC και Cmax της τοφασιτινίμπης.

ΣύστασηΗ δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί (5 mg μία φορά ημερησίως από 5 mg δύο φορές ημερησίως, ή 5 mg δύο φορές ημερησίως από 10 mg δύο φορές ημερησίως).
Ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας του CYP)
αντένδειξη

Μείωση της AUC και Cmax της τοφασιτινίμπης. Ενδέχεται απώλεια ή μείωση κλινικής ανταπόκρισης.

ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
Τακρόλιμους (ήπιος αναστολέας του CYP3A4)
αντένδειξη

Αύξηση της AUC και μείωση της Cmax της τοφασιτινίμπης.

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με το τακρόλιμους.
Κυκλοσπορίνη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4)
αντένδειξη

Αύξηση της AUC και μείωση της Cmax της τοφασιτινίμπης.

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με την κυκλοσπορίνη.
Μεθοτρεξάτη
παρακολούθηση

Τοφασιτινίμπη: καμία επίδραση στη ΦΚ. Μεθοτρεξάτη: μείωση της AUC κατά 10% και Cmax κατά 13%.

ΣύστασηΔεν επιβάλλει τροποποιήσεις στη δοσολογία της μεθοτρεξάτης.
Αντισυλληπτικά από του στόματος (λεβονοργεστρέλη, αιθινυλοιστραδιόλη)
ανεκτή

Καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική τους.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Γρίπη
Έρπης ζωστήρας
Ουρολοίμωξη
Βρογχίτιδα
Ρινοφαρυγγίτιδα
Φαρυγγίτιδα
Φυματίωση
Κυτταρίτιδα

Αναπαραγωγικό

Κολπίτιδα

Γαστρεντερικό

Εκκολπωματίτιδα
Κοιλιακό άλγος
Έμετος
Διάρροια
Ναυτία
Γαστρίτιδα
Δυσπεψία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πυελονεφρίτιδα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Απλός έρπης (Όχι συχνές)
Ιογενής γαστρεντερίτιδα (Όχι συχνές)
Ιογενής λοίμωξη (Όχι συχνές)
Σηψαιμία (Όχι συχνές)
Σηψαιμία από ουρολοίμωξη (Όχι συχνές)
Διάχυτη φυματίωση (Όχι συχνές)
Βακτηριαιμία (Όχι συχνές)
Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (Σπάνιες)
Πνευμονία από πνευμονιόκοκκο (Σπάνιες)
Βακτηριακή πνευμονία (Σπάνιες)
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (Σπάνιες)
Βακτηριακή αρθρίτιδα (Σπάνιες)
Φυματίωση του κεντρικού νευρικού συστήματος (Σπάνιες)
Μηνιγγίτιδα από κρυπτόκοκκο (Πολύ σπάνιες)
Νεκρωτική περιτονίτιδα (Πολύ σπάνιες)
Εγκεφαλίτιδα (Πολύ σπάνιες)
Βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο (Μη γνωστές)
Λοίμωξη από σύμπλεγμα από μυκοβακτηρίδιο avium (Μη γνωστές)
Άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη (Μη γνωστές)

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος (Συχνές)
Καρκίνος του πνεύμονα (Σπάνιες)

Νεοπλάσματα

Λέμφωμα

Αίμα

Λεμφοπενία
Αναιμία
Ουδετεροπενία
Λευκοπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησία* (Όχι συχνές)
Αγγειοοίδημα* (Όχι συχνές)

Δέρμα

Κνίδωση
Εξάνθημα
Ακμή
Ερύθημα
Κνησμός

Μεταβολισμός

Δυσλιπιδαιμία
Αφυδάτωση
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές

Υπερλιπιδαιμία (Συχνές)

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Παραισθησία

Καρδιά

Έμφραγμα μυοκαρδίου

Αγγειακές

Υπέρταση

Αγγειακές διαταραχές

Φλεβική θρομβοεμβολή** (Όχι συχνές)

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Συμφόρηση κόλπων του προσώπου (Όχι συχνές)

Ηπατοχολικές διαταραχές

Ηπατική στεάτωση (Όχι συχνές)
Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση (Όχι συχνές)

Εργαστηριακές

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
Αυξημένες τρανσαμινάσες
Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Διόγκωση άρθρωσης (Όχι συχνές)
Τενοντίτιδα (Όχι συχνές)
Μυοσκελετικός πόνος (Όχι συχνές)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Οίδημα, περιφερικό (Συχνές)

Γενικές

Πυρεξία
Κόπωση

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος (Συχνές)
Αυξημένη χοληστερόλη αίματος (Συχνές)
Αυξημένη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (Συχνές)

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών

Διάταση συνδέσμου (Συχνές)
Διάστρεμμα μυός (Συχνές)

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
αντενδείκνυται

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση της τοφασιτινίμπης σε εγκύους. Η τοφασιτινίμπη έχει καταδειχθεί ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια και ότι επιδρά στον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
Γαλουχία
αντενδείκνυται

Με βάση δημοσιευμένα δεδομένα, η τοφασιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι επιδράσεις της τοφασιτινίμπης στο θηλάζον βρέφος από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά είναι άγνωστες και περιορίζονται σε μικρό αριθμό περιπτώσεων χωρίς ανεπιθύμητα συμβάντα με αιτιώδη σχέση. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη δυνητική επίδραση αναφορικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Η τοφασιτινίμπη μείωσε τη γονιμότητα των θηλυκών, αλλά όχι τη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Η τοφασιτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Πυρήνας δισκίου

μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

μονοϋδρική λακτόζη

νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη

στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη λεπτού υμενίου

υπρομελλόζη 6cP (E464)

διοξείδιο τιτανίου (E171)

μονοϋδρική λακτόζη

πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

τριακετίνη

FD&C Blue #2/Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμινίου (E132) (μόνο για την περιεκτικότητα των 10 mg)

FD&C Blue #1/Λάκα αργιλίου κυανού χρώματος FCF (E133) (μόνο για την περιεκτικότητα των

10 mg)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς της κινάσης Janus (JAK), κωδικός ATC: L04AF01

Μηχανισμός δράσης

Η τοφασιτινίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της οικογένειας JAK. Σε ενζυμικούς προσδιορισμούς, η τοφασιτινίμπη αναστέλλει τις JAK1, JAK2, JAK3 και, σε μικρότερο βαθμό, την TyK2. Αντίθετα, η τοφασιτινίμπη έχει υψηλότερο βαθμό εκλεκτικότητας έναντι άλλων κινασών στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Σε ανθρώπινα κύτταρα, η τοφασιτινίμπη αναστέλλει, κατά προτίμηση, τη σηματοδότηση από ετεροδιμερείς υποδοχείς κυτοκινών που συσχετίζονται με την JAK3 ή/και την JAK1, με λειτουργική εκλεκτικότητα έναντι υποδοχέων κυτοκινών που εκτελούν σηματοδότηση μέσω ζευγών JAK2. Η αναστολή των JAK1 και JAK3 από την τοφασιτινίμπη εξασθενεί τη σηματοδότηση των ιντερλευκινών (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) και των ιντερφερονών τύπου I και τύπου II, γεγονός που προκαλεί τροποποίηση της ανοσολογικής και φλεγμονώδους απόκρισης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με τοφασιτινίμπη για έως και 6 μήνες συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των κυκλοφορούντων CD16/56+ κυττάρων φυσικών φονέων (NK), με τις εκτιμώμενες μέγιστες μειώσεις να εμφανίζονται περίπου 8-10 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτές οι αλλαγές υποχωρούσαν γενικά εντός 2-6 εβδομάδων μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στους αριθμούς των B κυττάρων. Οι αλλαγές στον αριθμό των κυκλοφορούντων T-λεμφοκυττάρων και των υποκατηγοριών των T-λεμφοκυττάρων (CD3+, CD4+ και CD8+) ήταν μικρές και ασυνεπείς. Μετά από μακροχρόνια θεραπεία (διάμεση διάρκεια θεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 ετών περίπου), οι αριθμοί των CD4+ και CD8+ παρουσίασαν διάμεσες μειώσεις 28% και 27%, αντίστοιχα, σε σχέση με την έναρξη. Σε αντίθεση με την παρατηρηθείσα μείωση μετά από βραχυχρόνια χορήγηση δόσης, οι αριθμοί των CD16/56+ κυττάρων φυσικών φονέων παρουσίασαν διάμεση αύξηση 73% σε σχέση με την έναρξη. Οι αριθμοί των CD19+ B κυττάρων δεν παρουσίασαν καμία περαιτέρω αύξηση μετά τη μακροχρόνια θεραπεία με τοφασιτινίμπη. Όλες αυτές οι αλλαγές στις υποκατηγορίες των λεμφοκυττάρων επανήλθαν προς την τιμή που είχαν κατά την έναρξη, μετά την προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Δεν εντοπίστηκε καμία ένδειξη συσχέτισης μεταξύ των σοβαρών ή ευκαιριακών λοιμώξεων ή του έρπη ζωστήρα και των αριθμών των υποκατηγοριών των λεμφοκυττάρων (βλ. Δοσολογία για την παρακολούθηση του απόλυτου αριθμού των λεμφοκυττάρων). Οι αλλαγές στα επίπεδα των ολικών IgG, IgM και IgA στον ορό σε διάστημα χορήγησης δόσης τοφασιτινίμπης διάρκειας 6 μηνών σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ήταν μικρές, όχι δοσοεξαρτώμενες και παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με το εικονικό φάρμακο, υποδεικνύοντας απουσία συστηματικής χυμικής καταστολής. Μετά τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκαν ταχείες μειώσεις στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) στον ορό και διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια χορήγησης της δόσης. Οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στη CRP κατά τη θεραπεία με την τοφασιτινίμπη δεν αντιστράφηκαν πλήρως 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της, υποδεικνύοντας μεγαλύτερη διάρκεια φαρμακοδυναμικής δράσης συγκριτικά με τον χρόνο ημίσειας ζωής.

Μελέτες εμβολίων

Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που ξεκίνησαν να λαμβάνουν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο, ο αριθμός των ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση στο αντιγριπικό εμβόλιο ήταν παρόμοιος και στις δύο ομάδες: τοφασιτινίμπη (57%) και εικονικό φάρμακο (62%). Για το πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του πνευμονιόκοκκου, ο αριθμός των ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση ήταν ο εξής: 32% σε ασθενείς που λάμβαναν τόσο τοφασιτινίμπη όσο και μεθοτρεξάτη, 62% σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με τοφασιτινίμπη, 62% σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη και 77% για το εικονικό φάρμακο. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν σε μια ξεχωριστή μελέτη με το εμβόλιο της γρίπης και το πολυσακχαριδικό εμβόλιο του πνευμονιόκοκκου σε ασθενείς που λάμβαναν μακροχρόνια θεραπεία με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως. Πραγματοποιήθηκε μια ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λάμβαναν θεραπεία υποβάθρου με μεθοτρεξάτη, οι οποίοι ανοσοποιήθηκαν με εμβόλιο ζωντανού εξασθενημένου ιού έρπητα 2 έως 3 εβδομάδες πριν από την έναρξη θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκαν ενδείξεις χυμικής και διαμεσολαβούμενης από κύτταρα απόκρισης στον ιό του έρπητα ζωστήρα (VZV) στις 6 εβδομάδες, τόσο στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη όσο και στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Αυτές οι αποκρίσεις ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 50 ετών και άνω. Ένας ασθενής χωρίς προηγούμενο ιστορικό λοίμωξης από ανεμευλογιά και χωρίς αντισώματα κατά του ιού της ανεμευλογιάς κατά την έναρξη, παρουσίασε διασπορά του στελέχους του εμβολίου της ανεμευλογιάς, 16 ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Η τοφασιτινίμπη διακόπηκε και ο ασθενής ανάρρωσε μετά από θεραπεία με τυπικές δόσεις αντιιικού φαρμακευτικού προϊόντος. Μετέπειτα, αυτός ο ασθενής παρουσίασε ισχυρή, παρότι καθυστερημένη, χυμική και κυτταρική απόκριση στο εμβόλιο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε 6 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες, πολυκεντρικές μελέτες σε ασθενείς ηλικίας άνω των 18 ετών με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα, η οποία είχε διαγνωστεί σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology, ACR). Ο πίνακας 9 παρέχει πληροφορίες σχετικά με τον σχεδιασμό και τα πληθυσμιακά χαρακτηριστικά των αντίστοιχων μελετών.

Πίνακας 9: Κλινικές μελέτες φάσης 3 των δόσεων τοφασιτινίμπης 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, σε ασθενείς με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (ΡΑ)

Μελέτες	Μελέτη I (ORAL Solo)	Μελέτη II (ORAL Sync)	Μελέτη III (ORAL Standard)	Μελέτη IV (ORAL Scan)	Μελέτη V (ORAL Start)	Μελέτη VI (ORAL Step)	Μελέτη VII (ORAL Strategy)
Πληθυσμός	DMARD-IR	DMARD-IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	Χωρίς προηγούμενη λήψη MTXα	MTX-IR
Φάρμακο ελέγχου	Εικονικό φάρμακο	Εικονικό φάρμακο	Εικονικό φάρμακο	Εικονικό φάρμακο	Εικονικό φάρμακο	Μεθοτρεξάτη	MTX, ADA
Θεραπεία υποβάθρου	Καμία	csDMARD	MTX	MTX	MTX	Καμίαβ	3 παράλληλα σκέλη:  Μονοθεραπεία με τοφασιτινίμπη  Τοφασιτινίμπη +MTX  ADA+MTX
Βασικά χαρακτηριστικά	Μονοθεραπεία	Διάφορα csDMARD	Δραστικό συγκριτικό φάρμακο (ADA)	Ακτινογραφία	TNFi-IR	Μονοθεραπεία, Δραστικό συγκριτικό φάρμακο (μεθοτρεξάτη), ακτινογραφία	Τοφασιτινίμπη με και χωρίς MTX σε σύγκριση με ADA με MTX
Αριθμός ασθενών που έλαβαν θεραπεία	610	792	717	797	399	956	1.146
Συνολική διάρκεια της μελέτης	6 μήνες	1 έτος	1 έτος	2 έτη	6 μήνες	2 έτη	1 έτος
Συνοδά πρωτογενή	Μήνας 3: ACR20	Μήνας 6: ACR20	Μήνας 6: ACR20	Μήνας	Μήνας 3:	Μήνας 6:	Μήνας 6:

Φαρμακοκινητική

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοφασιτινίμπης χαρακτηρίζεται από ταχεία απορρόφηση (οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 0,5 - 1 ώρας), ταχεία αποβολή (χρόνος ημίσειας ζωής ~3 ώρες) και δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης. Οι συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται σε 24-48 ώρες, με αμελητέα συσσώρευση μετά από χορήγηση δύο φορές ημερησίως.

Απορρόφηση και κατανομή

Η τοφασιτινίμπη απορροφάται καλά, με βιοδιαθεσιμότητα από στόματος 74%. Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με γεύμα υψηλό σε λιπαρά δεν προκάλεσε μεταβολές στην AUC, ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 32%. Σε κλινικές μελέτες, η τοφασιτινίμπη χορηγήθηκε ασχέτως γευμάτων. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής είναι 87 L. Περίπου 40% της κυκλοφορούσας τοφασιτινίμπης είναι δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Η τοφασιτινίμπη δεσμεύεται κυρίως στην αλβουμίνη και δεν φαίνεται να δεσμεύεται στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η τοφασιτινίμπη κατανέμεται ισότιμα μεταξύ των ερυθροκυττάρων και του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφασιτινίμπη είναι περίπου κατά 70% ο ηπατικός μεταβολισμός και κατά 30% η νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της τοφασιτινίμπης διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP3A4, με ελάσσονα συνεισφορά από το CYP2C19. Σε μια μελέτη ραδιοσήμανσης σε ανθρώπους, πάνω από το 65% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας οφειλόταν στην αμετάβλητη δραστική ουσία, με το υπόλοιπο 35% να αποδίδεται σε 8 μεταβολίτες, σε καθέναν από τους οποίους οφειλόταν λιγότερο από το 8% της συνολικής ραδιενέργειας. Όλοι οι μεταβολίτες έχουν παρατηρηθεί σε ζωικά είδη και προβλέπεται να έχουν ισχύ χαμηλότερη κατά τουλάχιστον 10 φορές σε σχέση με την τοφασιτινίμπη όσον αφορά την αναστολή των JAK1/3. Δεν εντοπίστηκε καμία ένδειξη στερεοτακτικής μετατροπής σε δείγματα ανθρώπων. Η φαρμακολογική δραστικότητα της τοφασιτινίμπης αποδίδεται στο μητρικό μόριο. In vitro η τοφασιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα για την MDR1, αλλά όχι για την πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP), για τους OATP1B1/1B3, ή για τους OCT1/2.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς

Η ενζυμική δραστικότητα των ενζύμων CYP είναι μειωμένη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα λόγω της χρόνιας φλεγμονής. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η κάθαρση της τοφασιτινίμπης από του στόματος δεν παρουσιάζει διακύμανση σε συνάρτηση με τον χρόνο, υποδεικνύοντας ότι η θεραπεία με την τοφασιτινίμπη δεν επαναφέρει την ενζυμική δραστικότητα του CYP στο φυσιολογικό επίπεδο. Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπέδειξε ότι η συστηματική έκθεση (AUC) της τοφασιτινίμπης στις ακραίες τιμές σωματικού βάρους (40 kg, 140 kg) ήταν παρόμοια (εντός 5%) με αυτή ενός ασθενούς βάρους 70 kg. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ηλικίας 80 ετών εκτιμήθηκε ότι έχουν λιγότερο από 5% υψηλότερη AUC σε σχέση με τη μέση ηλικία των 55 ετών. Οι γυναίκες εκτιμάται ότι έχουν 7% χαμηλότερη AUC σε σύγκριση με τους άντρες. Τα διαθέσιμα δεδομένα έχουν επίσης δείξει ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην AUC της τοφασιτινίμπης μεταξύ Λευκών, Μαύρων και Ασιατών ασθενών. Παρατηρήθηκε μια σχεδόν γραμμική σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους και του όγκου κατανομής, προκαλώντας υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και χαμηλότερη ελάχιστη συγκέντρωση (Cmin) σε λεπτότερους ασθενείς. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική. Η διακύμανση μεταξύ ατόμων (ποσοστιαίος συντελεστής μεταβλητότητας) στην AUC της τοφασιτινίμπης εκτιμάται ότι είναι περίπου 27%. Τα αποτελέσματα της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα, με μέτρια έως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα ή με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα ήταν σύμφωνα με αυτά των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Ασθενείς με ήπιας (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 mL/min), μέτριας (κάθαρση κρεατινίνης 30-49 mL/min) και σοβαρής μορφής (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία είχαν 37%, 43% και 123% υψηλότερη AUC, αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (end-stage renal disease, ESRD), η συνεισφορά της διύλισης στη συνολική κάθαρση της τοφασιτινίμπης ήταν σχετικά μικρή. Μετά από μία μεμονωμένη δόση 10 mg, η μέση AUC σε ασθενείς με ESRD βάσει των συγκεντρώσεων που μετρώνται σε μέρα κατά την οποία δεν πραγματοποιήθηκε διύλιση ήταν περίπου 40% (90% διαστήματα εμπιστοσύνης: 1,5 - 95%) υψηλότερη συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε κλινικές μελέτες, η τοφασιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με τιμές κάθαρσης κρεατινίνης κατά την έναρξη (εκτιμάται από την εξίσωση Cockcroft-Gault) χαμηλότερες από 40 mL/min (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) και μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν 3% και 65% υψηλότερη AUC, αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε κλινικές μελέτες, η τοφασιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής (Child Pugh C) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις) ή σε ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στον έλεγχο για ηπατίτιδα B ή C κατά τη φάση της διαλογής.

Αλληλεπιδράσεις

Η τοφασιτινίμπη δεν είναι ένας αναστολέας ή επαγωγέας των CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4) και δεν είναι ένας αναστολέας των UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7). Η τοφασιτινίμπη δεν είναι ένας αναστολέας των MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ή MRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Σύγκριση της ΦΚ των σκευασμάτων δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης και επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων

Τα δισκία τοφασιτινίμπης 11 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά ημερησίως έχουν καταδείξει ΦΚ ισοδυναμία (AUC και Cmax) με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα Η ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, η οποία βασίστηκε σε αποτελέσματα από την τοφασιτινίμπη 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δύο φορές ημερησίως και από την τοφασιτινίμπη σε ισοδύναμο, με βάση το σωματικό βάρος, πόσιμο διάλυμα δύο φορές ημερησίως, κατέδειξε ότι η κάθαρση της τοφασιτινίμπης και ο όγκος κατανομής μειώθηκαν με τη μείωση του σωματικού βάρους σε ασθενείς με ΝΙΑ. Τα διαθέσιμα δεδομένα κατέδειξαν ότι δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση της τοφασιτινίμπης (AUC), με βάση την ηλικία, τη φυλή, το φύλο, τον τύπο ασθενούς ή την αρχική βαρύτητα της νόσ

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς της κινάσης Janus (JAK), κωδικός ATC: L04AF01 ### Μηχανισμός δράσης Η τοφασιτινίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της οικογένειας JAK. Σε ενζυμικούς προσδιορισμούς, η τοφασιτινίμπη…

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Μεταβολίζεται στο ήπαρ από CYP3A4 και CYP2C19. Οι μεταβολίτες που παράγονται είναι ανενεργοί. Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφαζιτινίμπη είναι περίπου 70% ηπατικός μεταβολισμός και 30% νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της…

Απέκκριση

Απορρόφηση: * 74% από του στόματος απορρόφηση (απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα). * Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) επιτυγχάνονται σε 0,5-1 ώρα. * Η χορήγηση με λιπαρά γεύματα δεν επηρεάζει την AUC, αλλά μειώνει την Cmax κατά 32%….

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία (LFTs)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	τακτικά μετά την έναρξη	—
Αιμοσφαιρίνη (Hb)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	κατά την έναρξη, μετά 4 έως 8 εβδομάδες, και κάθε 3 μήνες	—
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	κατά την έναρξη, μετά 4 έως 8 εβδομάδες, και κάθε 3 μήνες	—
Λεμφοκύτταρα	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	κατά την έναρξη της θεραπείας και κάθε 3 μήνες	—
Ολική χοληστερόλη	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη	—
Χοληστερόλη HDL	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη	—
Χοληστερόλη LDL	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη	—
D-διμερή	water_dropΠηκτικότητα αίματος	μετά από περίπου 12 μήνες θεραπείας	Ασθενείς με ΡΑ και παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Η τοφαζιτινίμπη στοχεύει στη φλεγμονή που υπάρχει στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, αναστέλλοντας τις ιανούς κινάσες (JAK) που εμπλέκονται στην οδό της φλεγμονώδους απόκρισης.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λάμβαναν 5mg ή 10mg τοφαζιτινίμπης δύο φορές ημερησίως, παρατηρήθηκαν υψηλότερες αποκρίσεις ACR20 εντός 2 εβδομάδων σε ορισμένους ασθενείς (με ACR20 να ορίζεται ως ελάχιστη μείωση 20% στον πόνο ή την ευαισθησία των αρθρώσεων και 20% μείωση στον πόνο της αρθρίτιδας, τη δυσλειτουργία του ασθενούς, τους φλεγμονώδεις δείκτες ή τις συνολικές αξιολογήσεις της αρθρίτιδας από τους ασθενείς ή τους γιατρούς, σύμφωνα με τα κριτήρια απόκρισης του Αμερικανικού Κολεγίου Ρευματολογίας (ACR)). Σημειώθηκαν επίσης βελτιώσεις στη φυσική λειτουργικότητα μεγαλύτερες από το εικονικό φάρμακο.

Συνήθεις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της τοφαζιτινίμπης περιλαμβάνουν κεφαλαλγίες, διάρροια, ναυτία, ρινοφαρυγγίτιδα και λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

Σοβαρότερες ανοσολογικές και αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης σημειωθεί, οδηγώντας σε λεμφοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου και λοιμώξεων.

Πριν από την έναρξη της τοφαζιτινίμπης, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για λανθάνουσες λοιμώξεις φυματίωσης και να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης (μυκητιασικής, ιογενούς, βακτηριακής ή μυκοβακτηριδιακής) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά παρουσία ενεργού λοίμωξης, συστηματικής ή εντοπισμένης, και πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί σοβαρή λοίμωξη.

Η τοφαζιτινίμπη έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λεμφωμάτων, όπως λεμφώματα που σχετίζονται με τον ιό Epstein-Barr, και άλλων κακοηθειών (συμπεριλαμβανομένων καρκίνων του πνεύμονα, του μαστού, του στομάχου και του παχέος εντέρου).

Συνιστάται η παρακολούθηση λεμφοκυττάρων, ουδετεροφίλων, αιμοσφαιρίνης, ηπατικών ενζύμων και λιπιδίων.

Η χρήση της τοφαζιτινίμπης σχετίζεται με ταχεία μείωση της C-αντιδραστικής πρωτεΐνης (CRP), δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα κύτταρα φυσικούς φονείς (NK) και δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στα Β κύτταρα.

Η καταστολή των επιπέδων της C-αντιδραστικής πρωτεΐνης συνεχίζεται μετά από 2 εβδομάδες διακοπής της τοφαζιτινίμπης, υποδηλώνοντας ότι η φαρμακοδυναμική δράση διαρκεί περισσότερο από τον φαρμακοκινητικό χρόνο ημίσειας ζωής.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι μια αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από απορρύθμιση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL7, IL15, IL21, IL6, IFN-άλφα και IFN-βήτα. Η σηματοδότηση των κυτοκινών οδηγεί σε φλεγμονή των ιστών και βλάβη των αρθρώσεων, διεγείροντας την πρόσληψη και ενεργοποίηση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της οδού σηματοδότησης των ιανών κινασών (JAK).

Η τοφαζιτινίμπη είναι ένας μερικός και αναστρέψιμος αναστολέας των ιανών κινασών (JAK) που εμποδίζει τον οργανισμό από το να ανταποκριθεί στα σήματα των κυτοκινών. Αναστέλλοντας τις JAK, η τοφαζιτινίμπη εμποδίζει τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση των STAT. Η οδός σηματοδότησης JAK-STAT εμπλέκεται στην μεταγραφή κυττάρων που σχετίζονται με την αιμοποίηση και τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Η τοφαζιτινίμπη δρα θεραπευτικά αναστέλλοντας την οδό JAK-STAT για να μειώσει τη φλεγμονώδη απόκριση. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να επιτύχει αποτελεσματικότητα και μέσω άλλων οδών.

Το κιτρικό άλας της τοφαζιτινίμπης, ένας αναστολέας των ιανών κινασών (JAK), είναι ένας ανοσοτροποποιητικός παράγοντας και ένα αντιρρευματικό φάρμακο που τροποποιεί την νόσο (DMARD). Οι JAK είναι ενδοκυτταρικά ένζυμα που διαμεσολαβούν τη σηματοδότηση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων που είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσολογική λειτουργία. Η σηματοδότηση JAK περιλαμβάνει την πρόσληψη μεταγραφικών μεταλλάξεων και ενεργοποιητών (STATs) στους υποδοχείς κυτοκινών, ενεργοποίηση, και επακόλουθη εντόπιση των STATs στον πυρήνα, οδηγώντας σε τροποποίηση της γονιδιακής έκφρασης. Η τοφαζιτινίμπη τροποποιεί την οδό σηματοδότησης στο σημείο των JAK, εμποδίζοντας τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση των STATs. Η τοφαζιτινίμπη αναστέλλει τις JAK1 και JAK3 και, σε μικρότερο βαθμό, την JAK2. Τα ένζυμα JAK μεταδίδουν σηματοδότηση κυτοκινών μέσω ζευγών JAK (π.χ., JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK2/JAK2). In vitro, η τοφαζιτινίμπη ανέστειλε τη δραστηριότητα των συνδυασμών JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 και JAK2/JAK2 με τιμές IC50 (συγκέντρωση που αναστέλλει τη δραστηριότητα κατά 50%) 406, 56 και 1377 nM, αντίστοιχα. Η συνάφεια συγκεκριμένων συνδυασμών JAK με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της τοφαζιτινίμπης είναι άγνωστη. /Κιτρικό άλας τοφαζιτινίμπης/

Οι αναστολείς της οικογένειας JAK μη-υποδοχέων τυροσινικής κινάσης έχουν δείξει κλινική αποτελεσματικότητα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες φλεγμονώδεις διαταραχές· ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η αναστολή JAK βελτιώνει τις φλεγμονώδεις ανοσολογικές αποκρίσεις παραμένουν ασαφείς. Σε αυτή τη μελέτη, εξετάσαμε τον τρόπο δράσης της τοφαζιτινίμπης (CP-690,550) στις οδούς σηματοδότησης JAK/STAT που εμπλέκονται σε προσαρμοστικές και έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις. Για να προσδιορίσουμε τον βαθμό αναστολής συγκεκριμένων οδών που εξαρτώνται από JAK/STAT, αναλύσαμε τη διέγερση κυτοκινών σε ποντικάκια και ανθρώπινα Τ-κύτταρα in vitro. Επίσης, διερευνήσαμε τις συνέπειες της θεραπείας με CP-690,550 στη διαφοροποίηση των Th κυττάρων από naive ποντικάκια CD4(+) Τ-κύτταρα. Το CP-690,550 ανέστειλε τη διαφοροποίηση των Th2 κυττάρων που εξαρτάται από IL-4 και, ενδιαφέρον, επηρέασε επίσης τη διαφοροποίηση των Th17 κυττάρων. Η έκφραση του υποδοχέα IL-23 και των Th17 κυτοκινών IL-17A, IL-17F και IL-22 εμποδίστηκε όταν τα naive Th κύτταρα διεγέρθηκαν με IL-6 και IL-23. Αντίθετα, η παραγωγή IL-17A ενισχύθηκε όταν τα Th17 κύτταρα διαφοροποιήθηκαν παρουσία TGF-β. Επιπλέον, το CP-690,550 εμπόδισε επίσης την ενεργοποίηση του STAT1, την επαγωγή του T-bet και την επακόλουθη παραγωγή Th1 κυττάρων. Σε ένα μοντέλο εγκατεστημένης αρθρίτιδας, το CP-690,550 βελτίωσε ταχέως την νόσο, αναστέλλοντας την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών και καταστέλλοντας γονίδια που εξαρτώνται από STAT1 στον αρθρικό ιστό. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα σε αυτό το μοντέλο νόσου συσχετίστηκε με την αναστολή τόσο των οδών σηματοδότησης JAK1 όσο και JAK3. Το CP-690,550 τροποποίησε επίσης τις έμφυτες αποκρίσεις σε LPS in vivo μέσω ενός μηχανισμού που πιθανώς περιλαμβάνει την αναστολή της σηματοδότησης STAT1. Έτσι, το CP-690,550 μπορεί να βελτιώσει αυτοάνοσες νόσους και να αποτρέψει την απόρριψη μοσχεύματος, καταστέλλοντας τη διαφοροποίηση παθογόνων Th1 και Th17 κυττάρων, καθώς και τη σηματοδότηση των έμφυτων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση:

74% από του στόματος απορρόφηση (απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα).
Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) επιτυγχάνονται σε 0,5-1 ώρα.
Η χορήγηση με λιπαρά γεύματα δεν επηρεάζει την AUC, αλλά μειώνει την Cmax κατά 32%.

Κατανομή:

Vd = 87L μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
Η κατανομή είναι ίση μεταξύ ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος.

Απέκκριση:

70% μεταβολισμός στο ήπαρ από CYP3A4 (κύριος) και CYP2C19 (δευτερεύων). Οι μεταβολίτες που παράγονται είναι ανενεργοί.
30% νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου.

Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τοφαζιτινίμπης είναι 74%. Η ταυτόχρονη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν προκάλεσε αλλαγές στην AUC, ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 32%. Σε κλινικές μελέτες, η τοφαζιτινίμπη χορηγήθηκε ανεξάρτητα από τα γεύματα.

Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφαζιτινίμπη είναι περίπου 70% ηπατικός μεταβολισμός και 30% νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της τοφαζιτινίμπης διαμεσολαβείται κυρίως από την CYP3A4 με μικρή συμβολή της CYP2C19. Σε μελέτη με ραδιοσημάνσεις σε ανθρώπους, πάνω από 65% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας αποδόθηκε σε αμετάβλητη τοφαζιτινίμπη, με το υπόλοιπο 35% να αποδίδεται σε 8 μεταβολίτες, καθένας από τους οποίους αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 8% της συνολικής ραδιενέργειας. Η φαρμακολογική δραστηριότητα της τοφαζιτινίμπης αποδίδεται στο μητρικό μόριο.

Μετά από από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 0,5-1 ώρας, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 3 ώρες και παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο θεραπευτικό εύρος δόσης. Οι σταθερές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 24-48 ώρες με αμελητέα συσσώρευση μετά από χορήγηση δύο φορές ημερησίως.

/ΓΑΛΑ/ Η τοφαζιτινίμπη απεκκρίθηκε στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν. Δεν είναι γνωστό εάν η τοφαζιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Η πρωτεϊνική πρόσδεση της τοφαζιτινίμπης είναι περίπου 40%, κυρίως προσδεδεμένη στην αλβουμίνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολίζεται στο ήπαρ από CYP3A4 και CYP2C19. Οι μεταβολίτες που παράγονται είναι ανενεργοί.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της τοφαζιτινίμπης /σε ανθρώπους/ είναι περίπου 3 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Παράγοντες που αναστέλλουν τις Ιανούς Κινάσες (JANUS KINASES).

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Ιανούς Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ιανούς Κινάσης

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

3 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

40%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 15 ώρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / EULAR Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ελκώδης Κολίτιδα — Διαδραστικό Εργαλείο Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Ρευματολογικών Νοσημάτων

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 2Α L04AA29

ΒΗΜΑ 2 — ΑΣ / Αξονική ΣπΑ με ακτινολογικά ευρήματα
- Δυσανεξία/τοξικότητα/αντένδειξη ή αποτυχία στα ΜΣΑΦ
- Υψηλή ενεργότητα νόσου (ASDAS ≥ 2,1 ή BASDAI ≥ 4) + σύμφωνη γνώμη ρευματολόγου
Δοσολογία: Tofacitinib 5 mg PO × 2 (ή 11 mg PR.TAB × 1) · Upadacitinib 15 mg PO × 1 · Συνεχής

📋 Ψωριασική Αρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Ρευματολογικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 2 L04AA29

ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αντένδειξη csDMARDs
- Αδυναμία επίτευξης DAPSA < 14 με 1ο csDMARD μετά 3–6 μήνες
- Ή αντένδειξη csDMARDs ή ενθεσίτιδα ανθεκτική σε ΜΣΑΦ
- Επιλογές: 1ο bDMARD ή 1ο tsDMARD ή 2ο csDMARD
Δοσολογία: 5 mg PO × 2 (ή 11 mg PR.TAB × 1) · Συνεχής

📋 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Ρευματολογικών Νοσημάτων

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 2 L04AA29

ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
- Αποτυχία μονοθεραπείας με csDMARD (DAS28-ΤΚΕ > 3,2 στους 3-6 μήνες)
- Ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
Δοσολογία: Baricitinib 4 mg PO/ημέρα (2 mg σε ειδικές ομάδες) · Filgotinib 200 mg PO/ημέρα · Tofacitinib 5 mg PO × 2 · Upadacitinib 15 mg PO/ημέρα · Συνεχής

📋 Ελκώδης Κολίτιδα Θεραπευτικό Πρωτόκολλο Συνταγογράφησης — Υπ. Υγείας, Ιανουάριος 2024

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Α3 L04AA29

Ελκώδης ορθίτιδα — βαριά προσβολή

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

9926791

Μοριακός τύπος

C16H20N6O

Μοριακό βάρος

312.37

IUPAC

3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile

InChIKey

UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N

Κατάταξη MeSH

Παράγοντες που αναστέλλουν τις Ιανούς Κινάσες (JANUS KINASES).