TOFACITINIB
Τοφασιτινίμπη
Η **τοφαζιτινίμπη** στοχεύει στη φλεγμονή που υπάρχει στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, αναστέλλοντας τις ιανούς κινάσες (JAK) που εμπλέκονται στην οδό της φλεγμονώδους απόκρισης. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λάμβαναν 5mg ή 10mg …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Η τοφαζιτινίμπη στοχεύει στη φλεγμονή που υπάρχει στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, αναστέλλοντας τις ιανούς κινάσες (JAK) που εμπλέκονται στην οδό της φλεγμονώδους απόκρισης.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λάμβαναν 5mg ή 10mg τοφαζιτινίμπης δύο φορές ημερησίως, παρατηρήθηκαν υψηλότερες αποκρίσεις ACR20 εντός 2 εβδομάδων σε ορισμένους ασθενείς (με ACR20 να ορίζεται ως ελάχιστη μείωση 20% στον πόνο ή την ευαισθησία των αρθρώσεων και 20% μείωση στον πόνο της αρθρίτιδας, τη δυσλειτουργία του ασθενούς, τους φλεγμονώδεις δείκτες ή τις συνολικές αξιολογήσεις της αρθρίτιδας από τους ασθενείς ή τους γιατρούς, σύμφωνα με τα κριτήρια απόκρισης του Αμερικανικού Κολεγίου Ρευματολογίας (ACR)). Σημειώθηκαν επίσης βελτιώσεις στη φυσική λειτουργικότητα μεγαλύτερες από το εικονικό φάρμακο.
Συνήθεις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της τοφαζιτινίμπης περιλαμβάνουν κεφαλαλγίες, διάρροια, ναυτία, ρινοφαρυγγίτιδα και λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.
Σοβαρότερες ανοσολογικές και αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης σημειωθεί, οδηγώντας σε λεμφοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου και λοιμώξεων.
Πριν από την έναρξη της τοφαζιτινίμπης, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για λανθάνουσες λοιμώξεις φυματίωσης και να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης (μυκητιασικής, ιογενούς, βακτηριακής ή μυκοβακτηριδιακής) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά παρουσία ενεργού λοίμωξης, συστηματικής ή εντοπισμένης, και πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί σοβαρή λοίμωξη.
Η τοφαζιτινίμπη έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λεμφωμάτων, όπως λεμφώματα που σχετίζονται με τον ιό Epstein-Barr, και άλλων κακοηθειών (συμπεριλαμβανομένων καρκίνων του πνεύμονα, του μαστού, του στομάχου και του παχέος εντέρου).
Συνιστάται η παρακολούθηση λεμφοκυττάρων, ουδετεροφίλων, αιμοσφαιρίνης, ηπατικών ενζύμων και λιπιδίων.
Η χρήση της τοφαζιτινίμπης σχετίζεται με ταχεία μείωση της C-αντιδραστικής πρωτεΐνης (CRP), δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα κύτταρα φυσικούς φονείς (NK) και δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στα Β κύτταρα.
Η καταστολή των επιπέδων της C-αντιδραστικής πρωτεΐνης συνεχίζεται μετά από 2 εβδομάδες διακοπής της τοφαζιτινίμπης, υποδηλώνοντας ότι η φαρμακοδυναμική δράση διαρκεί περισσότερο από τον φαρμακοκινητικό χρόνο ημίσειας ζωής.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι μια αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από απορρύθμιση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL7, IL15, IL21, IL6, IFN-άλφα και IFN-βήτα. Η σηματοδότηση των κυτοκινών οδηγεί σε φλεγμονή των ιστών και βλάβη των αρθρώσεων, διεγείροντας την πρόσληψη και ενεργοποίηση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της οδού σηματοδότησης των ιανών κινασών (JAK).
Η τοφαζιτινίμπη είναι ένας μερικός και αναστρέψιμος αναστολέας των ιανών κινασών (JAK) που εμποδίζει τον οργανισμό από το να ανταποκριθεί στα σήματα των κυτοκινών. Αναστέλλοντας τις JAK, η τοφαζιτινίμπη εμποδίζει τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση των STAT. Η οδός σηματοδότησης JAK-STAT εμπλέκεται στην μεταγραφή κυττάρων που σχετίζονται με την αιμοποίηση και τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Η τοφαζιτινίμπη δρα θεραπευτικά αναστέλλοντας την οδό JAK-STAT για να μειώσει τη φλεγμονώδη απόκριση. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να επιτύχει αποτελεσματικότητα και μέσω άλλων οδών.
Το κιτρικό άλας της τοφαζιτινίμπης, ένας αναστολέας των ιανών κινασών (JAK), είναι ένας ανοσοτροποποιητικός παράγοντας και ένα αντιρρευματικό φάρμακο που τροποποιεί την νόσο (DMARD). Οι JAK είναι ενδοκυτταρικά ένζυμα που διαμεσολαβούν τη σηματοδότηση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων που είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσολογική λειτουργία. Η σηματοδότηση JAK περιλαμβάνει την πρόσληψη μεταγραφικών μεταλλάξεων και ενεργοποιητών (STATs) στους υποδοχείς κυτοκινών, ενεργοποίηση, και επακόλουθη εντόπιση των STATs στον πυρήνα, οδηγώντας σε τροποποίηση της γονιδιακής έκφρασης. Η τοφαζιτινίμπη τροποποιεί την οδό σηματοδότησης στο σημείο των JAK, εμποδίζοντας τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση των STATs. Η τοφαζιτινίμπη αναστέλλει τις JAK1 και JAK3 και, σε μικρότερο βαθμό, την JAK2. Τα ένζυμα JAK μεταδίδουν σηματοδότηση κυτοκινών μέσω ζευγών JAK (π.χ., JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK2/JAK2). In vitro, η τοφαζιτινίμπη ανέστειλε τη δραστηριότητα των συνδυασμών JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 και JAK2/JAK2 με τιμές IC50 (συγκέντρωση που αναστέλλει τη δραστηριότητα κατά 50%) 406, 56 και 1377 nM, αντίστοιχα. Η συνάφεια συγκεκριμένων συνδυασμών JAK με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της τοφαζιτινίμπης είναι άγνωστη. /Κιτρικό άλας τοφαζιτινίμπης/
Οι αναστολείς της οικογένειας JAK μη-υποδοχέων τυροσινικής κινάσης έχουν δείξει κλινική αποτελεσματικότητα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες φλεγμονώδεις διαταραχές· ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η αναστολή JAK βελτιώνει τις φλεγμονώδεις ανοσολογικές αποκρίσεις παραμένουν ασαφείς. Σε αυτή τη μελέτη, εξετάσαμε τον τρόπο δράσης της τοφαζιτινίμπης (CP-690,550) στις οδούς σηματοδότησης JAK/STAT που εμπλέκονται σε προσαρμοστικές και έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις. Για να προσδιορίσουμε τον βαθμό αναστολής συγκεκριμένων οδών που εξαρτώνται από JAK/STAT, αναλύσαμε τη διέγερση κυτοκινών σε ποντικάκια και ανθρώπινα Τ-κύτταρα in vitro. Επίσης, διερευνήσαμε τις συνέπειες της θεραπείας με CP-690,550 στη διαφοροποίηση των Th κυττάρων από naive ποντικάκια CD4(+) Τ-κύτταρα. Το CP-690,550 ανέστειλε τη διαφοροποίηση των Th2 κυττάρων που εξαρτάται από IL-4 και, ενδιαφέρον, επηρέασε επίσης τη διαφοροποίηση των Th17 κυττάρων. Η έκφραση του υποδοχέα IL-23 και των Th17 κυτοκινών IL-17A, IL-17F και IL-22 εμποδίστηκε όταν τα naive Th κύτταρα διεγέρθηκαν με IL-6 και IL-23. Αντίθετα, η παραγωγή IL-17A ενισχύθηκε όταν τα Th17 κύτταρα διαφοροποιήθηκαν παρουσία TGF-β. Επιπλέον, το CP-690,550 εμπόδισε επίσης την ενεργοποίηση του STAT1, την επαγωγή του T-bet και την επακόλουθη παραγωγή Th1 κυττάρων. Σε ένα μοντέλο εγκατεστημένης αρθρίτιδας, το CP-690,550 βελτίωσε ταχέως την νόσο, αναστέλλοντας την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών και καταστέλλοντας γονίδια που εξαρτώνται από STAT1 στον αρθρικό ιστό. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα σε αυτό το μοντέλο νόσου συσχετίστηκε με την αναστολή τόσο των οδών σηματοδότησης JAK1 όσο και JAK3. Το CP-690,550 τροποποίησε επίσης τις έμφυτες αποκρίσεις σε LPS in vivo μέσω ενός μηχανισμού που πιθανώς περιλαμβάνει την αναστολή της σηματοδότησης STAT1. Έτσι, το CP-690,550 μπορεί να βελτιώσει αυτοάνοσες νόσους και να αποτρέψει την απόρριψη μοσχεύματος, καταστέλλοντας τη διαφοροποίηση παθογόνων Th1 και Th17 κυττάρων, καθώς και τη σηματοδότηση των έμφυτων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση:
- 74% από του στόματος απορρόφηση (απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα).
- Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) επιτυγχάνονται σε 0,5-1 ώρα.
- Η χορήγηση με λιπαρά γεύματα δεν επηρεάζει την AUC, αλλά μειώνει την Cmax κατά 32%.
Κατανομή:
- Vd = 87L μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
- Η κατανομή είναι ίση μεταξύ ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος.
Απέκκριση:
- 70% μεταβολισμός στο ήπαρ από CYP3A4 (κύριος) και CYP2C19 (δευτερεύων). Οι μεταβολίτες που παράγονται είναι ανενεργοί.
- 30% νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου.
Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τοφαζιτινίμπης είναι 74%. Η ταυτόχρονη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν προκάλεσε αλλαγές στην AUC, ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 32%. Σε κλινικές μελέτες, η τοφαζιτινίμπη χορηγήθηκε ανεξάρτητα από τα γεύματα.
Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφαζιτινίμπη είναι περίπου 70% ηπατικός μεταβολισμός και 30% νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της τοφαζιτινίμπης διαμεσολαβείται κυρίως από την CYP3A4 με μικρή συμβολή της CYP2C19. Σε μελέτη με ραδιοσημάνσεις σε ανθρώπους, πάνω από 65% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας αποδόθηκε σε αμετάβλητη τοφαζιτινίμπη, με το υπόλοιπο 35% να αποδίδεται σε 8 μεταβολίτες, καθένας από τους οποίους αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 8% της συνολικής ραδιενέργειας. Η φαρμακολογική δραστηριότητα της τοφαζιτινίμπης αποδίδεται στο μητρικό μόριο.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 0,5-1 ώρας, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 3 ώρες και παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο θεραπευτικό εύρος δόσης. Οι σταθερές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 24-48 ώρες με αμελητέα συσσώρευση μετά από χορήγηση δύο φορές ημερησίως.
/ΓΑΛΑ/ Η τοφαζιτινίμπη απεκκρίθηκε στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν. Δεν είναι γνωστό εάν η τοφαζιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολίζεται στο ήπαρ από CYP3A4 και CYP2C19. Οι μεταβολίτες που παράγονται είναι ανενεργοί.
Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφαζιτινίμπη είναι περίπου 70% ηπατικός μεταβολισμός και 30% νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της τοφαζιτινίμπης διαμεσολαβείται κυρίως από την CYP3A4 με μικρή συμβολή της CYP2C19. Σε μελέτη με ραδιοσημάνσεις σε ανθρώπους, πάνω από 65% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας αποδόθηκε σε αμετάβλητη τοφαζιτινίμπη, με το υπόλοιπο 35% να αποδίδεται σε 8 μεταβολίτες, καθένας από τους οποίους αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 8% της συνολικής ραδιενέργειας. Η φαρμακολογική δραστηριότητα της τοφαζιτινίμπης αποδίδεται στο μητρικό μόριο.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Ιανούς Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ιανούς Κινάσης
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 2Α L04AA29ΒΗΜΑ 2 — ΑΣ / Αξονική ΣπΑ με ακτινολογικά ευρήματα
- Δυσανεξία/τοξικότητα/αντένδειξη ή αποτυχία στα ΜΣΑΦ
- Υψηλή ενεργότητα νόσου (ASDAS ≥ 2,1 ή BASDAI ≥ 4) + σύμφωνη γνώμη ρευματολόγου
Δοσολογία: Tofacitinib 5 mg PO × 2 (ή 11 mg PR.TAB × 1) · Upadacitinib 15 mg PO × 1 · Συνεχής
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 2 L04AA29ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αντένδειξη csDMARDs
- Αδυναμία επίτευξης DAPSA < 14 με 1ο csDMARD μετά 3–6 μήνες
- Ή αντένδειξη csDMARDs ή ενθεσίτιδα ανθεκτική σε ΜΣΑΦ
- Επιλογές: 1ο bDMARD ή 1ο tsDMARD ή 2ο csDMARD
Δοσολογία: 5 mg PO × 2 (ή 11 mg PR.TAB × 1) · Συνεχής
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 2 L04AA29ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
- Αποτυχία μονοθεραπείας με csDMARD (DAS28-ΤΚΕ > 3,2 στους 3-6 μήνες)
- Ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
Δοσολογία: Baricitinib 4 mg PO/ημέρα (2 mg σε ειδικές ομάδες) · Filgotinib 200 mg PO/ημέρα · Tofacitinib 5 mg PO × 2 · Upadacitinib 15 mg PO/ημέρα · Συνεχής
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Α3 L04AA29Ελκώδης ορθίτιδα — βαριά προσβολή