TOPOTECAN
Τοποτεκάνη
Περιλαμβάνει ουσίες με άλλοτε άλλο τρόπο δράσης, ο οποίος αναφέρεται σε βραχύ εισαγωγικό σημείωμα.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
ΕΟΦ
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
ΕΟΦ
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
block
ΕΟΦ
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
warning
ΕΟΦ
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
sick
ΕΟΦ
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
ΕΟΦ · 8.6
Αλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα
expand_more
Αλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα
ΕΟΦ · 8.6.1
Αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι
expand_more
Αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Αντινεοπλαστικός παράγοντας που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών. Λειτουργεί αναστέλλοντας τις τοποϊσομεράσες του DNA, τύπου Ι. [PubChem]
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών σε ασθενείς με νόσο που έχει υποτροπιάσει ή εξελιχθεί μετά από θεραπεία με σχήματα που βασίζονται στην πλατίνα. Χρησιμοποιείται επίσης ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για τον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που ανταποκρίνεται στη θεραπεία, καθώς και σε συνδυασμό με σισπλατίνη για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σταδίου IV-B, υποτροπιάζοντα ή εμμένοντα, που δεν είναι επιδεκτικός σε θεραπεία με χειρουργική επέμβαση ή/και ακτινοθεραπεία με σκοπό την ίαση.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η τοποτεκάνη, ένα ημισυνθετικό παράγωγο της καμπτοθεκίνης (ένα φυτικό αλκαλοειδές που λαμβάνεται από το δέντρο Camptotheca acuminata), είναι ένα αντικαρκινικό φάρμακο με παρόμοια δραστηριότητα αναστολής της τοποϊσομεράσης Ι με την ιρινοτεκάνη. Οι τοποϊσομεράσες του DNA είναι ένζυμα στον πυρήνα του κυττάρου που ρυθμίζουν την τοπολογία του DNA (3-διάστατη διαμόρφωση) και διευκολύνουν τις πυρηνικές διεργασίες όπως η αντιγραφή, ο ανασυνδυασμός και η επιδιόρθωση του DNA. Κατά τη διάρκεια αυτών των διεργασιών, η τοποϊσομεράση Ι του DNA δημιουργεί αναστρέψιμες μονές θραύσεις στο δίκλωνο DNA, επιτρέποντας στις άθικτες μονές έλικες του DNA να περάσουν μέσα από τη θραύση και να ανακουφίσουν τους τοπολογικούς περιορισμούς που εγγενώς υπάρχουν στο υπερσπειρωμένο DNA. Το 3’-άκρο του DNA της θραυσμένης έλικας συνδέεται ομοιοπολικά με το ένζυμο τοποϊσομεράση για να σχηματίσει ένα καταλυτικό ενδιάμεσο που ονομάζεται διασπώμενο σύμπλοκο. Αφού το DNA χαλαρώσει επαρκώς και ολοκληρωθεί η αντίδραση διέλευσης της έλικας, η τοποϊσομεράση Ι του DNA επανασυνδέει τις θραυσμένες έλικες του DNA για να σχηματίσει τους αμετάβλητους τοποϊσομερείς που επιτρέπουν τη συνέχιση της μεταγραφής. Η τοποτεκάνη παρεμβαίνει στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, τα οποία τελικά καταστρέφονται. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη των φυσιολογικών κυττάρων μπορεί να επηρεαστεί από το φάρμακο, μπορεί να εμφανιστούν και άλλες επιδράσεις. Σε αντίθεση με την ιρινοτεκάνη, η τοποτεκάνη βρίσκεται κυρίως στην ανενεργό μορφή καρβοξυλικού άλατος σε ουδέτερο pH και δεν είναι προφάρμακο.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Η τοποτεκάνη έχει τον ίδιο μηχανισμό δράσης με την ιρινοτεκάνη και πιστεύεται ότι ασκεί τις κυτταροτοξικές της επιδράσεις κατά τη φάση S της σύνθεσης του DNA. Η τοποϊσομεράση Ι ανακουφίζει την στρεπτική τάση στο DNA προκαλώντας αναστρέψιμες μονές θραύσεις. Η τοποτεκάνη δεσμεύεται στο σύμπλοκο τοποϊσομεράση Ι-DNA και εμποδίζει την επανασύνδεση αυτών των μονών θραύσεων. Αυτό το τριαδικό σύμπλοκο παρεμβαίνει στον κινούμενο πολλαπλασιαστικό διχαλωτό, το οποίο οδηγεί στην πρόκληση διακοπής του πολλαπλασιασμού και θανατηφόρων δίκλωνων θραύσεων στο DNA. Καθώς τα θηλαστικά κύτταρα δεν μπορούν να επιδιορθώσουν αποτελεσματικά αυτές τις δίκλωνες θραύσεις, ο σχηματισμός αυτού του τριαδικού συμπλόκου οδηγεί τελικά σε απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος).
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
2-3 ώρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
35%
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Απέκκρισης
Η νεφρική κάθαρση αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την απέκκριση της τοποτεκάνης. Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας/απέκκρισης σε 4 ασθενείς με συμπαγείς όγκους, η συνολική ανάκτηση τοποτεκάνης και του μεταβολίτη της N-δεσμεθυλοτοποτεκάνης στα ούρα και τα κόπρανα σε διάστημα 9 ημερών κυμάνθηκε κατά μέσο όρο στο 73,4 ± 2,3% της χορηγούμενης IV δόσης. Η απέκκριση τοποτεκάνης στα κόπρανα ανήλθε σε 9 ± 3,6%, ενώ η απέκκριση N-δεσμεθυλοτοποτεκάνης στα κόπρανα ήταν 1,7 ± 0,6%.
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Η κύρια αναμενόμενη επιπλοκή της υπερδοσολογίας θα περιλάμβανε μυελική καταστολή.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το τοποτεκάνης, ένα ημισυνθετικό παράγωγο της καμπτοθεκίνης (ένα φυτικό αλκαλοειδές που λαμβάνεται από το δέντρο Camptotheca acuminata), είναι ένα αντικαρκινικό φάρμακο με ανασταλτική δράση στην τοποϊσομεράση Ι, παρόμοια με την ιρινοτεκάνη. Οι τοποϊσομεράσες του DNA είναι ένζυμα στον πυρήνα του κυττάρου που ρυθμίζουν την τοπολογία του DNA (3-διάστατη διαμόρφωση) και διευκολύνουν τις πυρηνικές διεργασίες όπως η αντιγραφή, ο ανασυνδυασμός και η επιδιόρθωση του DNA. Κατά τη διάρκεια αυτών των διεργασιών, η τοποϊσομεράση Ι του DNA δημιουργεί αναστρέψιμες μονοκλωνικές θραύσεις στο δίκλωνο DNA, επιτρέποντας στις άθικτες μονές αλυσίδες DNA να διέλθουν μέσω της θραύσης και να ανακουφίσουν τους τοπολογικούς περιορισμούς που είναι εγγενείς στο υπερκείμενο DNA. Το 3’-άκρο του DNA της θραυσμένης αλυσίδας συνδέεται ομοιοπολικά με το ένζυμο τοποϊσομεράση για να σχηματίσει ένα καταλυτικό ενδιάμεσο που ονομάζεται διασπάσιμο σύμπλοκο. Μετά την επαρκή χαλάρωση του DNA και την ολοκλήρωση της αντίδρασης διέλευσης της αλυσίδας, η τοποϊσομεράση Ι του DNA επανασυνδέει τις θραυσμένες αλυσίδες DNA για να σχηματίσει τους αμετάβλητους τοποϊσομερείς που επιτρέπουν την έναρξη της μεταγραφής. Το τοποτεκάνης παρεμποδίζει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, τα οποία τελικά καταστρέφονται. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη των φυσιολογικών κυττάρων μπορεί να επηρεαστεί από το φάρμακο, μπορεί να εμφανιστούν και άλλες επιδράσεις. Σε αντίθεση με την ιρινοτεκάνη, το τοποτεκάνης βρίσκεται κυρίως στην ανενεργό καρβοξυλική μορφή σε ουδέτερο pH και δεν είναι προφάρμακο.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το τοποτεκάνης έχει τον ίδιο μηχανισμό δράσης με την ιρινοτεκάνη και πιστεύεται ότι ασκεί τις κυτταροτοξικές του επιδράσεις κατά τη φάση S της σύνθεσης του DNA. Η τοποϊσομεράση Ι ανακουφίζει την στρεπτική τάση στο DNA προκαλώντας αναστρέψιμες μονοκλωνικές θραύσεις. Το τοποτεκάνης συνδέεται με το σύμπλοκο τοποϊσομεράση Ι-DNA και εμποδίζει την επανασύνδεση αυτών των μονοκλωνικών θραύσεων. Αυτό το τριμερές σύμπλοκο παρεμποδίζει τον κινούμενο γάλλο αντιγραφής, οδηγώντας στην πρόκληση αναστολής της αντιγραφής και θανατηφόρων δίκλωνων θραύσεων στο DNA. Καθώς τα θηλαστικά κύτταρα δεν μπορούν να επιδιορθώσουν αποτελεσματικά αυτές τις δίκλωνες θραύσεις, ο σχηματισμός αυτού του τριμερούς συμπλόκου οδηγεί τελικά σε απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Το τοποτεκάνης μιμείται ένα ζεύγος βάσεων DNA και συνδέεται στη θέση της διάσπασης του DNA παρεμβάλλοντας μεταξύ των βάσεων που βρίσκονται πριν (-1) και μετά (+1) από τη διάσπαση. Η παρεμβολή εκτοπίζει το DNA που βρίσκεται μετά, αποτρέποντας έτσι την επανασύνδεση της θραυσμένης αλυσίδας. Συνδεόμενο ειδικά με το σύμπλοκο ενζύμου-υποστρώματος, το τοποτεκάνης δρα ως μη ανταγωνιστικός αναστολέας.
Η τοποϊσομεράση Ι ανακουφίζει την στρεπτική τάση στο DNA προκαλώντας αναστρέψιμες μονοκλωνικές θραύσεις. Το τοποτεκάνης συνδέεται με το σύμπλοκο τοποϊσομεράση Ι-DNA και εμποδίζει την επανασύνδεση αυτών των μονοκλωνικών θραύσεων. Η κυτταροτοξικότητα του τοποτεκάνης θεωρείται ότι οφείλεται σε δίκλωνη βλάβη του DNA που παράγεται κατά τη σύνθεση του DNA, όταν τα ένζυμα αντιγραφής αλληλεπιδρούν με το τριμερές σύμπλοκο που σχηματίζεται από το τοποτεκάνης, την τοποϊσομεράση Ι και το DNA. Τα κύτταρα θηλαστικών δεν μπορούν να επιδιορθώσουν αποτελεσματικά αυτές τις δίκλωνες θραύσεις.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η νεφρική κάθαρση αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την απέκκριση του τοποτεκάνης. Σε μια μελέτη ισοζυγίου μάζας/απέκκρισης σε 4 ασθενείς με συμπαγείς όγκους, η συνολική ανάκτηση του τοποτεκάνης και του μεταβολίτη του N-δεσμεθυλίου στα ούρα και στα κόπρανα σε διάστημα 9 ημερών ήταν κατά μέσο όρο 73,4 ± 2,3% της χορηγηθείσας δόσης IV. Η απέκκριση του συνολικού τοποτεκάνης στα κόπρανα αντιστοιχούσε στο 9 ± 3,6%, ενώ η απέκκριση του N-δεσμεθυλ τοποτεκάνης στα κόπρανα ήταν 1,7 ± 0,6%.
Η φαρμακοκινητική του τοποτεκάνης έχει μελετηθεί εκτενώς σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και υπάρχει μία μελέτη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, η επίδραση της αιμοκάθαρσης στη διάθεση του τοποτεκάνης δεν έχει αναφερθεί. Στόχος αυτής της μελέτης ήταν ο χαρακτηρισμός της διάθεσης του τοποτεκάνης σε έναν ασθενή με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που υποβαλλόταν σε αιμοκάθαρση. Η διάθεση της λακτόνης τοποτεκάνης χαρακτηρίστηκε σε έναν ασθενή με και χωρίς αιμοκάθαρση. Η κάθαρση της λακτόνης τοποτεκάνης που προσδιορίστηκε μετά τη χορήγηση τοποτεκάνης μόνο και με αιμοκάθαρση ήταν 5,3 L/ώρα ανά τ.μ. έναντι 20,1 L/ώρα ανά τ.μ. αντίστοιχα. 30 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της αιμοκάθαρσης, η συγκέντρωση του τοποτεκάνης στο πλάσμα που ελήφθη ήταν μεγαλύτερη από αυτή που μετρήθηκε στο τέλος της αιμοκάθαρσης (δηλαδή, 8,0 ng/mL έναντι 4,9 ng/mL), υποδηλώνοντας ένα φαινόμενο ανάκαμψης. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του τοποτεκάνης χωρίς αιμοκάθαρση ήταν 13,6 ώρες, σε σύγκριση με έναν φαινόμενο χρόνο ημιζωής που προσδιορίστηκε κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης 3,0 ώρες. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι η κάθαρση του τοποτεκάνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης αυξήθηκε περίπου τετραπλάσια. Η αιμοκάθαρση μπορεί να είναι μια αποτελεσματική διαδικασία συστημικής κάθαρσης για το τοποτεκάνης και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε επιλεγμένες κλινικές καταστάσεις (π.χ. ακούσια υπερδοσολογία, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία).
Σε θηλάζουσες αρουραίους που έλαβαν IV τοποτεκάνης σε δόση 4,72 mg/τ.μ., υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου (δηλαδή, έως και 48 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα) κατανεμήθηκαν στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν το τοποτεκάνης κατανέμεται στο ανθρώπινο γάλα.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, περίπου το 57% του τοποτεκάνης (χορηγούμενο καθημερινά για 5 ημέρες) απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο (20%) και ως ο μεταβολίτης N-δεσμεθυλίου (2%). Περίπου το 33% της από του στόματος δόσης τοποτεκάνης απεκκρίθηκε στα κόπρανα ως συνολικό τοποτεκάνης και περίπου 2% ως N-δεσμεθυλ τοποτεκάνης. Μετά από IV χορήγηση, περίπου το 74% μιας δόσης τοποτεκάνης απεκκρίνεται, κυρίως αμετάβλητο στα ούρα (51%) και στα κόπρανα (18%) εντός 9 ημερών. Η απέκκριση του N-δεσμεθυλ τοποτεκάνης στα ούρα είναι περίπου 3% και στα κόπρανα περίπου 2%. Μεταβολίτες O-γλυκουρονιδίου του τοποτεκάνης και του N-δεσμεθυλ τοποτεκάνης έχουν επίσης ανιχνευθεί στα ούρα μετά από από του στόματος και IV (λιγότερο από 2% της χορηγηθείσας IV δόσης) χορήγηση του φαρμάκου.
Δεν αναφέρθηκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα φύλα στη φαρμακοκινητική σε ασθενείς που έλαβαν από του στόματος τοποτεκάνης. Η μέση κάθαρση του IV τοποτεκάνης στο πλάσμα ήταν 24% υψηλότερη στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες, κυρίως λόγω της διαφοράς στο μέγεθος του σώματος.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το Τοποτεκάνης (6 σύνολο), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
35%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το τοποτεκάνης υφίσταται αναστρέψιμη υδρόλυση της λακτονικής του ομάδας, εξαρτώμενη από το pH· είναι η λακτονική μορφή που είναι φαρμακολογικά ενεργή.
Το τοποτεκάνης υφίσταται αναστρέψιμη, εξαρτώμενη από το pH υδρόλυση της λακτονικής του ομάδας· είναι η λακτονική μορφή που είναι φαρμακολογικά ενεργή. Σε pH = 4, η λακτόνη υπάρχει αποκλειστικά, ενώ η μορφή υδροξυ-οξέος με ανοιχτό δακτύλιο επικρατεί σε φυσιολογικό pH. Μελέτες in vitro σε μικροσωμάτια ήπατος ανθρώπου δείχνουν ότι το τοποτεκάνης μεταβολίζεται σε ένα N-δεσμεθυλιωμένο μεταβολίτη. Ο μέσος λόγος μεταβολίτη:γονέας AUC ήταν περίπου 3% για το συνολικό τοποτεκάνης και τη λακτόνη τοποτεκάνης μετά από IV χορήγηση.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
2-3 ώρες
Η φαρμακοκινητική του τοποτεκάνης έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με καρκίνο μετά από δόσεις 0,5 έως 1,5 mg/τ.μ. που χορηγήθηκαν ως έγχυση 30 λεπτών. Το τοποτεκάνης παρουσιάζει πολυεκθετική φαρμακοκινητική με τελικό χρόνο ημιζωής 2 έως 3 ώρες.
Το τοποτεκάνης έχει τελικό χρόνο ημιζωής 3-6 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση και 2-3 ώρες μετά από IV χορήγηση του φαρμάκου.
… Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν ο χαρακτηρισμός της διάθεσης του τοποτεκάνης σε έναν ασθενή με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που υποβαλλόταν σε αιμοκάθαρση. … Ο τελικός χρόνος ημιζωής του τοποτεκάνης χωρίς αιμοκάθαρση ήταν 13,6 ώρες, σε σύγκριση με έναν φαινόμενο χρόνο ημιζωής που προσδιορίστηκε κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης 3,0 ώρες. …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE I.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
7M7YKX2N15
TOPOTECAN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Τοποϊσομεράσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τοποϊσομεράσης
Το τοποτεκάνης είναι Αναστολέας Τοποϊσομεράσης. Ο μηχανισμός δράσης του τοποτεκάνης είναι ως Αναστολέας Τοποϊσομεράσης.
TOPOTECAN
Αναστολέας Τοποϊσομεράσης [EPC]; Αναστολείς Τοποϊσομεράσης [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE I.