ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01CE01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TOPOTECAN

Τοποτεκάνη

### Μηχανισμός δράσης Η αντικαρκινική δράση της τοποτεκάνης περιλαμβάνει την αναστολή της τοποϊσομεράσης I, ενός ενζύμου το οποίο σχετίζεται στενά με την αντιγραφή του DNA, καθώς μειώνει την τάση στρέψης η οποία δημιουργείται μπροστά από την κινούμενη διχάλα αντιγραφής.

Εμπορικά Ονόματα

HYCAMTIN POTACTASOL TOPOCAN TOPOTECAN/ACCORD TOPOTECAN-ACTAVIS TOPOTECAN-KABI TOPOTECAN-TEVA TOPOVIN

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C79 Δευτερογενής κακοήθης νεοπλασία άλλων εντοπίσεων

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικό καρκίνωμα ωοθηκών
C53 Κακοήθης νεοπλασία του τραχήλου της μήτρας

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας
C34 Κακοήθης νεοπλασία των βρόγχων και του πνεύμονα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Υποτροπιάζων μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Καρκίνωμα ωοθηκών και μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα

Δόση1,5 mg/m2 εμβαδού επιφάνειας σώματος/ημέρα

Ενδοφλέβια έγχυση επί 30 λεπτά ημερησίως για 5 συνεχόμενες ημέρες, με ενδιάμεσο διάστημα 3 εβδομάδων. Εάν είναι καλά ανεκτή, η θεραπεία είναι δυνατό να συνεχιστεί έως την εξέλιξη της νόσου. Δεν επαναχορηγείται εκτός εάν ο αριθμός ουδετεροφίλων είναι ≥1 x 10^9/l, ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι ≥100 x 10^9/l και το επίπεδο αιμοσφαιρίνης είναι ≥9 g/dl (μετά από μετάγγιση, εάν είναι απαραίτητο).
Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας

Δόση0,75 mg/m2/ημέρα

Ενδοφλέβια έγχυση επί 30 λεπτά τις ημέρες 1, 2 και 3. Η σισπλατίνη χορηγείται ενδοφλεβίως την ημέρα 1 σε δόση 50 mg/m2/ημέρα, μετά τη λήψη της δόσης τοποτεκάνης. Επαναλαμβάνεται ανά 21 ημέρες επί 6 κύκλους θεραπείας ή έως την εξέλιξη της νόσου. Δεν επαναχορηγείται εκτός εάν ο αριθμός ουδετεροφίλων είναι ≥ 1,5 x 10^9/l, ο αριθμός αιμοπεταλίων δεν είναι ≥100 x 10^9/l και το επίπεδο αιμοσφαιρίνης δεν είναι ≥ 9 g/dl (μετά από μετάγγιση, εάν είναι απαραίτητο).
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν μπορεί να δοθεί καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία βαριάς μορφής στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα
Θηλασμός
Βαριάς μορφής καταστολή του μυελού των οστών

ΠληθυσμόςΠριν από την έναρξη του πρώτου κύκλου θεραπείας, όπως καταδεικνύεται από αρχικό αριθμό ουδετεροφίλων < 1,5 x 10^9/l ή/και από αριθμό αιμοπεταλίων < 100 x 10^9/l

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αιματολογική τοξικότητα

Πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένου και του προσδιορισμού των αιμοπεταλίων
Καταστολή του μυελού των οστών, σήψη και θάνατος

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη

Προσοχή λόγω κινδύνου βαριάς μορφής καταστολής του μυελού των οστών
Ουδετεροπενική κολίτιδα

ΠληθυσμόςΑσθενείς οι οποίοι εμφανίζουν πυρετό, ουδετεροπενία και συμβατό πρότυπο κοιλιακού άλγους

Να ληφθεί υπ’ όψιν η πιθανότητα ουδετεροπενικής κολίτιδας
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα, ενδεικτικά ILD (π.χ. βήχας, πυρετός, δύσπνοια ή/και υποξία) και η τοποτεκάνη να διακόπτεται, εάν επιβεβαιωθεί μια νέα διάγνωση διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD)
Θρομβοκυτταροπενία

Να λαμβάνεται υπ’ όψιν κατά τη συνταγογράφηση, π.χ. εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας σε ασθενείς οι οποίοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγιών των όγκων
Κακή κατάσταση απόδοσης (PS>1)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κακή κατάσταση απόδοσης (PS>1)

Ακριβής εκτίμηση της κατάστασης απόδοσης τη χρονική στιγμή που χορηγείται η θεραπεία, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι η κατάσταση απόδοσης των ασθενών δεν έχει μειωθεί σε PS 3
Μειωμένη νεφρική λειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή μείωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min)

Δεν συνιστάται η χρήση της τοποτεκάνης
Μειωμένη ηπατική λειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή μείωση της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη ορού ≥ 10 mg/dl) λόγω κίρρωσης

Δεν συνιστάται η χρήση της τοποτεκάνης
Μειωμένη ηπατική λειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη ορού μεταξύ 1,5 και 10 mg/dl)

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν επαρκούν, προκειμένου να γίνει μια σύσταση δόσης
Περιεκτικότητα σε νάτριο

Εάν χρησιμοποιηθεί ένα διάλυμα κοινού αλατιού (διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% w/v) για την αραίωση, η δόση του νατρίου που λαμβάνεται θα είναι υψηλότερη

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Γρανισετρόνη, οντανσετρόνη, μορφίνη, κορτικοστεροειδή
παρακολούθηση

Δεν παρουσίασαν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ολικής τοποτεκάνης

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή
Άλλοι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες
προσοχή

Ενδέχεται να απαιτείται μείωση των δόσεων κάθε φαρμακευτικού προϊόντος προκειμένου να βελτιωθεί η ανεκτικότητα

ΣύστασηΜείωση δόσεων
Παράγοντες που περιέχουν πλατίνα (σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη) χορηγούμενοι την ημέρα 1 της δόσης τοποτεκάνης
προσοχή

Χορηγείται μικρότερη δόση από κάθε παράγοντα προκειμένου να βελτιωθεί η ανεκτικότητα

ΣύστασηΜείωση δόσεων

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Λοίμωξη
Σήψη

Αίμα

Εμπύρετη ουδετεροπενία
Ουδετεροπενία
Θρομβοκυτταροπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Πανκυτταροπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Βαριά αιμορραγία (σχετίζεται με θρομβοκυτταροπενία) (Μη γνωστές)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αντίδραση υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος (Συχνές)

Ανοσοποιητικό

Αναφυλακτική αντίδραση

Δέρμα

Αγγειοοίδημα
Κνίδωση
Αλωπεκία
Κνησμός

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Ανορεξία (η οποία ενδέχεται να είναι βαριάς μορφής) (Πολύ συχνές)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ορισμένα περιστατικά απέβησαν μοιραία) (Σπάνιες)

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Κοιλιακό άλγος

Γενικές

Βλεννογονίτιδα
Πυρεξία
Κόπωση
Αδιαθεσία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάτρηση του γαστρεντερικού (Μη γνωστές)

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Υπερχολερυθριναιμία (Συχνές)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Ατονία (Πολύ συχνές)
Εξαγγείωση (Πολύ σπάνιες)
Φλεγμονή βλεννογόνων (Μη γνωστές)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Ανορεξία (η οποία ενδέχεται να είναι βαριάς μορφής)

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές
Ατονία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Βλεννογονίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Θρομβοκυτταροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Αδιαθεσία

Γενικές

Συχνές
Αντίδραση υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Πανκυτταροπενία

Αίμα

Συχνές
Σήψη

Λοιμώξεις

Συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Συχνές
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Σπάνιες
Αναφυλακτική αντίδραση

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ορισμένα περιστατικά απέβησαν μοιραία)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Σπάνιες
Κνίδωση

Δέρμα

Σπάνιες
Εξαγγείωση

Γενικές

Πολύ σπάνιες
Βαριά αιμορραγία (σχετίζεται με θρομβοκυτταροπενία)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Μη γνωστές
Διάτρηση του γαστρεντερικού

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Μη γνωστές
Φλεγμονή βλεννογόνων

Γενικές

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Έχει καταδειχτεί ότι η τοποτεκάνη προκαλεί εμβρυϊκή θνησιμότητα και δυσπλασίες. Είναι δυνατό να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο, επομένως οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες. Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο εάν χρησιμοποιηθεί κατά την εγκυμοσύνη.
Γαλουχία
Αντενδείκνυται

Η τοποτεκάνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά την έναρξη της θεραπείας.
Γονιμότητα
Με προσοχή

Σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε αρουραίους δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων. Ωστόσο, η τοποτεκάνη είναι γονοτοξική και οι επιδράσεις στη γονιμότητα, συμπεριλαμβανομένης της ανδρικής γονιμότητας, δεν μπορούν να αποκλειστούν.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

καταστολή του μυελού των οστών
βλεννογονίτιδα
αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Αντιμετώπιση

Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να είναι όπως ενδείκνυται κλινικά ή όπως συνιστάται από τα εθνικά κέντρα δηλητηριάσεων.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανών, εάν η κόπωση και η ατονία επιμένουν.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Τρυγικό οξύ (E334)

Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (E507)

Υδροξείδιο νατρίου (για ρύθμιση του pH)

Ενέσιμο ύδωρ

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης

Η αντικαρκινική δράση της τοποτεκάνης περιλαμβάνει την αναστολή της τοποϊσομεράσης I, ενός ενζύμου το οποίο σχετίζεται στενά με την αντιγραφή του DNA, καθώς μειώνει την τάση στρέψης η οποία δημιουργείται μπροστά από την κινούμενη διχάλα αντιγραφής. Η τοποτεκάνη αναστέλλει την τοποϊσομεράση I σταθεροποιώντας το ομοιοπολικό σύμπλεγμα του ενζύμου και του DNA του οποίου οι κλώνοι έχουν αποχωριστεί μεταξύ τους, γεγονός το οποίο αποτελεί ενδιάμεσο στάδιο του καταλυτικού μηχανισμού. Το κυτταρικό επακόλουθο της αναστολής της τοποϊσομεράσης I από την τοποτεκάνη είναι η επαγωγή διάσπασης του μονόκλωνου DNA η οποία σχετίζεται με πρωτεΐνες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποτροπιάζων καρκίνος των ωοθηκών Σε μια συγκριτική μελέτη τοποτεκάνης και πακλιταξέλης σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για το καρκίνωμα των ωοθηκών με χημειοθεραπεία βασισμένη στην πλατίνα (n = 112 και 114, αντίστοιχα), το ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI) ήταν 20,5% (13%, 28%) έναντι 14% (8%, 20%) και ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν 19 εβδομάδες έναντι 15 εβδομάδων (αναλογία κινδύνου 0,7 [0,6, 1,0]), για την τοποτεκάνη και την πακλιταξέλη, αντίστοιχα. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 62 εβδομάδες για την τοποτεκάνη έναντι 53 εβδομάδων για την πακλιταξέλη (αναλογία κινδύνου 0,9 [0,6, 1,3]).

Το ποσοστό ανταπόκρισης για όλους τους ασθενείς του προγράμματος του καρκινώματος των ωοθηκών (n = 392, όλοι εκ των οποίων είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με σισπλατίνη ή σισπλατίνη και πακλιταξέλη) ήταν 16%. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση στις κλινικές μελέτες ήταν 7,6-11,6 εβδομάδες. Σε ασθενείς ανθεκτικούς σε θεραπεία με σισπλατίνη ή οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή εντός 3 μηνών μετά από θεραπεία με σισπλατίνη (n = 186), το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 10%.

Αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να αξιολογηθούν σε σχέση με το συνολικό προφίλ ασφαλείας του φαρμακευτικού προϊόντος, ειδικότερα σε σχέση με τη σημαντική αιματολογική τοξικότητα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Διεξήχθη μια συμπληρωματική αναδρομική ανάλυση σε δεδομένα από 523 ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών. Παρατηρήθηκαν, συνολικά, 87 πλήρεις και μερικές ανταποκρίσεις, 13 από τις οποίες σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια των κύκλων θεραπείας 5 και 6 και 3 από τις οποίες σημειώθηκαν από εκεί και έπειτα. Από τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν περισσότερους από 6 κύκλους θεραπείας, το 91% ολοκλήρωσε τη μελέτη, όπως είχε προγραμματιστεί ή έλαβε θεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου και μόνο το 3% αποχώρησε λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων.

Υποτροπιάζων μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC) Μια μελέτη φάσης III (μελέτη 478) συνέκρινε την τοποτεκάνη από του στόματος σε συνδυασμό με τη βέλτιστη υποστηρικτική περίθαλψη [BSC] [n=71] με τη BSC μόνο [n=70] σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή μετά από τη θεραπεία πρώτης γραμμής [διάμεσος χρόνος έως την εξέλιση της νόσου [TTP] από τη στιγμή της λήψης θεραπείας πρώτης γραμμής: 84 ημέρες για τοποτεκάνη από του στόματος + BSC, 90 ημέρες για BSC ως μονοθεραπεία] και των οποίων η επανάληψη της θεραπείας με ενδοφλέβια χορήγηση χημειοθεραπείας δεν κρίθηκε κατάλληλη. Στην ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος σε συνδυασμό με BSC υπήρχε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης συγκριτικά με την ομάδα BSC μόνο (Logrank p=0,0104). Η μη προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου για την ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος σε συνδυασμό με BSC σε σχέση με την ομάδα BSC μόνο ήταν 0,64 (95% CI: 0,45, 0,90). Η διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη από του στόματος + BSC ήταν 25,9 εβδομάδες [95% C.I. 18,3, 31,6] συγκριτικά με 13,9 εβδομάδες [95% C.I. 11,1, 18,6] για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν BSC μόνο [p=0,0104].

Οι αναφορές συμπτωμάτων από τους ίδιους τους ασθενείς με χρήση μιας εκτίμησης κατά την οποία είχε καταργηθεί το τυφλό κατέδειξε μια συμβατή τάση οφέλους ως προς τα συμπτώματα για την ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος + BSC.

Διεξήχθη μία μελέτη φάσης ΙΙ (Μελέτη 065) και μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (Μελέτη 396) προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της τοποτεκάνης από του στόματος έναντι της ενδοφλέβιας τοποτεκάνης σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή ≥ 90 ημέρες μετά την ολοκλήρωση ενός προηγούμενου σχήματος χημειοθεραπείας (βλ. πίνακα 1). Η τοποτεκάνη από του στόματος και η ενδοφλέβια τοποτεκάνη συσχετίστηκαν με ανακούφιση παρόμοιων συμπτωμάτων σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ευαίσθητο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC), σύμφωνα με αναφορές των ίδιων των ασθενών σε μια εκτίμηση κλίμακας συμπτωμάτων στην οποία είχε καταργηθεί το τυφλό σε κάθε μία από τις δύο αυτές μελέτες.

Πίνακας 1. Περίληψη επιβίωσης, ποσοστού ανταπόκρισης και χρόνου έως την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με SCLC οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη από του στόματος ή ενδοφλέβια τοποτεκάνη

Μελέτη 065
Τοποτεκάνη από του στόματος (N = 52)	Ενδοφλέβια τοποτεκάνη (N = 54)
Διάμεση επιβίωση (εβδομάδες) (95% CI): 32,3 (26,3, 40,9)	25,1 (21,1, 33,0)
Αναλογία κινδύνου (95% CI): 0,88 (0,59, 1,31)
Ποσοστό ανταπόκρισης (%) (95% CI): 23,1 (11,6, 34,5)	14,8 (5,3, 24,3)
Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (95% CI): 8,3 (-6,6, 23,1)
Διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (εβδομάδες) (95% CI): 14,9 (8,3, 21,3)	13,1 (11,6, 18,3)
Αναλογία κινδύνου (95% CI): 0,90 (0,60, 1,35)

Μελέτη 396
Τοποτεκάνη από του στόματος (N = 153)	Ενδοφλέβια τοποτεκάνη (N = 151)
Διάμεση επιβίωση (εβδομάδες) (95% CI): 33,0 (29,1, 42,4)	35,0 (31,0, 37,1)
Αναλογία κινδύνου (95% CI): 0,88 (0,7, 1,11)
Ποσοστό ανταπόκρισης (%) (95% CI): 18,3 (12,2, 24,4)	21,9 (15,3, 28,5)
Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (95% CI): -3,6 (-12,6, 5,5)
Διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (εβδομάδες) (95% CI): 11,9 (9,7, 14,1)	14,6 (13,3, 18,9)
Αναλογία κινδύνου (95% CI): 1,21 (0,96, 1,53)

N = συνολικός αριθμός ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία. CI = Διάστημα εμπιστοσύνης.

Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης III, κατά την οποία συγκρίθηκε η ενδοφλέβια (IV) τοποτεκάνη με την κυκλοφωσφαμίδη, τη δοξορουβικίνη και τη βινκριστίνη (CAV) σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα, ευαίσθητο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 24,3% για την τοποτεκάνη συγκριτικά με το 18,3% για την ομάδα CAV. Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες (13,3 εβδομάδες και 12,3 εβδομάδες, αντίστοιχα). Οι τιμές διάμεσης επιβίωσης για τις δύο ομάδες ήταν 25,0 και 24,7 εβδομάδες αντίστοιχα. Η αναλογία κινδύνου για την επιβίωση της ομάδας με ενδοφλέβια τοποτεκάνη σε σχέση με την ομάδα CAV ήταν 1,04 (95% CI: 0,78, 1,40).

Το ποσοστό ανταπόκρισης στην τοποτεκάνη στο πρόγραμμα θεραπείας συνδυασμού για μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [n = 480] για ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι σε θεραπεία πρώτης γραμμής, ήταν 20,2%. Η διάμεση επιβίωση ήταν 30,3 εβδομάδες (95% CI: 27,6, 33,4).

Σε έναν πληθυσμό ασθενών με ανθεκτικό μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) (εκείνων οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία πρώτης γραμμής), το ποσοστό ανταπόκρισης στην τοποτεκάνη ήταν 4,0%.

Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας Σε μια τυχαιοποιημένη, συγκριτική δοκιμή Φάσης III που διεξήχθη από την Ομάδα γυναικολογικής ογκολογίας (Gynaecologic Oncology Group, GOG 0179), η τοποτεκάνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη (n=147) συγκρίθηκε με τη σισπλατίνη μόνο (n=146) ως προς τη θεραπεία του ιστολογικά επιβεβαιωμένου, επίμονου υποτροπιάζοντος καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας ή καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVB, σε περιπτώσεις στις οποίες η θεραπεία ίασης με χειρουργική επέμβαση ή/και ακτινοβολία δεν κρίθηκε κατάλληλη. Η τοποτεκάνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη παρουσίασε στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση σε σχέση με τη μονοθεραπεία με σισπλατίνη μετά από προσαρμογή για ενδιάμεσες αναλύσεις (Log-rank p =0,033).

Πίνακας 2: Αποτελέσματα μελέτης GOG-0179

Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT)
Σισπλατίνη 50 mg/m2 κατά την ημέρα 1, κάθε 21 ημέρες (n= 146)	Σισπλατίνη 50 mg/m2 κατά την ημέρα 1 + Τοποτεκάνη 0,75 mg/m2 κατά τις ημέρες 1-3, κάθε 21 ημέρες (n = 147)
Επιβίωση (μήνες) Διάμεση (95% CI): 6,5 (5,8, 8,8)	9,4 (7,9, 11,9)
Αναλογία κινδύνου (95% CI): 0,76 (0,59, 0,98)
Τιμή p δοκιμασίας log rank: 0,033

Ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοακτινοθεραπεία με σισπλατίνη
Σισπλατίνη (n = 46)	Τοποτεκάνη/σισπλατίνη (n = 44)
Επιβίωση (μήνες) Διάμεση (95% CI): 8,8 (6,4, 11,5)	15,7 (11,9, 17,7)
Αναλογία κινδύνου (95% CI): 0,51 (0,31, 0,82)

Ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη χημειοακτινοθεραπεία με σισπλατίνη
Σισπλατίνη (n = 72)	Τοποτεκάνη/σισπλατίνη (n = 69)
Επιβίωση (μήνες) Διάμεση (95% CI): 5,9 (4,7, 8,8)	7,9 (5,5, 10,9)
Αναλογία κινδύνου (95% CI): 0,85 (0,59, 1,21)

Σε ασθενείς (n=39) οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή εντός 180 ημερών μετά από χημειοακτινοθεραπεία με σισπλατίνη, η διάμεση επιβίωση στο σκέλος τοποτεκάνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν 4,6 μήνες (95% CI: 2,6, 6,1) έναντι 4,5 μηνών (95% CI: 2,9, 9,6) για το σκέλος σισπλατίνης με αναλογία κινδύνου 1,15 (0,59, 2,23). Σε εκείνους τους ασθενείς (n=102) οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή μετά από 180 ημέρες, η διάμεση επιβίωση στο σκέλος τοποτεκάνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν 9,9 μήνες (95% CI: 7, 12,6) έναντι 6,3 μηνών (95% CI: 4,9, 9,5) για το σκέλος σισπλατίνης με αναλογία κινδύνου 0,75 (0,49, 1,16).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η τοποτεκάνη αξιολογήθηκε, επίσης, στον παιδιατρικό πληθυσμό. Ωστόσο, περιορισμένα μόνο δεδομένα υπάρχουν διαθέσιμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Σε μια ανοικτή μελέτη η οποία περιλάμβανε παιδιά (n = 108, ηλικιακό εύρος: βρέφος έως 16 ετών) με υποτροπιάζοντες ή εξελισσόμενους συμπαγείς όγκους, χορηγήθηκε τοποτεκάνη σε δόση έναρξης 2,0 mg/m2 με 30λεπτη έγχυση επί 5 ημέρες, η οποία επαναλαμβανόταν κάθε 3 εβδομάδες επί έως και ένα έτος, ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι τύποι όγκων περιλάμβαναν σάρκωμα Ewing/αρχέγονο όγκο του νευροεξωδέρματος, νευροβλάστωμα, οστεοβλάστωμα και ραβδομυοσάρκωμα. Αντικαρκινική δράση καταδείχτηκε κυρίως σε ασθενείς με νευροβλάστωμα. Οι τοξικότητες της τοποτεκάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία ήταν παρόμοιες με εκείνες που έχουν παρατηρηθεί παραδοσιακά σε ενήλικες ασθενείς. Σε αυτή τη μελέτη, σαράντα έξι (43%) ασθενείς έλαβαν G-CSF σε 192 (42,1%) κύκλους θεραπείας, ενώ σε εξήντα πέντε ασθενείς (60%) πραγματοποιήθηκε μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων και σε πενήντα ασθενείς (46%) πραγματοποιήθηκε μετάγγιση αιμοπεταλίων σε 139 και 159 κύκλους θεραπείας (30,5% και 34,9%), αντίστοιχα. Με βάση την περιοριστική για τη δόση τοξικότητα της καταστολής του μυελού των οστών, η μέγιστη ανεκτή δόση (ΜΑΔ) καθορίστηκε στα 2,0 mg/m2/ημέρα μαζί με G-CSF και 1,4 mg/m2/ημέρα χωρίς G-CSF σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους που ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Φαρμακοκινητική

Κατανομή:

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση τοποτεκάνης σε δόσεις 0,5 έως 1,5 mg/m2 με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών ημερησίως επί πέντε ημέρες, η τοποτεκάνη παρουσίασε υψηλή κάθαρση από το πλάσμα 62 l/h (SD 22), η οποία αντιστοιχεί περίπου στα 2/3 της ηπατικής αιματικής ροής. Η τοποτεκάνη παρουσίασε, επίσης, υψηλό όγκο κατανομής, περίπου 132 l (SD 57), και σχετικά σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής διάρκειας 2-3 ωρών. Η σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων δεν υποδήλωσε καμία μεταβολή της φαρμακοκινητικής κατά τη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης δόσης. Το εμβαδό κάτω από την καμπύλη αυξάνεται περίπου ανάλογα με την αύξηση της δόσης. Η συσσώρευση της τοποτεκάνης λόγω της επαναλαμβανόμενης ημερήσιας χορήγησης δόσης είναι μικρή ή δεν παρατηρείται και δεν υπάρχει καμία ένδειξη μεταβολής της φαρμακοκινητικής μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η δέσμευση της τοποτεκάνης από πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (35%) και ότι η κατανομή της μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος είναι σχεδόν ομογενής.

Βιομετασχηματισμός

Η αποβολή της τοποτεκάνης έχει ερευνηθεί μόνο μερικώς στον άνθρωπο. Μια κύρια οδός κάθαρσης της τοποτεκάνης ήταν η υδρόλυση του δακτυλίου λακτόνης μέσω της οποίας σχηματίζεται καρβοξυλικό με ανοικτό δακτύλιο.

Ποσοστό <10% της αποβολής της τοποτεκάνης οφείλεται στον μεταβολισμό. Σε ούρα, πλάσμα και κόπρανα βρέθηκε ένας N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης, ο οποίος καταδείχτηκε ότι έχει παρόμοια ή χαμηλότερη δραστικότητα σε σχέση με τη μητρική ένωση σε έναν προσδιορισμό που βασίζεται σε κύτταρα. Η μέση αναλογία AUC μεταβολίτη:μητρικής ένωσης ήταν < 10% για την ολική τοποτεκάνη και για τη λακτόνη τοποτεκάνης. Στα ούρα έχει ταυτοποιηθεί ένας O-γλυκουρονικός μεταβολίτης της τοποτεκάνης, καθώς και Ν-απομεθυλιωμένη τοποτεκάνη.

Αποβολή

Η συνολική ανάκτηση υλικού που σχετίζεται με την τοποτεκάνη μετά από πέντε ημερήσιες δόσεις τοποτεκάνης ήταν το 71 έως 76% της χορηγούμενης ενδοφλέβιας δόσης. Το 51% περίπου απεκκρίθηκε ως ολική τοποτεκάνη και το 3% απεκκρίθηκε ως N-απομεθυλιωμένη τοποτεκάνη στα ούρα. Το 18% της απέκκρισης οφείλεται στην αποβολή ολικής τοποτεκάνης στα κόπρανα, ενώ η αποβολή N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης στα κόπρανα ήταν 1,7%. Συνολικά, ο N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης συνιστούσε κατά μέσο όρο λιγότερο από 7% (εύρος 4-9%) του ολικού υλικού που σχετίζεται με την τοποτεκάνη στα ούρα και τα κόπρανα. Τα επίπεδα O-γλυκουρονιδίου της τοποτεκάνης και του O-γλυκουρονιδίου της N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης στα ούρα ήταν χαμηλότερα από 2,0%.

In vitro δεδομένα τα οποία χρησιμοποιούν μικροσώματα ήπατος ανθρώπου υποδεικνύουν τον σχηματισμό μικρών ποσοτήτων N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης. In vitro, η τοποτεκάνη δεν ανέστειλε τα ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ή CYP4A ούτε ανέστειλε τα ανθρώπινα κυτταροπλασματικά ένζυμα διϋδροπυριμιδίνη ή οξειδάση της ξανθίνης.

Όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη (σισπλατίνη την ημέρα 1, τοποτεκάνη τις ημέρες 1 έως 5), η κάθαρση τοποτεκάνης μειώθηκε την ημέρα 5 συγκριτικά με την ημέρα 1 (19,1 L/h/m2 συγκριτικά με 21,3 L/h/m2 [n=9]) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Η κάθαρση του πλάσματος σε ασθενείς με μείωση της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη ορού μεταξύ 1,5 και 10 mg/dl) μειώθηκε έως 67% περίπου συγκριτικά με μια ομάδα ασθενών ελέγχου. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τοποτεκάνης αυξήθηκε κατά 30% περίπου, αλλά δεν παρατηρήθηκε καμία σαφής μεταβολή του όγκου κατανομής. Η κάθαρση ολικής τοποτεκάνης του πλάσματος (δραστική και μη δραστική μορφή) σε ασθενείς με μείωση της ηπατικής λειτουργίας μειώθηκε μόνο κατά 10% περίπου συγκριτικά με την ομάδα ασθενών ελέγχου.

Νεφρική δυσλειτουργία Η κάθαρση του πλάσματος σε ασθενείς με μείωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 41-60 ml/min.) μειώθηκε έως 67% περίπου συγκριτικά με τους ασθενείς ελέγχου. Ο όγκος της κατανομής μειώθηκε ελαφρά και, κατά συνέπεια, ο χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε μόνο κατά 14%. Σε ασθενείς με μείωση της νεφρικής λειτουργίας μέτριου βαθμού, η κάθαρση τοποτεκάνης πλάσματος μειώθηκε έως το 34% της τιμής των ασθενών ελέγχου. Η μέση τιμή χρόνου ημίσειας ζωής αυξήθηκε από 1,9 ώρες σε 4,9 ώρες.

Ηλικία/βάρος Σε έναν πληθυσμό μελέτης, διάφοροι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του βάρους και του ασκίτη, δεν είχαν σημαντική επίδραση στην κάθαρση της ολικής τοποτεκάνης (δραστική και μη δραστική μορφή).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της τοποτεκάνης η οποία χορηγήθηκε με 30λεπτη έγχυση επί 5 ημέρες αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες. Η μία μελέτη περιλάμβανε εύρος δόσης 1,4 mg/m2 έως 2,4 mg/m2 σε παιδιά (ηλικίας 2 έως 12 ετών, n = 18), εφήβους (ηλικίας 12 έως 16 ετών, n = 9) και νεαρούς ενήλικες (ηλικίας 16 έως 21 ετών, n = 9) με συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία. Η δεύτερη μελέτη περιλάμβανε εύρος δόσης 2,0 mg/m2 έως 5,2 mg/m2 σε παιδιά (n = 8), εφήβους (n = 3) και νεαρούς ενήλικες (n = 3) με λευχαιμία. Σε αυτές τις μελέτες δεν υπήρχε καμία εμφανής διαφορά στη φαρμακοκινητική της τοποτεκάνης μεταξύ των παιδιών, των εφήβων και των νεαρών ενηλίκων ασθενών με συμπαγείς όγκους ή λευχαιμία, αλλά τα δεδομένα είναι υπερβολικά περιορισμένα για να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα.

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Η τοποτεκάνη έχει τον ίδιο μηχανισμό δράσης με την ιρινοτεκάνη και πιστεύεται ότι ασκεί τις κυτταροτοξικές της επιδράσεις κατά τη φάση S της σύνθεσης του DNA. Η τοποϊσομεράση Ι ανακουφίζει την στρεπτική τάση στο DNA προκαλώντας…

Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης Η αντικαρκινική δράση της τοποτεκάνης περιλαμβάνει την αναστολή της τοποϊσομεράσης I, ενός ενζύμου το οποίο σχετίζεται στενά με την αντιγραφή του DNA, καθώς μειώνει την τάση στρέψης η οποία δημιουργείται μπροστά από την κινούμενη διχάλα…

Φαρμακοκινητική

Κατανομή: Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση τοποτεκάνης σε δόσεις 0,5 έως 1,5 mg/m2 με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών ημερησίως επί πέντε ημέρες, η τοποτεκάνη παρουσίασε υψηλή κάθαρση από το πλάσμα 62 l/h (SD 22), η οποία αντιστοιχεί περίπου στα 2/3 της ηπατικής…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Το τοποτεκάνης υφίσταται αναστρέψιμη υδρόλυση της λακτονικής του ομάδας, εξαρτώμενη από το pH· είναι η λακτονική μορφή που είναι φαρμακολογικά ενεργή. Το τοποτεκάνης υφίσταται αναστρέψιμη, εξαρτώμενη από το pH υδρόλυση της λακτονικής του…

Απέκκριση

Νεφρά

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	τακτική βάση	Αιματολογική τοξικότητα
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	τακτική βάση	Αιματολογική τοξικότητα

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Βήχας	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	—	Ενδείξεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD)
Δύσπνοια	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	—	Ενδείξεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD)
Κορεσμός οξυγόνου (SpO2)	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	—	Ενδείξεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD)
Πυρετός	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Ενδείξεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD)

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

expand_more

Τοξικότητα

Η κύρια αναμενόμενη επιπλοκή της υπερδοσολογίας θα περιλάμβανε μυελική καταστολή.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το τοποτεκάνης, ένα ημισυνθετικό παράγωγο της καμπτοθεκίνης (ένα φυτικό αλκαλοειδές που λαμβάνεται από το δέντρο Camptotheca acuminata), είναι ένα αντικαρκινικό φάρμακο με ανασταλτική δράση στην τοποϊσομεράση Ι, παρόμοια με την ιρινοτεκάνη. Οι τοποϊσομεράσες του DNA είναι ένζυμα στον πυρήνα του κυττάρου που ρυθμίζουν την τοπολογία του DNA (3-διάστατη διαμόρφωση) και διευκολύνουν τις πυρηνικές διεργασίες όπως η αντιγραφή, ο ανασυνδυασμός και η επιδιόρθωση του DNA. Κατά τη διάρκεια αυτών των διεργασιών, η τοποϊσομεράση Ι του DNA δημιουργεί αναστρέψιμες μονοκλωνικές θραύσεις στο δίκλωνο DNA, επιτρέποντας στις άθικτες μονές αλυσίδες DNA να διέλθουν μέσω της θραύσης και να ανακουφίσουν τους τοπολογικούς περιορισμούς που είναι εγγενείς στο υπερκείμενο DNA. Το 3’-άκρο του DNA της θραυσμένης αλυσίδας συνδέεται ομοιοπολικά με το ένζυμο τοποϊσομεράση για να σχηματίσει ένα καταλυτικό ενδιάμεσο που ονομάζεται διασπάσιμο σύμπλοκο. Μετά την επαρκή χαλάρωση του DNA και την ολοκλήρωση της αντίδρασης διέλευσης της αλυσίδας, η τοποϊσομεράση Ι του DNA επανασυνδέει τις θραυσμένες αλυσίδες DNA για να σχηματίσει τους αμετάβλητους τοποϊσομερείς που επιτρέπουν την έναρξη της μεταγραφής. Το τοποτεκάνης παρεμποδίζει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, τα οποία τελικά καταστρέφονται. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη των φυσιολογικών κυττάρων μπορεί να επηρεαστεί από το φάρμακο, μπορεί να εμφανιστούν και άλλες επιδράσεις. Σε αντίθεση με την ιρινοτεκάνη, το τοποτεκάνης βρίσκεται κυρίως στην ανενεργό καρβοξυλική μορφή σε ουδέτερο pH και δεν είναι προφάρμακο.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το τοποτεκάνης έχει τον ίδιο μηχανισμό δράσης με την ιρινοτεκάνη και πιστεύεται ότι ασκεί τις κυτταροτοξικές του επιδράσεις κατά τη φάση S της σύνθεσης του DNA. Η τοποϊσομεράση Ι ανακουφίζει την στρεπτική τάση στο DNA προκαλώντας αναστρέψιμες μονοκλωνικές θραύσεις. Το τοποτεκάνης συνδέεται με το σύμπλοκο τοποϊσομεράση Ι-DNA και εμποδίζει την επανασύνδεση αυτών των μονοκλωνικών θραύσεων. Αυτό το τριμερές σύμπλοκο παρεμποδίζει τον κινούμενο γάλλο αντιγραφής, οδηγώντας στην πρόκληση αναστολής της αντιγραφής και θανατηφόρων δίκλωνων θραύσεων στο DNA. Καθώς τα θηλαστικά κύτταρα δεν μπορούν να επιδιορθώσουν αποτελεσματικά αυτές τις δίκλωνες θραύσεις, ο σχηματισμός αυτού του τριμερούς συμπλόκου οδηγεί τελικά σε απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Το τοποτεκάνης μιμείται ένα ζεύγος βάσεων DNA και συνδέεται στη θέση της διάσπασης του DNA παρεμβάλλοντας μεταξύ των βάσεων που βρίσκονται πριν (-1) και μετά (+1) από τη διάσπαση. Η παρεμβολή εκτοπίζει το DNA που βρίσκεται μετά, αποτρέποντας έτσι την επανασύνδεση της θραυσμένης αλυσίδας. Συνδεόμενο ειδικά με το σύμπλοκο ενζύμου-υποστρώματος, το τοποτεκάνης δρα ως μη ανταγωνιστικός αναστολέας.

Η τοποϊσομεράση Ι ανακουφίζει την στρεπτική τάση στο DNA προκαλώντας αναστρέψιμες μονοκλωνικές θραύσεις. Το τοποτεκάνης συνδέεται με το σύμπλοκο τοποϊσομεράση Ι-DNA και εμποδίζει την επανασύνδεση αυτών των μονοκλωνικών θραύσεων. Η κυτταροτοξικότητα του τοποτεκάνης θεωρείται ότι οφείλεται σε δίκλωνη βλάβη του DNA που παράγεται κατά τη σύνθεση του DNA, όταν τα ένζυμα αντιγραφής αλληλεπιδρούν με το τριμερές σύμπλοκο που σχηματίζεται από το τοποτεκάνης, την τοποϊσομεράση Ι και το DNA. Τα κύτταρα θηλαστικών δεν μπορούν να επιδιορθώσουν αποτελεσματικά αυτές τις δίκλωνες θραύσεις.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η νεφρική κάθαρση αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την απέκκριση του τοποτεκάνης. Σε μια μελέτη ισοζυγίου μάζας/απέκκρισης σε 4 ασθενείς με συμπαγείς όγκους, η συνολική ανάκτηση του τοποτεκάνης και του μεταβολίτη του N-δεσμεθυλίου στα ούρα και στα κόπρανα σε διάστημα 9 ημερών ήταν κατά μέσο όρο 73,4 ± 2,3% της χορηγηθείσας δόσης IV. Η απέκκριση του συνολικού τοποτεκάνης στα κόπρανα αντιστοιχούσε στο 9 ± 3,6%, ενώ η απέκκριση του N-δεσμεθυλ τοποτεκάνης στα κόπρανα ήταν 1,7 ± 0,6%.

Η φαρμακοκινητική του τοποτεκάνης έχει μελετηθεί εκτενώς σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και υπάρχει μία μελέτη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, η επίδραση της αιμοκάθαρσης στη διάθεση του τοποτεκάνης δεν έχει αναφερθεί. Στόχος αυτής της μελέτης ήταν ο χαρακτηρισμός της διάθεσης του τοποτεκάνης σε έναν ασθενή με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που υποβαλλόταν σε αιμοκάθαρση. Η διάθεση της λακτόνης τοποτεκάνης χαρακτηρίστηκε σε έναν ασθενή με και χωρίς αιμοκάθαρση. Η κάθαρση της λακτόνης τοποτεκάνης που προσδιορίστηκε μετά τη χορήγηση τοποτεκάνης μόνο και με αιμοκάθαρση ήταν 5,3 L/ώρα ανά τ.μ. έναντι 20,1 L/ώρα ανά τ.μ. αντίστοιχα. 30 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της αιμοκάθαρσης, η συγκέντρωση του τοποτεκάνης στο πλάσμα που ελήφθη ήταν μεγαλύτερη από αυτή που μετρήθηκε στο τέλος της αιμοκάθαρσης (δηλαδή, 8,0 ng/mL έναντι 4,9 ng/mL), υποδηλώνοντας ένα φαινόμενο ανάκαμψης. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του τοποτεκάνης χωρίς αιμοκάθαρση ήταν 13,6 ώρες, σε σύγκριση με έναν φαινόμενο χρόνο ημιζωής που προσδιορίστηκε κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης 3,0 ώρες. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι η κάθαρση του τοποτεκάνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης αυξήθηκε περίπου τετραπλάσια. Η αιμοκάθαρση μπορεί να είναι μια αποτελεσματική διαδικασία συστημικής κάθαρσης για το τοποτεκάνης και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε επιλεγμένες κλινικές καταστάσεις (π.χ. ακούσια υπερδοσολογία, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία).

Σε θηλάζουσες αρουραίους που έλαβαν IV τοποτεκάνης σε δόση 4,72 mg/τ.μ., υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου (δηλαδή, έως και 48 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα) κατανεμήθηκαν στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν το τοποτεκάνης κατανέμεται στο ανθρώπινο γάλα.

Μετά από από του στόματος χορήγηση, περίπου το 57% του τοποτεκάνης (χορηγούμενο καθημερινά για 5 ημέρες) απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο (20%) και ως ο μεταβολίτης N-δεσμεθυλίου (2%). Περίπου το 33% της από του στόματος δόσης τοποτεκάνης απεκκρίθηκε στα κόπρανα ως συνολικό τοποτεκάνης και περίπου 2% ως N-δεσμεθυλ τοποτεκάνης. Μετά από IV χορήγηση, περίπου το 74% μιας δόσης τοποτεκάνης απεκκρίνεται, κυρίως αμετάβλητο στα ούρα (51%) και στα κόπρανα (18%) εντός 9 ημερών. Η απέκκριση του N-δεσμεθυλ τοποτεκάνης στα ούρα είναι περίπου 3% και στα κόπρανα περίπου 2%. Μεταβολίτες O-γλυκουρονιδίου του τοποτεκάνης και του N-δεσμεθυλ τοποτεκάνης έχουν επίσης ανιχνευθεί στα ούρα μετά από από του στόματος και IV (λιγότερο από 2% της χορηγηθείσας IV δόσης) χορήγηση του φαρμάκου.

Δεν αναφέρθηκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα φύλα στη φαρμακοκινητική σε ασθενείς που έλαβαν από του στόματος τοποτεκάνης. Η μέση κάθαρση του IV τοποτεκάνης στο πλάσμα ήταν 24% υψηλότερη στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες, κυρίως λόγω της διαφοράς στο μέγεθος του σώματος.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το Τοποτεκάνης (6 σύνολο), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE I.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

7M7YKX2N15

TOPOTECAN

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Τοποϊσομεράσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τοποϊσομεράσης

Το τοποτεκάνης είναι Αναστολέας Τοποϊσομεράσης. Ο μηχανισμός δράσης του τοποτεκάνης είναι ως Αναστολέας Τοποϊσομεράσης.

TOPOTECAN

Αναστολέας Τοποϊσομεράσης [EPC]; Αναστολείς Τοποϊσομεράσης [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2-3 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

35%

DrugBank

Απέκκριση

Νεφρά

DrugBank

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 30 ώρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

60700

Μοριακός τύπος

C23H23N3O5

Μοριακό βάρος

421.4

IUPAC

(19S)-8-[(dimethylamino)methyl]-19-ethyl-7,19-dihydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaene-14,18-dione

InChIKey

UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE I.