TOPOTECAN-TEVA

Μηχανισμός δράσης

Η αντικαρκινική δράση της τοποτεκάνης περιλαμβάνει την αναστολή της τοποϊσομεράσης I, ενός ενζύμου το οποίο σχετίζεται στενά με την αντιγραφή του DNA, καθώς μειώνει την τάση στρέψης η οποία δημιουργείται μπροστά από την κινούμενη διχάλα αντιγραφής. Η τοποτεκάνη αναστέλλει την τοποϊσομεράση I σταθεροποιώντας το ομοιοπολικό σύμπλεγμα του ενζύμου και του DNA του οποίου οι κλώνοι έχουν αποχωριστεί μεταξύ τους, γεγονός το οποίο αποτελεί ενδιάμεσο στάδιο του καταλυτικού μηχανισμού. Το κυτταρικό επακόλουθο της αναστολής της τοποϊσομεράσης I από την τοποτεκάνη είναι η επαγωγή διάσπασης του μονόκλωνου DNA η οποία σχετίζεται με πρωτεΐνες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποτροπιάζων καρκίνος των ωοθηκών Σε μια συγκριτική μελέτη τοποτεκάνης και πακλιταξέλης σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για το καρκίνωμα των ωοθηκών με χημειοθεραπεία βασισμένη στην πλατίνα (n = 112 και 114, αντίστοιχα), το ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI) ήταν 20,5% (13%, 28%) έναντι 14% (8%, 20%) και ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν 19 εβδομάδες έναντι 15 εβδομάδων (αναλογία κινδύνου 0,7 [0,6, 1,0]), για την τοποτεκάνη και την πακλιταξέλη, αντίστοιχα. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 62 εβδομάδες για την τοποτεκάνη έναντι 53 εβδομάδων για την πακλιταξέλη (αναλογία κινδύνου 0,9 [0,6, 1,3]).

Το ποσοστό ανταπόκρισης για όλους τους ασθενείς του προγράμματος του καρκινώματος των ωοθηκών (n = 392, όλοι εκ των οποίων είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με σισπλατίνη ή σισπλατίνη και πακλιταξέλη) ήταν 16%. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση στις κλινικές μελέτες ήταν 7,6-11,6 εβδομάδες. Σε ασθενείς ανθεκτικούς σε θεραπεία με σισπλατίνη ή οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή εντός 3 μηνών μετά από θεραπεία με σισπλατίνη (n = 186), το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 10%.

Αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να αξιολογηθούν σε σχέση με το συνολικό προφίλ ασφαλείας του φαρμακευτικού προϊόντος, ειδικότερα σε σχέση με τη σημαντική αιματολογική τοξικότητα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Διεξήχθη μια συμπληρωματική αναδρομική ανάλυση σε δεδομένα από 523 ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών. Παρατηρήθηκαν, συνολικά, 87 πλήρεις και μερικές ανταποκρίσεις, 13 από τις οποίες σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια των κύκλων θεραπείας 5 και 6 και 3 από τις οποίες σημειώθηκαν από εκεί και έπειτα. Από τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν περισσότερους από 6 κύκλους θεραπείας, το 91% ολοκλήρωσε τη μελέτη, όπως είχε προγραμματιστεί ή έλαβε θεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου και μόνο το 3% αποχώρησε λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων.

Υποτροπιάζων μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC) Μια μελέτη φάσης III (μελέτη 478) συνέκρινε την τοποτεκάνη από του στόματος σε συνδυασμό με τη βέλτιστη υποστηρικτική περίθαλψη [BSC] [n=71] με τη BSC μόνο [n=70] σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή μετά από τη θεραπεία πρώτης γραμμής [διάμεσος χρόνος έως την εξέλιση της νόσου [TTP] από τη στιγμή της λήψης θεραπείας πρώτης γραμμής: 84 ημέρες για τοποτεκάνη από του στόματος + BSC, 90 ημέρες για BSC ως μονοθεραπεία] και των οποίων η επανάληψη της θεραπείας με ενδοφλέβια χορήγηση χημειοθεραπείας δεν κρίθηκε κατάλληλη. Στην ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος σε συνδυασμό με BSC υπήρχε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης συγκριτικά με την ομάδα BSC μόνο (Logrank p=0,0104). Η μη προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου για την ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος σε συνδυασμό με BSC σε σχέση με την ομάδα BSC μόνο ήταν 0,64 (95% CI: 0,45, 0,90). Η διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη από του στόματος + BSC ήταν 25,9 εβδομάδες [95% C.I. 18,3, 31,6] συγκριτικά με 13,9 εβδομάδες [95% C.I. 11,1, 18,6] για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν BSC μόνο [p=0,0104].

Οι αναφορές συμπτωμάτων από τους ίδιους τους ασθενείς με χρήση μιας εκτίμησης κατά την οποία είχε καταργηθεί το τυφλό κατέδειξε μια συμβατή τάση οφέλους ως προς τα συμπτώματα για την ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος + BSC.

Διεξήχθη μία μελέτη φάσης ΙΙ (Μελέτη 065) και μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (Μελέτη 396) προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της τοποτεκάνης από του στόματος έναντι της ενδοφλέβιας τοποτεκάνης σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή ≥ 90 ημέρες μετά την ολοκλήρωση ενός προηγούμενου σχήματος χημειοθεραπείας (βλ. πίνακα 1). Η τοποτεκάνη από του στόματος και η ενδοφλέβια τοποτεκάνη συσχετίστηκαν με ανακούφιση παρόμοιων συμπτωμάτων σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ευαίσθητο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC), σύμφωνα με αναφορές των ίδιων των ασθενών σε μια εκτίμηση κλίμακας συμπτωμάτων στην οποία είχε καταργηθεί το τυφλό σε κάθε μία από τις δύο αυτές μελέτες.

Πίνακας 1. Περίληψη επιβίωσης, ποσοστού ανταπόκρισης και χρόνου έως την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με SCLC οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη από του στόματος ή ενδοφλέβια τοποτεκάνη

N = συνολικός αριθμός ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία. CI = Διάστημα εμπιστοσύνης.

Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης III, κατά την οποία συγκρίθηκε η ενδοφλέβια (IV) τοποτεκάνη με την κυκλοφωσφαμίδη, τη δοξορουβικίνη και τη βινκριστίνη (CAV) σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα, ευαίσθητο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 24,3% για την τοποτεκάνη συγκριτικά με το 18,3% για την ομάδα CAV. Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες (13,3 εβδομάδες και 12,3 εβδομάδες, αντίστοιχα). Οι τιμές διάμεσης επιβίωσης για τις δύο ομάδες ήταν 25,0 και 24,7 εβδομάδες αντίστοιχα. Η αναλογία κινδύνου για την επιβίωση της ομάδας με ενδοφλέβια τοποτεκάνη σε σχέση με την ομάδα CAV ήταν 1,04 (95% CI: 0,78, 1,40).

Το ποσοστό ανταπόκρισης στην τοποτεκάνη στο πρόγραμμα θεραπείας συνδυασμού για μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [n = 480] για ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι σε θεραπεία πρώτης γραμμής, ήταν 20,2%. Η διάμεση επιβίωση ήταν 30,3 εβδομάδες (95% CI: 27,6, 33,4).

Σε έναν πληθυσμό ασθενών με ανθεκτικό μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) (εκείνων οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία πρώτης γραμμής), το ποσοστό ανταπόκρισης στην τοποτεκάνη ήταν 4,0%.

Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας Σε μια τυχαιοποιημένη, συγκριτική δοκιμή Φάσης III που διεξήχθη από την Ομάδα γυναικολογικής ογκολογίας (Gynaecologic Oncology Group, GOG 0179), η τοποτεκάνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη (n=147) συγκρίθηκε με τη σισπλατίνη μόνο (n=146) ως προς τη θεραπεία του ιστολογικά επιβεβαιωμένου, επίμονου υποτροπιάζοντος καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας ή καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVB, σε περιπτώσεις στις οποίες η θεραπεία ίασης με χειρουργική επέμβαση ή/και ακτινοβολία δεν κρίθηκε κατάλληλη. Η τοποτεκάνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη παρουσίασε στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση σε σχέση με τη μονοθεραπεία με σισπλατίνη μετά από προσαρμογή για ενδιάμεσες αναλύσεις (Log-rank p =0,033).

Πίνακας 2: Αποτελέσματα μελέτης GOG-0179

Σε ασθενείς (n=39) οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή εντός 180 ημερών μετά από χημειοακτινοθεραπεία με σισπλατίνη, η διάμεση επιβίωση στο σκέλος τοποτεκάνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν 4,6 μήνες (95% CI: 2,6, 6,1) έναντι 4,5 μηνών (95% CI: 2,9, 9,6) για το σκέλος σισπλατίνης με αναλογία κινδύνου 1,15 (0,59, 2,23). Σε εκείνους τους ασθενείς (n=102) οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή μετά από 180 ημέρες, η διάμεση επιβίωση στο σκέλος τοποτεκάνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν 9,9 μήνες (95% CI: 7, 12,6) έναντι 6,3 μηνών (95% CI: 4,9, 9,5) για το σκέλος σισπλατίνης με αναλογία κινδύνου 0,75 (0,49, 1,16).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η τοποτεκάνη αξιολογήθηκε, επίσης, στον παιδιατρικό πληθυσμό. Ωστόσο, περιορισμένα μόνο δεδομένα υπάρχουν διαθέσιμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Σε μια ανοικτή μελέτη η οποία περιλάμβανε παιδιά (n = 108, ηλικιακό εύρος: βρέφος έως 16 ετών) με υποτροπιάζοντες ή εξελισσόμενους συμπαγείς όγκους, χορηγήθηκε τοποτεκάνη σε δόση έναρξης 2,0 mg/m2 με 30λεπτη έγχυση επί 5 ημέρες, η οποία επαναλαμβανόταν κάθε 3 εβδομάδες επί έως και ένα έτος, ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι τύποι όγκων περιλάμβαναν σάρκωμα Ewing/αρχέγονο όγκο του νευροεξωδέρματος, νευροβλάστωμα, οστεοβλάστωμα και ραβδομυοσάρκωμα. Αντικαρκινική δράση καταδείχτηκε κυρίως σε ασθενείς με νευροβλάστωμα. Οι τοξικότητες της τοποτεκάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία ήταν παρόμοιες με εκείνες που έχουν παρατηρηθεί παραδοσιακά σε ενήλικες ασθενείς. Σε αυτή τη μελέτη, σαράντα έξι (43%) ασθενείς έλαβαν G-CSF σε 192 (42,1%) κύκλους θεραπείας, ενώ σε εξήντα πέντε ασθενείς (60%) πραγματοποιήθηκε μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων και σε πενήντα ασθενείς (46%) πραγματοποιήθηκε μετάγγιση αιμοπεταλίων σε 139 και 159 κύκλους θεραπείας (30,5% και 34,9%), αντίστοιχα. Με βάση την περιοριστική για τη δόση τοξικότητα της καταστολής του μυελού των οστών, η μέγιστη ανεκτή δόση (ΜΑΔ) καθορίστηκε στα 2,0 mg/m2/ημέρα μαζί με G-CSF και 1,4 mg/m2/ημέρα χωρίς G-CSF σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους που ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Κατανομή:

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση τοποτεκάνης σε δόσεις 0,5 έως 1,5 mg/m2 με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών ημερησίως επί πέντε ημέρες, η τοποτεκάνη παρουσίασε υψηλή κάθαρση από το πλάσμα 62 l/h (SD 22), η οποία αντιστοιχεί περίπου στα 2/3 της ηπατικής αιματικής ροής. Η τοποτεκάνη παρουσίασε, επίσης, υψηλό όγκο κατανομής, περίπου 132 l (SD 57), και σχετικά σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής διάρκειας 2-3 ωρών. Η σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων δεν υποδήλωσε καμία μεταβολή της φαρμακοκινητικής κατά τη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης δόσης. Το εμβαδό κάτω από την καμπύλη αυξάνεται περίπου ανάλογα με την αύξηση της δόσης. Η συσσώρευση της τοποτεκάνης λόγω της επαναλαμβανόμενης ημερήσιας χορήγησης δόσης είναι μικρή ή δεν παρατηρείται και δεν υπάρχει καμία ένδειξη μεταβολής της φαρμακοκινητικής μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η δέσμευση της τοποτεκάνης από πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (35%) και ότι η κατανομή της μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος είναι σχεδόν ομογενής.

Βιομετασχηματισμός

Η αποβολή της τοποτεκάνης έχει ερευνηθεί μόνο μερικώς στον άνθρωπο. Μια κύρια οδός κάθαρσης της τοποτεκάνης ήταν η υδρόλυση του δακτυλίου λακτόνης μέσω της οποίας σχηματίζεται καρβοξυλικό με ανοικτό δακτύλιο.

Ποσοστό <10% της αποβολής της τοποτεκάνης οφείλεται στον μεταβολισμό. Σε ούρα, πλάσμα και κόπρανα βρέθηκε ένας N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης, ο οποίος καταδείχτηκε ότι έχει παρόμοια ή χαμηλότερη δραστικότητα σε σχέση με τη μητρική ένωση σε έναν προσδιορισμό που βασίζεται σε κύτταρα. Η μέση αναλογία AUC μεταβολίτη:μητρικής ένωσης ήταν < 10% για την ολική τοποτεκάνη και για τη λακτόνη τοποτεκάνης. Στα ούρα έχει ταυτοποιηθεί ένας O-γλυκουρονικός μεταβολίτης της τοποτεκάνης, καθώς και Ν-απομεθυλιωμένη τοποτεκάνη.

Αποβολή

Η συνολική ανάκτηση υλικού που σχετίζεται με την τοποτεκάνη μετά από πέντε ημερήσιες δόσεις τοποτεκάνης ήταν το 71 έως 76% της χορηγούμενης ενδοφλέβιας δόσης. Το 51% περίπου απεκκρίθηκε ως ολική τοποτεκάνη και το 3% απεκκρίθηκε ως N-απομεθυλιωμένη τοποτεκάνη στα ούρα. Το 18% της απέκκρισης οφείλεται στην αποβολή ολικής τοποτεκάνης στα κόπρανα, ενώ η αποβολή N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης στα κόπρανα ήταν 1,7%. Συνολικά, ο N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης συνιστούσε κατά μέσο όρο λιγότερο από 7% (εύρος 4-9%) του ολικού υλικού που σχετίζεται με την τοποτεκάνη στα ούρα και τα κόπρανα. Τα επίπεδα O-γλυκουρονιδίου της τοποτεκάνης και του O-γλυκουρονιδίου της N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης στα ούρα ήταν χαμηλότερα από 2,0%.

In vitro δεδομένα τα οποία χρησιμοποιούν μικροσώματα ήπατος ανθρώπου υποδεικνύουν τον σχηματισμό μικρών ποσοτήτων N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης. In vitro, η τοποτεκάνη δεν ανέστειλε τα ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ή CYP4A ούτε ανέστειλε τα ανθρώπινα κυτταροπλασματικά ένζυμα διϋδροπυριμιδίνη ή οξειδάση της ξανθίνης.

Όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη (σισπλατίνη την ημέρα 1, τοποτεκάνη τις ημέρες 1 έως 5), η κάθαρση τοποτεκάνης μειώθηκε την ημέρα 5 συγκριτικά με την ημέρα 1 (19,1 L/h/m2 συγκριτικά με 21,3 L/h/m2 [n=9]) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Η κάθαρση του πλάσματος σε ασθενείς με μείωση της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη ορού μεταξύ 1,5 και 10 mg/dl) μειώθηκε έως 67% περίπου συγκριτικά με μια ομάδα ασθενών ελέγχου. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τοποτεκάνης αυξήθηκε κατά 30% περίπου, αλλά δεν παρατηρήθηκε καμία σαφής μεταβολή του όγκου κατανομής. Η κάθαρση ολικής τοποτεκάνης του πλάσματος (δραστική και μη δραστική μορφή) σε ασθενείς με μείωση της ηπατικής λειτουργίας μειώθηκε μόνο κατά 10% περίπου συγκριτικά με την ομάδα ασθενών ελέγχου.

Νεφρική δυσλειτουργία Η κάθαρση του πλάσματος σε ασθενείς με μείωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 41-60 ml/min.) μειώθηκε έως 67% περίπου συγκριτικά με τους ασθενείς ελέγχου. Ο όγκος της κατανομής μειώθηκε ελαφρά και, κατά συνέπεια, ο χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε μόνο κατά 14%. Σε ασθενείς με μείωση της νεφρικής λειτουργίας μέτριου βαθμού, η κάθαρση τοποτεκάνης πλάσματος μειώθηκε έως το 34% της τιμής των ασθενών ελέγχου. Η μέση τιμή χρόνου ημίσειας ζωής αυξήθηκε από 1,9 ώρες σε 4,9 ώρες.

Ηλικία/βάρος Σε έναν πληθυσμό μελέτης, διάφοροι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του βάρους και του ασκίτη, δεν είχαν σημαντική επίδραση στην κάθαρση της ολικής τοποτεκάνης (δραστική και μη δραστική μορφή).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της τοποτεκάνης η οποία χορηγήθηκε με 30λεπτη έγχυση επί 5 ημέρες αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες. Η μία μελέτη περιλάμβανε εύρος δόσης 1,4 mg/m2 έως 2,4 mg/m2 σε παιδιά (ηλικίας 2 έως 12 ετών, n = 18), εφήβους (ηλικίας 12 έως 16 ετών, n = 9) και νεαρούς ενήλικες (ηλικίας 16 έως 21 ετών, n = 9) με συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία. Η δεύτερη μελέτη περιλάμβανε εύρος δόσης 2,0 mg/m2 έως 5,2 mg/m2 σε παιδιά (n = 8), εφήβους (n = 3) και νεαρούς ενήλικες (n = 3) με λευχαιμία. Σε αυτές τις μελέτες δεν υπήρχε καμία εμφανής διαφορά στη φαρμακοκινητική της τοποτεκάνης μεταξύ των παιδιών, των εφήβων και των νεαρών ενηλίκων ασθενών με συμπαγείς όγκους ή λευχαιμία, αλλά τα δεδομένα είναι υπερβολικά περιορισμένα για να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα.

Μηχανισμός δράσης Η αντικαρκινική δράση της τοποτεκάνης περιλαμβάνει την αναστολή της τοποϊσομεράσης I, ενός ενζύμου το οποίο σχετίζεται στενά με την αντιγραφή του DNA, καθώς μειώνει την τάση στρέψης η οποία δημιουργείται μπροστά από την κινούμενη διχάλα…

Κατανομή: Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση τοποτεκάνης σε δόσεις 0,5 έως 1,5 mg/m2 με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών ημερησίως επί πέντε ημέρες, η τοποτεκάνη παρουσίασε υψηλή κάθαρση από το πλάσμα 62 l/h (SD 22), η οποία αντιστοιχεί περίπου στα 2/3 της ηπατικής…