ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EE01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TRAMETINIB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: **Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο (MEK), κωδικός ATC: L01EΕ01** ### Μηχανισμός δράσης Το trametinib είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, …

Εμπορικά Ονόματα

MEKINIST

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C79 Δευτερογενής κακοήθης νεοπλασία άλλων εντοπίσεων

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικό μελάνωμα
C34 Κακοήθης νεοπλασία των βρόγχων και του πνεύμονα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
C43 Κακόηθες μελάνωμα του δέρματος

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ · Μη εξαιρέσιμο μελάνωμα

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση2 mg ημερησίως
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια ή μέτρια)

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία (σοβαρή)

Χρησιμοποιείται με προσοχή.
Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια)

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία (μέτρια ή σοβαρή)

Χρησιμοποιείται με προσοχή.
Μη Καυκάσιοι ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης. Μπορεί να απαιτηθούν πιο συχνές προσαρμογές της δόσης.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συνδυαστική θεραπεία με dabrafenib

Συμβουλευτείτε την ΠΧΠ του dabrafenib πριν την έναρξη της θεραπείας για πρόσθετες πληροφορίες.
Έλεγχος μετάλλαξης BRAF V600

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μελάνωμα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς των οποίων το μελάνωμα ήταν αρνητικό για τη μετάλλαξη BRAF V600.
Αποτελεσματικότητα μονοθεραπείας trametinib έναντι αναστολέων BRAF

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600

Η μονοθεραπεία με trametinib δεν έχει συγκριθεί με αναστολέα του BRAF. Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης ήταν χαμηλότερα με trametinib.
Θεραπεία μετά από εξέλιξη με αναστολέα BRAF
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που παρουσίασαν εξέλιξη υπό προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα είναι χαμηλότερη. Εξετάστε άλλες θεραπευτικές επιλογές. (βλ. Φαρμακοδυναμικές)
Νέες κακοήθειες

Μπορεί να εμφανισθούν νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib.
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά (περιλαμβανομένου του κερατοαναθώματος). Αντιμετωπίστε με εξαίρεση. Δεν απαιτείται τροποποίηση της θεραπείας. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Έχει αναφερθεί. Αντιμετωπίστε με εξαίρεση. Δεν απαιτεί τροποποίηση της θεραπείας. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Μη-δερματικές κακοήθειες

Το dabrafenib μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο όταν είναι παρούσες μεταλλάξεις RAS. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib.
Αιμορραγία
προσοχή

Έχουν παρουσιαστεί αιμορραγικά επεισόδια (μείζονες, θανατηφόρες). Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με αντιαιμοπεταλιακή ή αντιπηκτική θεραπεία. Σε περίπτωση εμφάνισης, αντιμετωπίστε όπως ενδείκνυται κλινικά.
Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με διαταραχή της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας

Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η ασφάλεια σε ασθενείς με συγκεκριμένες καρδιακές παθήσεις δεν είναι γνωστή. Να είστε σε ετοιμότητα για μυοκαρδίτιδα σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα ή επιδεινούμενα καρδιακά σημεία ή συμπτώματα.
Πυρεξία
προσοχή

Διακόψτε τη θεραπεία αν η θερμοκρασία είναι ≥38oC. Ξεκινήστε αντιπυρετικά. Εξετάστε κορτικοστεροειδή αν ανεπαρκή. Αξιολογήστε για λοιμώξεις. Ξαναρχίστε τη θεραπεία μόλις υποχωρήσει ο πυρετός. Αν ο πυρετός συνδέεται με άλλα σοβαρά σημεία ή συμπτώματα, ξεκινήστε εκ νέου σε μειωμένη δόση. (βλ. Δοσολογία). Για θερμοκρασία ≥ 38,5oC σε συνδυασμό με dabrafenib, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για τροποποιήσεις της δόσης του dabrafenib.
Υπέρταση

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση

Ρυθμίστε την υπέρταση με καθιερωμένη θεραπεία.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα
προσοχή

Αναστείλατε το trametinib σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα. Διακόψτε οριστικά το trametinib σε διαγνωσμένη σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα (βλ. Δοσολογία). Αν σε συνδυασμό, η θεραπεία με dabrafenib μπορεί να συνεχιστεί.
Οπτική δυσλειτουργία
προσοχή

Το trametinib δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό RVO. Άμεση οφθαλμολογική αξιολόγηση αν νέες οπτικές διαταραχές. Σε περίπτωση διάγνωσης RPED, ακολουθείστε πρόγραμμα τροποποίησης δόσης (βλ. Δοσολογία). Αν ραγοειδίτιδα, αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib). Διακόψτε οριστικά το trametinib αν διάγνωση RVO.
Εξάνθημα

Δεν απαιτήθηκε διακοπή ή μείωση της δόσης στις περισσότερες περιπτώσεις.
Ραβδομυόλυση
προσοχή

Έχει αναφερθεί. Σε σοβαρές περιπτώσεις απαιτήθηκε νοσηλεία, προσωρινή ή οριστική διακοπή. Τα σημεία ή τα συμπτώματα πρέπει να υποβάλλονται σε κατάλληλη κλινική αξιολόγηση και θεραπεία.
Νεφρική ανεπάρκεια

Έχει ταυτοποιηθεί σε συνδυαστική θεραπεία. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί σε συνδυαστική θεραπεία. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις του dabrafenib).
Ηπατικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών (DVT)/Πνευμονική εμβολή (PE)
προσοχή

Αναζητήστε άμεσα ιατρική φροντίδα αν εμφανιστούν συμπτώματα. Σε απειλητική για τη ζωή PE, διακόψτε μόνιμα το trametinib και το dabrafenib.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARS)
προσοχή

Έχουν αναφερθεί (συμπ. Stevens Johnson, DRESS). Ενημερώστε ασθενείς για σημεία/συμπτώματα και παρακολουθείτε στενά. Διακόψτε dabrafenib και trametinib αν εμφανιστούν SCARS.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με παράγοντες κινδύνου για διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα

Κολίτιδα και διάτρηση έχουν αναφερθεί. Χρησιμοποιήστε με προσοχή.
Σαρκοείδωση

Αναφέρθηκαν περιστατικά. Να εξετάζεται η χορήγηση ειδικής θεραπείας. Μην παρερμηνεύετε ως επιδείνωση της νόσου.
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH)
προσοχή

Έχει παρατηρηθεί. Απαιτείται προσοχή. Αν επιβεβαιωθεί, διακοπή trametinib και dabrafenib, έναρξη φαρμακευτικής αγωγής για HLH.
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με παράγοντες κινδύνου για TLS

Έχει συσχετιστεί με τη χρήση. Παρακολουθείτε στενά. Εξετάστε προφυλακτική ενυδάτωση. Αντιμετωπίστε άμεσα.
Περιεκτικότητα νατρίου

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, ριτοναβίρη, κινιδίνη, ιτρακοναζόλη)
προσοχή

Αύξηση των επιπέδων trametinib

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
Υποστρώματα του BCRP (π.χ. πιταβαστατίνη)
παρακολούθηση

Παροδική αναστολή στο έντερο

ΣύστασηΜπορεί να ελαχιστοποιηθεί με κλιμακωτή χορήγηση της δόσης (με διαφορά 2 ωρών) αυτών των παραγόντων και του trametinib.
Ορμονικά αντισυλληπτικά

Δεν αναμένεται απώλεια της αποτελεσματικότητας
Τροφή
παρακολούθηση

Μείωση της Cmax και της AUC του trametinib

ΣύστασηΝα λαμβάνεται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από το γεύμα.
Αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας

ΣύστασηΣε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγίας, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Θυλακίτιδα
Παρωνυχία
Κυτταρίτιδα
Ρινοφαρυγγίτιδα
Ουρολοίμωξη

Δέρμα

Φλυκταινώδες εξάνθημα
Περικογχικό οίδημα
Εξάνθημα
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Ξηροδερμία
Κνησμός
Αλωπεκία
Ερύθημα
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Ρωγμές δέρματος
Σκασμένο δέρμα
Ακτινική κεράτωση
Νυκτερινοί ιδρώτες
Υπερκεράτωση
Βλάβη δέρματος
Υπεριδρωσία
Υποδερματίτιδα
Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα
Θήλωμα
Σμηγματορροϊκή κεράτωση
Ακροχορδώνες

Αίμα

Αναιμία
Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Λευκοπενία

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία
Σαρκοείδωση
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

Μεταβολισμός

Αφυδάτωση
Μειωμένη όρεξη
Υπονατριαιμία
Υποφωσφοραιμία
Υπεργλυκαιμία
Σύνδρομο λύσης όγκου

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Περιφερική νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της αισθητηριακής και κινητικής νευροπάθειας)

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση
Οπτική διαταραχή
Χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια
Οίδημα οπτικής θηλής
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς
Απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας
Δυσλειτουργία όρασης
Ραγοειδίτιδα
Αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς

Καρδιά

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης
Βραδυκαρδία
Καρδιακή ανεπάρκεια
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Μυοκαρδίτιδα

Αγγειακές

Υπέρταση
Αιμορραγία
Λεμφοίδημα
Υπόταση

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Πνευμονίτιδα
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Έμετος
Δυσκοιλιότητα
Κοιλιακό άλγος
Ξηροστομία
Στοματίτιδα
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα
Κολίτιδα
Παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Δερματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη δερματοστιξία

Μυοσκελετικό

Ραβδομυόλυση
Αρθραλγία
Μυαλγία
Άλγος άκρων
Μυϊκοί σπασμοί

Γενικές

Κόπωση
Περιφερικό οίδημα
Πυρεξία
Οίδημα προσώπου
Φλεγμονή βλεννογόνου
Εξασθένιση
Ρίγη
Γριππώδης συνδρομή

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
Αυξημένη οστική αλκαλική φωσφατάση αίματος
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Ήπαρ

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Νεοπλάσματα

Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια
Νεφρίτιδα

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγη

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Άλγος άκρων

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Συχνές
Ακροχορδώνες

Δέρμα

Συχνές
Ακτινική κεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Αναιμία

Αίμα

Συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη οστική αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Βλάβη δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Γριππώδης συνδρομή

Γενικές

Συχνές
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα

Νεοπλάσματα

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Καρδιά

Συχνές
Δυσλειτουργία όρασης

Οφθαλμικές

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Θήλωμα

Δέρμα

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λεμφοίδημα

Αγγειακές

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης

Καρδιά

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Νυκτερινοί ιδρώτες

Δέρμα

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Οίδημα προσώπου

Γενικές

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Παρωνυχία

Λοιμώξεις

Συχνές
Περιφερική νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της αισθητηριακής και κινητικής νευροπάθειας)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Συχνές
Ρωγμές δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Σκασμένο δέρμα

Δέρμα

Συχνές
Σμηγματορροϊκή κεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Υπεριδρωσία

Δέρμα

Συχνές
Υπερκεράτωση

Δέρμα

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Φλεγμονή βλεννογόνου

Γενικές

Συχνές
Φλυκταινώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Αντίδραση φωτοευαισθησίας

Δέρμα

Όχι συχνές
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Όχι συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Όχι συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νεοπλάσματα

Όχι συχνές
Νεφρίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Οίδημα οπτικής θηλής

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση

Δέρμα

Όχι συχνές
Οπτική διαταραχή

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Περικογχικό οίδημα

Δέρμα

Όχι συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Ραβδομυόλυση

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Ραγοειδίτιδα

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Σαρκοείδωση

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Υποδερματίτιδα

Δέρμα

Όχι συχνές
Χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σπάνιες
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα

Δέρμα

Μη γνωστής συχνότητας
Δερματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη δερματοστιξία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μη γνωστής συχνότητας
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός

Καρδιά

Μη γνωστής συχνότητας
Μυοκαρδίτιδα

Καρδιά

Μη γνωστής συχνότητας
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Μη γνωστής συχνότητας
Σύνδρομο λύσης όγκου

Μεταβολισμός

Μη γνωστής συχνότητας
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστής συχνότητας

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του trametinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το trametinib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Αν το trametinib χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει trametinib, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Δεν πρέπει να χορηγείται

Δεν είναι γνωστό εάν το trametinib απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα βρέφη που θηλάζουν. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί το trametinib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Με προσοχή

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους για το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα, αλλά έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το trametinib μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Άνδρες που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib: Επιπτώσεις στη σπερματογένεση έχουν παρατηρηθεί σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε dabrafenib. Οι άρρενες ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για μειωμένη σπερματογένεση, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη (βλ. ΠΧΠ του dabrafenib).

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με την κατάλληλη παρακολούθηση κατά περίπτωση.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα κόπωσης, ζάλης και οφθαλμικών προβλημάτων που μπορεί να επηρεάσουν αυτές τις δραστηριότητες.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

trametinib 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας του δισκίου

Μαννιτόλη (E421)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)

Υπρομελλόζη (E464)

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Λαουρυλοθειικό νάτριο

Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου (Ε551)

Επικάλυψη υμενίου του δισκίου

Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

trametinib 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας του δισκίου

Μαννιτόλη (E421)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)

Υπρομελλόζη (E464)

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Λαουρυλοθειικό νάτριο

Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου (Ε551)

Επικάλυψη υμενίου του δισκίου

Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Πολυσορβικό 80 (E433)

Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο (MEK), κωδικός ATC: L01EΕ01

Μηχανισμός δράσης

Το trametinib είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, αλλοστερικός αναστολέας της ενεργοποίησης και της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνο, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και ΜΕΚ2. Οι πρωτεΐνες MEK αποτελούν συστατικά της εξωκυττάριας οδού της κινάσης που ρυθμίζεται από σήματα (ERK). Σε ασθενείς με μελάνωμα και άλλους καρκίνους, αυτή η οδός συχνά ενεργοποιείται από μεταλλαγμένες μορφές του BRAF το οποίο ενεργοποιεί τη MEK. Το trametinib αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από το BRAF και αναστέλλει την δράση της κινάσης ΜΕΚ. Το trametinib αναστέλλει την κυτταρική αύξηση σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF V600 και επιδεικνύει αντινεοπλασματική δράση σε μοντέλα ζώων με μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600.

Συνδυασμός με dabrafenib

Το dabrafenib είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF. Οι ογκογόνες μεταλλάξεις στο BRAF οδηγούν σε ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK. Επομένως, το trametinib και το dabrafenib αναστέλλουν δύο κινάσες σε αυτό το μονοπάτι, τις MEK και RAF, και, κατά συνέπεια, ο συνδυασμός παρέχει ταυτόχρονη αναστολή του μονοπατιού. Ο συνδυασμός trametinib με dabrafenib έχει δείξει αντικαρκινική δραστικότητα στις κυτταρικές σειρές του μελανώματος που είναι θετικές για τη μετάλλαξη BRAF V600 in vitro και καθυστερεί την εμφάνιση αντίστασης in vivo σε ξενομοσχεύματα μελανώματος θετικά στη μετάλλαξη BRAF V600.

Προσδιορισμός της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF

Πριν από τη λήψη του trametinib, ή του συνδυασμού με dabrafenib οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη θετική κατάσταση νεοπλάσματος ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600 μέσω μίας έγκυρης δοκιμασίας. Σε κλινικές μελέτες, διενεργήθηκε κεντρικός έλεγχος για τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση δοκιμασίας για τη μετάλλαξη BRAF στο πιο πρόσφατο διαθέσιμο δείγμα του όγκου. Πρωτοπαθής όγκος ή όγκος από μεταστατική εστία ελέγχθηκε με μία έγκυρη δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράς (PCR) που αναπτύχθηκε από τη Response Genetics Inc. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε ειδικά για τη διαφορική ανίχνευση των μεταλλάξεων V600E και V600K. Κατάλληλοι για συμμετοχή στη μελέτη ήταν μόνο οι ασθενείς με όγκους θετικούς στη μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K. Στη συνέχεια, τα δείγματα όλων των ασθενών επανεξετάστηκαν χρησιμοποιώντας την έγκυρη δοκιμασία bioMerieux (bMx) THxID BRAF που έχει πιστοποίηση CE. Η δοκιμασία bMx THxID BRAF είναι μία ειδική ως προς ορισμένα αλλήλια PCR που πραγματοποιείται σε DNA που εξάγεται από FFPE νεοπλασματικό ιστό. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε για την ανίχνευση των μεταλλάξεων BRAF V600E και V600K με υψηλή ευαισθησία (έως 5% για τις ακολουθίες V600E και V600K σε ένα περιβάλλον με ακολουθία φυσικού τύπου χρησιμοποιώντας DNA που έχει εξαχθεί από FFPE ιστό). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αμφίδρομες αναλύσεις ακολουθίας Sanger έχουν δείξει ότι η εξέταση ανιχνεύει, επίσης, τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600E/K601E με μικρότερη ευαισθησία. Από τα δείγματα των μη κλινικών και των κλινικών μελετών (n=876) που ήταν θετικά για τη μετάλλαξη κατά τη δοκιμασία THxID BRAF και ακολούθως αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αναφοράς, η ειδικότητα της δοκιμασίας ήταν 94%.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το trametinib κατέστειλε τα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης ERK σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF και σε μοντέλα αλλομοσχεύματος μελανώματος. Στους ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF και NRAS, η χορήγηση trametinib οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενες μεταβολές των βιολογικών δεικτών του όγκου συμπεριλαμβανομένων της αναστολής της φωσφορυλιωμένης ERK, της αναστολής του Ki67 (δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού) και των αυξήσεων του p27 (δείκτης απόπτωσης). Οι μέσες συγκεντρώσεις του trametinib που παρατηρήθηκαν μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 2 mg ημερησίως υπερβαίνουν την προκλινική συγκέντρωση-στόχο στο 24-ωρο μεσοδιάστημα χορήγησης των δόσεων και, ως εκ τούτου, παρέχουν διαρκή αναστολή της οδού της MEK.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα Σε κλινικές μελέτες μελετήθηκαν μόνο ασθενείς με δερματικό μελάνωμα. Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μελάνωμα του οφθαλμού ή του βλεννογόνου δεν έχει αξιολογηθεί.

Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της συνιστώμενης δόσης του trametinib (2 mg ημερησίως) σε συνδυασμό με dabrafenib (150 mg δύο φορές ημερησίως) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 μελετήθηκε σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ και σε μία υποστηρικτική μελέτη φάσης Ι/ΙΙ.

MEK115306 (COMBI-d): Η μελέτη MEK115306 ήταν μία φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης του συνδυασμού dabrafenib και trametinib έναντι dabrafenib και εικονικού φαρμάκου στην 1η γραμμή θεραπεία για άτομα με μη εξαιρέσιμο (Σταδίου IIIC) ή μεταστατικό (Σταδίου IV) θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E/K δερματικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), με κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο τη συνολική επιβίωση (OS). Τα άτομα διαστρωματώθηκαν ανά επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (>ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) έναντι ≤ ULN) και μετάλλαξη BRAF (V600E έναντι V600K). Τυχαιοποιήθηκε ένα σύνολο 423 ασθενών σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβει είτε συνδυασμό (N=211) είτε dabrafenib (N=212). Τα περισσότερα άτομα ήταν Καυκάσιοι (> 99%) και άρρενες (53%), με διάμεση ηλικία 56 ετών (το 28% ήταν ≥ 65 ετών). Η πλειοψηφία των ατόμων είχε νόσο σταδίου IVM1c (67%). Τα περισσότερα άτομα είχαν LDH ≤ ULN (65%), κατάσταση λειτουργικότητας σύμφωνα με το Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (72%), και σπλαχνική νόσο (73%) κατά την αρχική εκτίμηση. Η πλειοψηφία των ατόμων είχε μετάλλαξη BRAF V600E (85%). Τα άτομα με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) και τα εκτιμώμενα ποσοστά 1ετούς, 2ετούς, 3ετούς, 4ετούς και 5ετούς επιβίωσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Από μια ανάλυση της OS στα 5 χρόνια, η διάμεση OS για το σκέλος του συνδυασμού ήταν περίπου 7 μήνες μεγαλύτερη από τη μονοθεραπεία με dabrafenib (25,8 μήνες έναντι 18,7 μήνες) με ποσοστά 5ετούς επιβίωσης 32% για το συνδυασμό έναντι 27% για τη μονοθεραπεία με dabrafenib (Πίνακας 6, Εικόνα 1). Η καμπύλη OS Kaplan-Meier εμφανίζεται να σταθεροποιείται από 3 σε 5 χρόνια (βλ. Εικόνα 1). Το ποσοστό 5ετούς συνολικής επιβίωσης ήταν 40% (95% CI: 31,2, 48,4) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 33% (95% CI: 25,0, 41,0) στο σκέλος μονοθεραπείας με dabrafenib για ασθενείς που είχαν φυσιολογικό επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη και 16% (95% CI: 8,4, 26,0) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 14% (95% CI: 6,8, 23,1) στο σκέλος μονοθεραπείας με dabrafenib για ασθενείς που είχαν αυξημένο επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) για τη Μελέτη MEK115306 (COMBI-d)

Ανάλυση OS (αποκοπή δεδομένων: 12-Ιαν-2015)	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)
Αριθμός ασθενών Απεβίωσαν (περιστατικό), n (%)	99 (47)	123 (58)
Εκτιμήσεις OS (μήνες) Διάμεση (95% CI)	25,1 (19,2, NR)	18,7 (15,2, 23,7)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,71 (0,55, 0,92)
Τιμή p	0,011
Εκτίμηση συνολικής επιβίωσης,% (95% CI) Σε 1 χρόνο	74 (66,8, 79,0)	68 (60,8, 73,5)
Σε 2 χρόνια	52 (44,7, 58,6)	42 (35,4, 48,9)
Σε 3 χρόνια	43 (36,2, 50,1)	31 (25,1, 37,9)
Σε 4 χρόνια	35 (28,2, 41,8)	29 (22,7, 35,2)
Σε 5 χρόνια	32 (25,1, 38,3)	27 (20,7, 33,0)

Ανάλυση 5ετούς OS (αποκοπή δεδομένων: 10-Δεκ-2018)	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)
Αριθμός ασθενών Απεβίωσαν (περιστατικό), n (%)	135 (64)	151 (71)
Εκτιμήσεις OS (μήνες) Διάμεση (95% CI)	25,8 (19,2, 38,2)	18,7 (15,2, 23,1)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,80 (0,63, 1,01)
Τιμή p	NA
Εκτιμώμενη συνολική επιβίωση,% (95% CI) Σε 1 χρόνο	—	—
Σε 2 χρόνια	—	—
Σε 3 χρόνια	—	—
Σε 4 χρόνια	—	—
Σε 5 χρόνια	—	—

NR = Δεν επετεύχθη, NA = Δεν εφαρμόζεται

Εικόνα 1 Καμπύλες συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier για τη μελέτη MEK115306 (Πληθυσμός ITT)

Οι βελτιώσεις για το κύριο καταληκτικό σημείο της PFS διατηρήθηκαν σε χρονικό διάστημα 5 ετών στο σκέλος το συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με dabrafenib. Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν επίσης για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR). και επίσης, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) στο σκέλος το συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με dabrafenib (Πίνακας 7).

Πίνακας 7 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MEK115306 (COMBI-d)

Καταληκτικό σημείο	Κύρια ανάλυση (αποκοπή δεδομένων: 26 Αυγούστου 2013) Dabrafenib + Trametinib (n =211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)	Επικαιροποιημένη ανάλυση (αποκοπή δεδομένων: 12 Ιανουαρίου 2015) Dabrafenib + Trametinib (n =211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n=212)	5ετής ανάλυση (αποκοπή δεδομένων: 10 Δεκεμβρίου 2018) Dabrafenib + Trametinib (n =211)	Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο (n =212)
PFSa Εξέλιξη της νόσου ή θάνατος, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	9,3 (7,7, 11,1)	8,8 (5.9, 10.9)	11,0 (8,0, 13,9)	8,8 (5,9, 9,3)	10.2 (8,1, 12,8)	8.8 (5,9, 9,3)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,75 (0,57, 0,99)	—	0,67 (0,53, 0,84)	—	0,73 (0,59, 0,91)	—
Τιμή P	0,035	—	<0,001	—	NA	—
ORRb % (95% CI)	67 (59,9, 73,0)	51 (44,5, 58,4)	69 (61,8,74,8)	53 (46,3, 60,2)	69 (62,5, 75,4)	54 (46,8, 60,6)
Διαφορά ORR (95% CI)	15e (5,9, 24,5)	—	15e (6,0, 24,5)	—	NA	—
Τιμή P	0,0015	—	0,0014	—	NA	—
Διάμεση DoRc (μήνες) (95% CI)	9,2d (7,4, NR)	10,2d (7,5, NR)	12,9 (9,4,19,5)	10,6 (9,1, 13,8)	12,9 (9,3, 18,4)	10,2 (8,3, 13,8)

a - Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (εκτίμηση ερευνητή) b - Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης=Πλήρης ανταπόκριση + Μερική ανταπόκριση c - Διάρκεια της ανταπόκρισης d - Στο χρονικό σημείο αναφοράς, η πλειοψηφία (≥59%) των εκτιμώμενων από τον ερευνητή απαντήσεων βρίσκονταν ακόμα σε εξέλιξη e - Η διαφορά στο ORR υπολογίστηκε βάσει μη στρογγυλοποιημένου αποτελέσματος ORR f - Η επικαιροποιημένη ανάλυση δεν ήταν προσχεδιασμένη και η τιμη p δεν είναι προσαρμοσμένη για πολλαπλούς ελέγχους NR=Δεν επιτεύχθηκε NA=Δεν εφαρμόζεται

MEK116513 (COMBI-v): Η μελέτη MEK116513 ήταν μία 2-σκελών, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη Φάσης ΙΙΙ σύγκρισης της συνδυαστικής θεραπείας dabrafenib και trametinib με μονοθεραπεία με vemurafenib στο θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η OS με κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο την PFS. Τα άτομα διαστρωματώθηκαν ανά επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (>ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) έναντι ≤ ULN) και μετάλλαξη BRAF (V600E έναντι V600K). Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 704 άτομα σε αναλογία 1:1 είτε σε συνδυασμό είτε σε vemurafenib. Τα περισσότερα άτομα ήταν καυκάσιοι (>96%) και άρρενες (55%), με διάμεση ηλικία 55 ετών (το 24% ήταν ≥ 65 ετών). Η πλειοψηφία των ατόμων είχε νόσο σταδίου IV M1c (61% συνολικά). Τα περισσότερα άτομα είχαν LDH ≤ ULN (67%), κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (70%), και σπλαχνική νόσο (78%) κατά την αρχική εκτίμηση. Συνολικά, το 54% των ατόμων είχε < 3 εστίες νόσου κατά την αρχική εκτίμηση. Η πλειοψηφία των ατόμων είχε θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E μελάνωμα (89%). Τα άτομα με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) και τα εκτιμώμενα ποσοστά 1ετούς, 2ετούς, 3ετούς, 4ετούς και 5ετούς επιβίωσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Από μια ανάλυση της OS στα 5 χρόνια, η διάμεση OS για το σκέλος του συνδυασμού ήταν περίπου 8 μήνες μεγαλύτερη από τη διάμεση OS για τη μονοθεραπεία με vemurafenib (26,0 μήνες έναντι 17, 8 μήνες) με ποσοστά 5ετούς επιβίωσης 36% για το συνδυασμό έναντι 23% για τη μονοθεραπεία με vemurafenib (Πίνακας 8, Εικόνα 2). Η καμπύλη OS Kaplan-Meier εμφανίζεται να σταθεροποιείται από 3 σε 5 χρόνια (βλ. Εικόνα 2). Το ποσοστό 5ετούς συνολικής επιβίωσης ήταν 46% (95% CI: 38,8, 52,0) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 28% (95% CI: 22,5, 34,6) στο σκέλος μονοθεραπείας με vemurafenib για ασθενείς που είχαν φυσιολογικό επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη και 16% (95% CI: 9,3, 23,3) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 10% (95% CI: 5,1, 17,4) στο σκέλος μονοθεραπείας με vemurafenib για ασθενείς που είχαν αυξημένο επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) για τη Μελέτη MEK116513 (COMBI-v)

Ανάλυση OS (αποκοπή δεδομένων: 13-Mar-2015)	Dabrafenib + Trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)	Ανάλυση 5ετούς OS (αποκοπή δεδομένων: 08-Oct-2018) Dabrafenib + Trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)
Αριθμός ασθενών Απεβίωσαν (περιστατικό), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Εκτιμήσεις OS (μήνες) Διάμεση (95% CI)	25,6 (22,6, NR)	18,0 (15,6, 20,7)	26,0 (22,1, 33,8)	17,8 (15,6, 20,7)
Προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου (95% CI)	0,66 (0,53, 0,81)	—	0,70 (0,58, 0,84)	—
Τιμή p	<0,001	—	NA	—
Εκτίμηση συνολικής επιβίωσης,% (95% CI) Σε 1 χρόνο	72 (67, 77)	65 (59, 70)	—	—
Σε 2 χρόνια	53 (47,1, 57,8)	39 (33,8, 44,5)	—	—
Σε 3 χρόνια	44 (38,8, 49,4)	31 (25,9, 36,2)	—	—
Σε 4 χρόνια	39 (33,4, 44,0)	26 (21,3, 31,0)	—	—
Σε 5 χρόνια	36 (30,5, 40,9)	23 (18,1, 27,4)	—	—

NR = Δεν επιτεύχθηκε, NA = Δεν εφαρμόζεται

Εικόνα 2 Καμπύλες Kaplan-Meier για την επικαιροποιημένη ανάλυση OS για τη μελέτη MEK116513

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Το trametinib απορροφάται μετά την από στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων 1,5 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης ενός δισκίου των 2 mg είναι 72% σε σχέση με μία ενδοφλέβια (IV) μικροδοσολογική χορήγηση. Η αύξηση της έκθεσης (C max και AUC) ήταν ανάλογη της δόσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Μετά από χορήγηση 2 mg μία φορά ημερησίως, η γεωμετρική μέση τιμή της Cmax, της AUC(0-) και της συγκέντρωσης πριν τη χορήγηση σε σταθερή κατάσταση ήταν 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/mL και 12,1 ng/ml, αντίστοιχα με χαμηλή αναλογία μέγιστης προς ελάχιστης τιμής (1,8). Η διακύμανση μεταξύ ατόμων σε σταθερή κατάσταση ήταν χαμηλή (<28%). Το trametinib συσσωρεύεται με επανάληψη της ημερήσιας χορήγησης της δόσης με μέσο ποσοστό συσσώρευσης 6,0 στη δόση των 2 mg ημερησίως. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε την Ημέρα 15. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης trametinib με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας οδήγησε σε 70% και 10% μείωση της Cmax και της AUC αντίστοιχα, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Κατανομή

Η σύνδεση του trametinib σε πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι 97,4%. Ο όγκος κατανομής του trametinib είναι περίπου 1.200 L και έχει προσδιοριστεί μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας μικροδόσης των 5 g.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το trametinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω αποακετυλίωσης, είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με μονοοξυγόνωση. Ο αποακελυλιωμένος μεταβολίτης μεταβολίζεται περεταύρω με γλυκουρονιδίωση. Η οξείδωση μέσω CYP3A4 θεωρείται οδός μεταβολισμού ήσσονος σημασίας. Η αποακετυλίωση μεσολαβείται από καρβοξυλικές εστεράσες 1b, 1c και 2) με πιθανή συμβολή και από άλλα υδρολυτικά ένζυμα. Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις trametinib, το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα είναι το trametinib.

Αποβολή

Η μέση τελική ημίσεια ζωή είναι 127 ώρες (5,3 ημέρες) μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης. Η IV κάθαρση πλάσματος του trametinib είναι 3,21 L/hr. Η συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν χαμηλή μετά από μία περίοδο συλλογής 10 ημερών (< 50%) έπειτα από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης ραδιοσημασμένου trametinib ως διαλύματος, λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής. Το σχετιζόμενο με το φάρμακο υλικό απεκκρίθηκε κυρίως στα κόπρανα (> 80% της ραδιενέργειας που ανακτάται) και σε μικρότερη έκταση στα ούρα (< 19%). Λιγότερο από το 0,1% της δόσης που απεκκρίνεται ανακτήθηκε ως μητρική ένωση στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και δεδομένα από μια μελέτη κλινικής φαρμακολογίας σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ή με ήπιες, μέτριες ή σοβαρές αυξήσεις χολερυθρίνης ή/και AST (με βάση την ταξινόμηση του Εθνικού Αντικαρκινικού Κέντρου [NCI]) υποδηλώνει ότι η ηπατική λειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση του από του στόματος trametinib.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του trametinib δεδομένου του χαμηλού βαθμού νεφρικής απέκκρισης του trametinib. Η φαρμακοκινητική του trametinib προσδιορίστηκε σε 223 ασθενείς που εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες με trametinib και οι οποίοι είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία και σε 35 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν καμία επίδραση στην έκθεση στο trametinib (< 6% για οποιαδήποτε ομάδα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (εύρος ηλικίας 19 έως 92 ετών), η ηλικία δεν είχε σημαντική κλινική επίδραση στη φαρμακοκινητική του trametinib. Τα δεδομένα για την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών είναι περιορισμένα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Φυλή Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση της πιθανής επίδρασης της φυλής στη φαρμακοκινητική του trametinib καθώς η κλινική εμπειρία περιορίζεται σε καυκάσιους.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι φαρμακοκινητικές εκθέσεις του trametinib σε μια προσαρμοσμένη ως προς το βάρος δόση σε έφηβους ασθενείς ήταν εντός του εύρους αυτών που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.

Σωματικό βάρος και φύλο Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, βρέθηκε ότι το φύλο και το σωματικό βάρος επηρεάζουν την από στόματος κάθαρση του trametinib. Παρά το γεγονός ότι οι γυναίκες ασθενείς χαμηλότερου σωματικού βάρους αναμένεται να έχουν υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με τους βαρύτερους άνδρες ασθενείς, δεν είναι πιθανόν αυτές οι διαφορές να έχουν κλινική σημασία και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επιδράσεις του trametinib σε μεταβολικά ένζυμα και μεταφορείς φαρμάκων: Δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι το trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Με βάση μελέτες in vitro, το trametinib δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 και CYP3A4. Το trametinib βρέθηκε ότι είναι in vitro αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19, επαγωγέας του CYP3A4 και αναστολέας των μεταφορέων των OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp και BCRP. Ωστόσο, με βάση τη χαμηλή δόση και τη χαμηλή κλινική συστηματική έκθεση σε σχέση με τις τιμές της αναστολή ή της δυνατότητας επαγωγής in vitro, το trametinib δεν θεωρείται ότι είναι in vivo αναστολέας ή επαγωγέας αυτών των ενζύμων ή μεταφορέων αν και μπορεί να εμφανιστεί παροδική αναστολή των υποστρωμάτων του BCRP στο έντερο (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο trametinib: Δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική του trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το trametinib δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων CYP ή των μεταφορέων της BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, και MATE1. Το trametinib είναι in vitro υπόστρωμα του BSEP και του μεταφορέα εκροής P-gp. Παρόλο που η έκθεση στο trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από την αναστολή του BSEP, δεν μπορεί να αποκλειστεί η αυξηση των επιπέδων του trametinib σε περίπτωση ισχυρής αναστολής της ηπατικής P-gp (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση του trametinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: η επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων trametinib στη φαρμακοκινητική σταθερής κατάστασης των από του στόματος αντισυλληπτικών συνδυασμού, νοραιθιστερόνης και αιθύνιλο-οιστραδιόλης, αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη σε 19 θήλεις ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Η έκθεση στη νοραιθυστερόνη αυξήθηκε κατά 20% και η έκθεση στην αιθύνιλο οιστραδιόλη ήταν παρόμοια όταν συγχορηγήθηκαν με trametinib. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν αναμένεται απώλεια της αποτελεσματικότητας των ορμονικών αντισυλληπτικών όταν συγχορηγούνται με μονοθεραπεία με trametinib.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Το trametinib απορροφάται μετά την από στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων 1,5 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης ενός δισκίου των 2 mg είναι 72% σε σχέση με…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) · πριν την έναρξη, 1 μήνα μετά την έναρξη, μετά σε τριμηνιαία διαστήματα

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες μετά την έναρξη, μετά κλινικά	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 635 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science