ALVESCO

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, εισπνεόμενα, γλυκοκορτικοειδή, κωδικός ATC: R03B A08

Μηχανισμός δράσης

Η σικλεσονίδη παρουσιάζει χαμηλή συγγένεια δέσμευσης με τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών. Μετά από του στόματος εισπνοή, η σικλεσονίδη μετατρέπεται ενζυμικά στους πνεύμονες, στον κύριο μεταβολίτη (C21-des-methylpropionyl-ciclesonide) ο οποίος έχει έκδηλη αντιφλεγμονώδη δράση και για το λόγο αυτό θεωρείται ο ενεργός μεταβολίτης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια:

Σε τέσσερις κλινικές δοκιμές, έχει δειχθεί ότι η σικλεσονίδη μειώνει την υπεραντιδραστικότητα των αεροφόρων οδών στη μονοφωσφορική αδενοσίνη στους υπεραντιδραστικούς ασθενείς, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται με τη δόση των 640 μικρογραμμαρίων. Σε άλλη δοκιμή, η προθεραπεία με σικλεσονίδη για επτά ημέρες μετρίασε σημαντικά τις αντιδράσεις πρώιμης και όψιμης φάσης που προκλήθηκαν μετά από εισπνοή αλλεργιογόνου. Η αγωγή με εισπνεόμενη σικλεσονίδη αποδείχθηκε επίσης ότι μετριάζει την αύξηση των φλεγμονωδών κυττάρων (σύνολο ηωσινοφίλων) και των φλεγμονωδών διαμεσολαβητών σε επαγόμενα πτύελα.

Ελεγχόμενη μελέτη συνέκρινε την AUC της κορτιζόλης 24ώρου στο πλάσμα σε 26 ενήλικους ασθματικούς ασθενείς μετά από αγωγή 7 ημερών. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η αγωγή με 320, 640 και 1.280 μικρογραμμάρια σικλεσονίδη ανά ημέρα, δεν μείωσε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό τις μέσες τιμές της κορτιζόλης 24ώρου στο πλάσμα (AUC0-24/24 ώρες) ούτε έδειξε κάποια δοσοεξαρτώμενη επίδραση. Σε κλινική δοκιμή στην οποία συμμετείχαν 164 ενήλικες άνδρες και γυναίκες ασθματικοί ασθενείς, χορηγήθηκε σικλεσονίδη σε δόσεις 320 μικρογραμμαρίων ή 640 μικρογραμμαρίων/ημέρα για χρονικό διάστημα 12 εβδομάδων. Κατόπιν διέγερσης με 1 και 250 μικρογραμμάρια κοσυντροπίνης, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές διάρκειας 12 εβδομάδων σε ενήλικες και εφήβους έχουν δείξει ότι η αγωγή με σικλεσονίδη, είχε ως αποτέλεσμα βελτιωμένη πνευμονική λειτουργία (μετρούμενη με τον FEV1 και τη μέγιστη εκπνευστική ροή), βελτιωμένο έλεγχο των συμπτωμάτων του άσθματος και μειωμένη ανάγκη για εισπνεόμενους βήτα-2 αγωνιστές.

Σε μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων με 680 ασθενείς με σοβαρό βρογχικό άσθμα, οι οποίοι προηγουμένως είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με 500 - 1000 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης ανά ημέρα ή με ισοδύναμο, ποσοστό 87,3% και 93,3% των ασθενών δεν εκδήλωσε παρόξυνση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με 160 ή 640 μικρογραμμάρια σικλεσονίδης, αντίστοιχα. Στο τέλος της περιόδου μελέτης των 12 εβδομάδων, τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δόσεων 160 μικρογραμμαρίων και 640 μικρογραμμαρίων σικλεσονίδης ανά ημέρα, αναφορικά με την εμφάνιση παρόξυνσης μετά την πρώτη ημέρα της μελέτης: 43 ασθενείς/339 (= 12,7%) στην ομάδα των 160 μικρογραμμαρίων/ημέρα και 23 ασθενείς/341 (= 6,7%) στην ομάδα των 640 μικρογραμμαρίων/ημέρα (λόγος κινδύνου= 0,526, p= 0,0134). Και οι δύο δόσεις σικλεσονίδης οδήγησαν σε συγκρίσιμες τιμές FEV1 στις 12 εβδομάδες. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία παρατηρήθηκαν στο 3,8% και 5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 160 ή 640 μικρογραμμάρια σικλεσονίδης ανά ημέρα, αντίστοιχα.

Μια περαιτέρω μελέτη 52 εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν 367 ασθενείς με ήπιο έως μέτριο βρογχικό άσθμα δεν μπόρεσε να καταδείξει σημαντική διαφορά στη δράση υψηλότερων δόσεων σικλεσονίδης (320 ή 640 μg ανά ημέρα) σε σύγκριση με χαμηλότερη δόση (160 μg ανά ημέρα) στον έλεγχο του βρογχικού άσθματος.

Φαρμακοκινητικές

Η σικλεσονίδη παρουσιάζεται ως διάλυμα αερολύματος, που αποτελείται από προωθητικό υλικό HFA-134a και αιθανόλη, το οποίο επιδεικνύει γραμμική σχέση ανάμεσα στις διάφορες δόσεις, περιεκτικότητες εισπνοών και τη συστηματική έκθεση.

Απορρόφηση

Μελέτες με από του στόματος και ενδοφλεβίως χορηγούμενη ραδιοεπισημασμένη σικλεσονίδη έχουν δείξει ατελή έκταση της από του στόματος απορρόφησης (24,5%). Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και της σικλεσονίδης και του ενεργού μεταβολίτη της είναι αμελητέα (< 0,5% για την σικλεσονίδη, < 1% για το μεταβολίτη). Με βάση ένα πείραμα -σπινθηρογραφίας, η εναπόθεση στους πνεύμονες σε υγιή άτομα είναι 52%. Σε άμεση σχέση με αυτή την τιμή, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του ενεργού μεταβολίτη είναι > 50% χρησιμοποιώντας τη δοσιμετρική συσκευή εισπνοών της σικλεσονίδης. Καθώς η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του ενεργού μεταβολίτη είναι < 1%, η ποσότητα της εισπνεόμενης σικλεσονίδης που καταπίνεται, δε συμβάλλει στη συστηματική απορρόφηση.

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιή άτομα, η αρχική φάση κατανομής της σικλεσονίδης ήταν ταχεία και σε συμφωνία με την υψηλή λιποφιλία που παρουσιάζει. Ο όγκος κατανομής ήταν κατά μέσο όρο 2,9 l/kg. Η συνολική κάθαρση ορού της σικλεσονίδης είναι υψηλή (κατά μέσο όρο 2,0 l/ώρα/kg) υποδεικνύοντας υψηλή ηπατική απέκκριση. Το ποσοστό σικλεσονίδης το οποίο συνδέεται με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν κατά μέσο όρο 99% και εκείνο του ενεργού μεταβολίτη της ήταν 98-99%, υποδεικνύοντας μια σχεδόν πλήρη σύνδεση της κυκλοφορούσας σικλεσονίδης/του ενεργού μεταβολίτη της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η σικλεσονίδη υδρολύεται κυρίως στο βιολογικώς ενεργό της μεταβολίτη μέσω των ενζύμων της εστεράσης στον πνεύμονα. Μια διερεύνηση του περαιτέρω ενζυμικού μεταβολισμού από τα μικροσωμάτια του ανθρώπινου ήπατος έδειξε ότι αυτή η ένωση μεταβολίζεται, με κατάλυση από το CYP3A4, κατά κύριο λόγο σε υδροξυλιωμένους ανενεργούς μεταβολίτες. Επιπλέον, οι αναστρέψιμες, εστερικές, λιπόφιλες, συζυγείς ενώσεις του ενεργού μεταβολίτη με λιπαρά οξέα ανιχνεύθηκαν στους πνεύμονες.

Αποβολή

Η σικλεσονίδη, μετά από του στόματος και από ενδοφλέβια χορήγηση, απεκκρίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων (67%), γεγονός που υποδεικνύει ότι η απέκκριση μέσω της χολής είναι η κύρια οδός απομάκρυνσής της.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Ασθενείς με βρογχικό άσθμα:

Η σικλεσονίδη δεν παρουσιάζει φαρμακοκινητικές αλλαγές σε ασθενείς με ήπιο βρογχικό άσθμα συγκριτικά με υγιή άτομα.

Ηλικιωμένοι:

Η ηλικία δεν επηρεάζει τη συστηματική έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη, σύμφωνα με πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές μελέτες.

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία:

Η μειωμένη ηπατική λειτουργία μπορεί να επηρεάσει την απομάκρυνση των κορτικοστεροειδών. Σε μια μελέτη που περιλάμβανε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που έπασχαν από ηπατική κίρρωση, παρατηρήθηκε υψηλότερη συστηματική έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη. Λόγω της έλλειψης νεφρικής απέκκρισης του ενεργού μεταβολίτη, μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Μηχανισμός δράσης - Οι γλυκοκορτικοειδείς, όπως η Ciclesonide, μπορούν να εμποδίσουν τη διήθηση λευκοκυττάρων στη φλεγμονώδη περιοχή, να εμποδίζουν μεσολαβητές της φλεγμονώδους αντίδρασης και να καταστέλλουν τις ομοιομονοτικές ανοσολογικές αποκρίσεις. -…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, εισπνεόμενα, γλυκοκορτικοειδή, κωδικός ATC: R03B A08 ### Μηχανισμός δράσης Η σικλεσονίδη παρουσιάζει **χαμηλή συγγένεια δέσμευσης με τον…

Φαρμακοκινητικές Η σικλεσονίδη παρουσιάζεται ως διάλυμα αερολύματος, που αποτελείται από προωθητικό υλικό HFA-134a και αιθανόλη, το οποίο επιδεικνύει γραμμική σχέση ανάμεσα στις διάφορες δόσεις, περιεκτικότητες εισπνοών και τη συστηματική έκθεση. ###…