APSODERM

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψωριασικά. Άλλα αντιψωριασικά για τοπική χρήση, Καλσιποτριόλη, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: D05AX52

Μηχανισμός δράσης

Η καλσιποτριόλη είναι ένα ανάλογο της Βιταμίνης D. Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, η καλσιποτριόλη επάγει τη διαφοροποίηση και καταστέλλει την υπερκερατινοποίηση των επιδερμικών κυττάρων. Αυτό αποτελεί την προτεινόμενη βάση για τις δράσεις της στην ψωρίαση.

Όπως άλλα τοπικά κορτικοστεροειδή, η διπροπιονική βηταμεθαζόνη έχει αντιφλεγμονώδεις, αντικνησμώδεις, αγγειοσυσταλτικές και ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες, χωρίς, όμως, να θεραπεύει την υποκείμενη κατάσταση. Με την κλειστή περίδεση, η επίδραση μπορεί να ενισχυθεί εξαιτίας της αυξημένης διείσδυσης στην κεράτινη στιβάδα. Για τον λόγο αυτό, θα αυξηθεί η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών. Γενικά, ο μηχανισμός της αντιφλεγμονώδους δραστικότητας των τοπικών στεροειδών είναι ασαφής.

Η ανταπόκριση των επινεφριδίων στην ACTH προσδιορίσθηκε με την μέτρηση των επιπέδων κορτιζόλης του ορού σε ασθενείς με εκτεταμένη ψωρίαση τόσο του τριχωτού της κεφαλής όσο και του σώματος, οι οποίοι χρησιμοποιούσαν έως 106 g ανά εβδομάδα συνδυασμό Dovobet γέλη και Dovobet αλοιφή. Οριακή μείωση της ανταπόκρισης της κορτιζόλης παρατηρήθηκε 30 λεπτά μετά από την πρόκληση της ACTH σε 5 από τους 32 ασθενείς (15.6%) μετά από θεραπεία 4 εβδομάδων και σε 2 από 11 ασθενείς (18.2%) οι οποίοι συνέχισαν την θεραπεία έως και 8 εβδομάδες. Σε όλες τις περιπτώσεις, τα επίπεδα κορτιζόλης στον ορό ήταν φυσιολογικά 60 λεπτά μετά από την πρόκληση της ACTH. Στους ασθενείς αυτούς δεν υπήρξε ένδειξη μεταβολής του μεταβολισμού του ασβεστίου. Συνεπώς, όσον αφορά την καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης (HPA), η παρούσα μελέτη δείχνει κάποιες ενδείξεις ότι οι πολύ υψηλές δόσεις της Dovobet γέλης και αλοιφής μπορεί να έχουν μία ασθενή επίδραση στον άξονα αυτό (HPA).

Η αποτελεσματικότητα από την εφάπαξ χρήση ημερησίως της Dovobet γέλης διερευνήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, διάρκειας 8 εβδομάδων κλινικές μελέτες, στις οποίες εισήχθησαν συνολικά περισσότεροι από 2.900 ασθενείς με ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής τουλάχιστον ήπιας βαρύτητας, σύμφωνα με τη Συνολική Αξιολόγηση του Ερευνητή για τη βαρύτητα της νόσου (Investigator’s Global Assessment- IGA). Τα φάρμακα σύγκρισης ήταν η διπροπιονική βηταμεθαζόνη σε φορέα γέλης, η καλσιποτριόλη σε φορέα γέλης και (σε μια από τις μελέτες) μόνο ο φορέας γέλης, και όλα χρησιμοποιήθηκαν μια φορά ημερησίως. Τα αποτελέσματα για το πρωταρχικό κριτήριο ανταπόκρισης (απουσία νόσου ή πολύ ήπια νόσος σύμφωνα με την IGA την εβδομάδα 8) έδειξαν ότι η Dovobet γέλη ήταν στατιστικώς σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική από τα φάρμακα σύγκρισης. Τα αποτελέσματα για την ταχύτητα έναρξης δράσης, με βάση παρόμοια δεδομένα την εβδομάδα 2, επίσης έδειξαν ότι η Dovobet γέλη είναι στατιστικώς σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική από τα φάρμακα σύγκρισης.

Η αποτελεσματικότητα της χρήσης της Dovobet γέλης μια φορά ημερησίως σε περιοχές του σώματος εκτός του τριχωτού της κεφαλής διερευνήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διάρκειας 8 εβδομάδων κλινική μελέτη η οποία περιελάμβανε 296 ασθενείς με κοινή ψωρίαση ήπιας ή μέτριας βαρύτητας σύμφωνα με την IGA. Τα φάρμακα σύγκρισης ήταν η διπροπιονική βηταμεθαζόνη σε φορέα γέλης, η καλσιποτριόλη σε φορέα γέλης και μόνο ο φορέας γέλης. Όλα χρησιμοποιήθηκαν μια φορά ημερησίως. Τα πρωταρχικά κριτήρια ανταπόκρισης ήταν ελεγχόμενη νόσος σύμφωνα με την IGA την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 8. Ως ελεγχόμενη νόσος καθορίσθηκε η «κάθαρση» ή «ελάχιστη πάθηση» για ασθενείς με μέτρια νόσο στην έναρξη της θεραπείας ή «κάθαρση» για τους ασθενείς με ήπια νόσο στην έναρξη της θεραπείας. Δευτερεύοντα κριτήρια ανταπόκρισης ήταν η ποσοστιαία μεταβολή στο δείκτη σοβαρότητας και έκτασης της ψωρίασης (PASI) από την έναρξη έως την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 8.

Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, τυφλή για τον ερευνητή κλινική μελέτη, όπου περιλήφθησαν 312 ασθενείς με ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής με νόσο τουλάχιστον μέτριας βαρύτητας σύμφωνα με την IGA, διερευνήθηκε η χρήση της Dovobet γέλης μια φορά ημερησίως σε σύγκριση με Καλσιποτριόλη Δερματικό διάλυμα δύο φορές ημερησίως για διάστημα έως 8 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα για το πρωταρχικό κριτήριο ανταπόκρισης (απουσία νόσου ή πολύ ήπια νόσος σύμφωνα με την IGA την εβδομάδα 8) έδειξαν ότι η Dovobet γέλη ήταν στατιστικώς σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική από το Καλσιποτριόλη Δερματικό διάλυμα.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, μακροχρόνια κλινική μελέτη, που περιλάμβανε 873 ασθενείς με ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής τουλάχιστον μέτριας βαρύτητας (σύμφωνα με την IGA), διερευνήθηκε η χρήση της Dovobet γέλης σε σύγκριση με την καλσιποτριόλη σε φορέα γέλης. Και οι δύο θεραπείες εφαρμόσθηκαν μια φορά την ημέρα, με διαλείπουσα χρήση όποτε απαιτείτο, για διάστημα έως και 52 εβδομάδες. Μια επιτροπή ανεξάρτητων δερματολόγων, οι οποίοι δεν ήταν γνώστες των θεραπειών, ταυτοποίησε τις ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδεχομένως σχετίζονταν με την μακροχρόνια χρήση κορτικοστεροειδών στο τριχωτό της κεφαλής. Δεν υπήρχε διαφορά στα ποσοστά των ασθενών, που εκδήλωσαν αυτού του είδους τις ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των ομάδων θεραπείας (2.6% στην ομάδα της Dovobet γέλης και 3.0% στην ομάδα της καλσιποτριόλης, P=0.73). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις ατροφίας του δέρματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Επιδράσεις στο μεταβολισμό του ασβεστίου διερευνήθηκαν σε δύο μη ελεγχόμενες ανοικτές μελέτες 8 εβδομάδων που περιελάμβαναν συνολικά 109 εφήβους ηλικίας 12-17 ετών με ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής που χρησιμοποίησαν έως και 69 γραμμάρια ανά εβδομάδα Dovobet γέλη. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας και κλινικά σχετικές αλλαγές ασβεστίου στα ούρα.

Η ανταπόκριση των επινεφριδίων στην πρόκληση της ACTH μετρήθηκε σε 30 ασθενείς. Ένας ασθενής έδειξε μια μείωση ανταπόκρισης της κορτιζόλης στην πρόκληση της ACTH μετά από θεραπεία 4 εβδομάδων, η οποία ήταν ήπια, χωρίς κλινικές εκδηλώσεις, και αναστρέψιμη.

Η συστηματική έκθεση στην καλσιποτριόλη και στην διπροπιονική βηταμεθαζόνη από τοπικά εφαρμοζόμενη Dovobet γέλη είναι παρόμοια με τη Dovobet αλοιφή σε αρουραίους και χοιρίδια. Κλινικές μελέτες με ραδιοσημασμένη αλοιφή δείχνουν ότι η συστηματική απορρόφηση της καλσιποτριόλης και της βηταμεθαζόνης από τη Dovobet αλοιφή είναι μικρότερη από 1% της δόσης (2.5 g) όταν εφαρμοσθεί σε υγιές δέρμα (625 cm²) επί 12 ώρες.

Η εφαρμογή σε πλάκες ψωρίασης και με κλειστή περίδεση μπορεί να αυξήσει την απορρόφηση των τοπικών κορτικοστεροειδών. Η απορρόφηση από δέρμα με βλάβες είναι περίπου 24%.

Μετά από συστηματική έκθεση, και τα δύο δραστικά συστατικά - καλσιποτριόλη και διπροπιονική βηταμεθαζόνη - μεταβολίζονται ταχύτατα και εκτεταμένα. Η σύνδεση με πρωτεΐνες είναι περίπου 64%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 5-6 ώρες. Εξ αιτίας της αποθήκευσης στο δέρμα, η αποβολή μετά από δερματική εφαρμογή είναι διαδικασία ημερών. Η βηταμεθαζόνη μεταβολίζεται ιδιαίτερα στο ήπαρ, αλλά επίσης στους νεφρούς σε γλυκουρονιδικούς και θειικούς εστέρες.

Η κύρια οδός απέκκρισης της καλσιποτριόλης είναι μέσω των περιττωμάτων (αρουραίους και χοιρίδια) και της διπροπιονικής βηταμεθαζόνης είναι μέσω των ούρων (αρουραίους και ποντίκια). Στους αρουραίους, μελέτες κατανομής ιστών με ραδιοσημασμένη καλσιποτριόλη και διπροπιονική βηταμεθαζόνη, αντιστοίχως, έδειξαν ότι τα νεφρά και το ήπαρ είχαν το υψηλότερο επίπεδο ραδιενέργειας.

Τα επίπεδα της καλσιποτριόλης και της διπροπιονικής βηταμεθαζόνης ήταν κάτω του ελάχιστου ορίου ποσοτικής μέτρησης σε όλα τα δείγματα αίματος από τους 34 ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 4 έως 8 εβδομάδες και με τη Dovobet γέλη και με τη Dovobet αλοιφή για εκτεταμένη ψωρίαση στο σώμα και στο τριχωτό της κεφαλής. Ένας μεταβολίτης της καλσιποτριόλης και ένας της διπροπιονικής βηταμεθαζόνης ήταν δυνατόν να μετρηθούν σε ορισμένους από τους ασθενείς.