ATECTURA BREEZHALER

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Φάρμακα για ασθένειες απόφραξης αεραγωγών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ή άλλα φάρμακα, εκτός των αντιχολινεργικών, κωδικός ATC: R03AK14

Μηχανισμός δράσης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένας συνδυασμός ινδακατερόλης, ενός β2-αδρενεργικού αγωνιστή μακράς δράσης (LABA) και φουροϊκής μομεταζόνης, ενός εισπνεόμενου συνθετικού κορτικοστεροειδούς (ICS).

Ινδακατερόλη Οι φαρμακολογικές δράσεις των αγωνιστών των β2-αδρενεργικών υποδοχέων, περιλαμβανομένης της ινδακατερόλης, μπορούν να αποδοθούν, τουλάχιστον εν μέρει στα αυξημένα επίπεδα κυκλικής-3’, 5’-μονοφωσφορικής αδενοσίνης (κυκλικό AMP), που προκαλούν χαλάρωση του βρογχικού λείου μυός. Κατά την εισπνοή, η ινδακατερόλη δρα τοπικά στον πνεύμονα ως βρογχοδιασταλτικό. Η ινδακατερόλη είναι μερικός αγωνιστής στον ανθρώπινο β2-αδρενεργικό υποδοχέα με νανομοριακή δραστικότητα. Στον απομονωμένο ανθρώπινο βρόγχο, η ινδακατερόλη έχει ταχεία έναρξη δράσης και μακρά διάρκεια δράσης. Παρά το ότι οι β2-αδρενεργικοί υποδοχείς είναι οι κυρίαρχοι αδρενεργικοί υποδοχείς στον βρογχικό λείο μυ και οι β1-αδρενεργικοί υποδοχείς είναι οι κυρίαρχοι υποδοχείς στην ανθρώπινη καρδιά, υπάρχουν επίσης β2-αδρενεργικοί υποδοχείς στην ανθρώπινη καρδιά, οι οποίοι αποτελούν το 10% με 50% των συνολικών αδρενεργικών υποδοχέων.

Φουροϊκή μομεταζόνη Η φουροϊκή μομεταζόνη είναι ένα συνθετικό κορτικοστεροειδές με υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και τοπικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. In vitro, η φουροϊκή μομεταζόνη αναστέλλει την απελευθέρωση των λευκοτριενίων από τα λευκοκύτταρα των αλλεργικών ασθενών. Στην καλλιέργεια κυττάρων η φουροϊκή μομεταζόνη παρουσίασε ισχυρό δυναμικό αναστολής της σύνθεσης και της απελευθέρωσης των IL-1, IL-5, IL-6 και TNF-α. Επίσης, είναι ισχυρός αναστολέας της παραγωγής λευκοτριενίων και της παραγωγής κυτταροκινών Th2 IL-4 και IL-5 από τα ανθρώπινα Τ-κύτταρα CD4+.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το προφίλ φαρμακοδυναμικής ανταπόκρισης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος χαρακτηρίζεται από ταχεία έναρξη δράσης εντός 5 λεπτών μετά τη χορήγηση δόσης και παρατεταμένη επίδραση καθ’ όλο το 24ωρο μεσοδιάστημα των δόσεων, όπως αποδεικνύεται από τις βελτιώσεις στον κατώτατο ταχέως εκπνεόμενο όγκο στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) έναντι ουσιών σύγκρισης 24 ώρες μετά τη δοσολογία. Δεν παρατηρήθηκε ταχυφυλαξία ως προς τα οφέλη της πνευμονικής λειτουργίας από αυτό το φαρμακευτικό προϊόν στην πορεία του χρόνου.

Διάστημα QTc Η επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στο διάστημα QTc δεν έχει αξιολογηθεί σε διεξοδική μελέτη του QT (TQT). Για την φουροϊκή μομεταζόνη δεν είναι γνωστές ιδιότητες παράτασης του QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Δύο μελέτες φάσης III, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές (PALLADIUM και QUARTZ) διαφορετικής διάρκειας αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone σε ενήλικους και εφήβους ασθενείς με εμμένον άσθμα. Η μελέτη PALLADIUM ήταν μία κεντρική μελέτη 52 εβδομάδων που αξιολόγησε το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/127,5 mcg μία φορά την ημέρα (N=439) και 125 mcg/260 mcg μία φορά την ημέρα (N=445) σε σύγκριση με φουροϊκή μομεταζόνη 400 mcg μία φορά την ημέρα (N=444) και 800 mcg κάθε μέρα (χορηγήθηκε ως 400 mcg δύο φορές την ημέρα) (N=442), αντίστοιχα. Ένα τρίτο σκέλος ελέγχου με δραστική ουσία συμπεριέλαβε ασθενείς που έλαβαν σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη 50 mcg/500 mcg δύο φορές την ημέρα (N=446). Όλα τα άτομα έπρεπε να έχουν συμπτωματικό άσθμα (βαθμολογία ACQ-7 ≥1,5) και να λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης για το άσθμα με χρήση εισπνεόμενου συνθετικού κορτικοστεροειδούς (ICS) με ή χωρίς LABA για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την εισαγωγή στην μελέτη. Στην διαλογή το 31% των ασθενών είχαν ιστορικό εξάρσεων κατά το προηγούμενο έτος. Κατά την εισαγωγή στην μελέτη τα φάρμακα για το άσθμα που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν μεσαία δόση ICS (20%), υψηλή δόση ICS (7%) ή χαμηλή δόση ICS σε συνδυασμό με LABA (69%). Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν να αποδείξει την υπεροχή είτε του Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/127,5 mcg μία φορά την ημέρα έναντι της φουροϊκής μομεταζόνης 400 mcg μία φορά την ημέρα ή του Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/260 mcg μία φορά την ημέρα έναντι της φουροϊκής μομεταζόνης 400 mcg δύο φορές την ημέρα όσον αφορά τον κατώτατο FEV1 στην εβδομάδα 26. Στην εβδομάδα 26, το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/127,5 mcg και 125 mcg/260 mcg μία φορά την ημέρα εμφάνισαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στον κατώτατο FEV1 και στη βαθμολογία στο Ερωτηματολόγιο για τον Έλεγχο του Άσθματος (ACQ-7) σε σύγκριση με την φουροϊκή μομεταζόνη 400 mcg μία ή δύο φορές την ημέρα, αντιστοίχως (βλέπε Πίνακας 2). Τα ευρήματα στην εβδομάδα 52 ήταν σε συμφωνία με την εβδομάδα 26. Το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/127,5 mcg και 125 mcg/260 mcg μία φορά την ημέρα εμφάνισαν κλινικά σημαντική μείωση στον ετήσιο ρυθμό μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων (δευτερεύον καταληκτικό σημείο), σε σύγκριση με την φουροϊκή μομεταζόνη 400 mcg μία και δύο φορές την ημέρα (βλέπε Πίνακας 2). Τα αποτελέσματα για τα πιο κλινικά σημαντικά καταληκτικά σημεία περιγράφονται στον Πίνακας 2.

Πνευμονική λειτουργία, συμπτώματα και εξάρσεις

Πίνακας 2 Αποτελέσματα κύριων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων στη μελέτη PALLADIUM κατά τις εβδομάδες 26 και 52

• Μέση τιμή για τη διάρκεια της θεραπείας ** RR <1,00 ευνοεί την ινδακατερόλη/φουροϊκή μομεταζόνη. 1 Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone μεσαία δόση: 125 mcg/127,5 mcg οd, υψηλή δόση: 125 mcg/260 mcg od. 2 MF: φουροϊκή μομεταζόνη μεσαία δόση: 400 mcg od, υψηλή δόση: 400 mcg bid (δόση περιεχομένου). Η φουροϊκή μομεταζόνη 127,5 mcg od και 260 mcg od στο Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone είναι συγκρίσιμη με την φουροϊκή μομεταζόνη 400 mcg od και 800 mcg την ημέρα (χορηγούμενη ως 400 mcg bid). 3 SAL/FP: σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη υψηλή δόση: 50 mcg/500 mcg bid (δόση περιεχομένου). 4 Κατώτατος FEV1: η μέση από τις δύο τιμές FEV1 που μετρήθηκε στις 23 ώρες και 15 λεπτά και στις 23 ώρες και 45 λεπτά μετά τη βραδινή δόση.

Κύριο καταληκτικό σημείο (κατώτατος FEV1 την εβδομάδα 26) και βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο (βαθμολογία ACQ-7 την εβδομάδα 26) ήταν μέρος της στρατηγικής του επιβεβαιωτικού ελέγχου και ως εκ τούτου ελέγχονται για πολλαπλότητα. Όλα τα άλλα καταληκτικά σημεία δεν ήταν μέρος της στρατηγικής του επιβεβαιωτικού ελέγχου. RR = αναλογία ποσοστού, AR = ετησιοποιημένο ποσοστό od = μία φορά την ημέρα, bid = δύο φορές την ημέρα

Προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση Το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/260 mcg μία φορά την ημέρα μελετήθηκε επίσης ως δραστική ουσία σύγκρισης σε άλλη μελέτη φάσης III (IRIDIUM) στην οποία όλα τα άτομα είχαν ιστορικό παροξύνσεων άσθματος που απαιτούσε συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά το προηγούμενο έτος. Μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών IRIDIUM και PALLADIUM διενεργήθηκε για τη σύγκριση του Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/260 mcg μία φορά την ημέρα με τη σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη 50 mcg/500 mcg δύο φορές την ημέρα για τα καταληκτικά σημεία του κατώτατου FEV1 και ACQ-7 στην εβδομάδα 26 και ο ετησιοποιημένος ρυθμός παροξύνσεων. Η συγκεντρωτική ανάλυση απέδειξε ότι το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone βελτίωσε τον κατώτατο FEV1 κατά 43 ml (95% CI: 17, 69) και τη βαθμολογία ACQ-7 κατά -0,091 (95% CI: -0,153, -0,030) στην εβδομάδα 26 και μείωσε τον ετησιοποιημένο ρυθμό μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων άσθματος κατά 22% (RR: 0,78, 95% CI: 0,66, 0,93) και των σοβαρών παροξύνσεων κατά 26% (RR: 0,74, 95% CI: 0,61, 0,91) έναντι της σαλμετερόλης/φλουτικαζόνης.

Η μελέτη QUARTZ ήταν μια μελέτη 12 εβδομάδων που αξιολόγησε το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/62,5 mcg μία φορά την ημέρα (N=398) σε σύγκριση με την φουροϊκή μομεταζόνη 200 mcg μία φορά την ημέρα (N=404). Όλα τα άτομα έπρεπε να είναι συμπτωματικά και να λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης για το άσθμα με τη χρήση χαμηλής δόσης ICS (με ή χωρίς LABA) για τουλάχιστον 1 μήνα πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Κατά την εισαγωγή στη μελέτη τα πιο συχνά φάρμακα για το άσθμα που αναφέρθηκαν ήταν χαμηλή δόση ICS (43%) και LABA/χαμηλή δόση ICS (56%). Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν να αποδείξει την υπεροχή του Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/62,5 mcg μία φορά την ημέρα σε σύγκριση με την φουροϊκή μομεταζόνη 200 mcg μία φορά την ημέρα όσον αφορά τον κατώτατο FEV1 την εβδομάδα 12. Το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/62,5 mcg μία φορά την ημέρα παρουσίασε στατιστικά σημαντική βελτίωση στον αρχικό κατώτατο FEV1 στο σημείο αναφοράς κατά την εβδομάδα 12 και στο Ερωτηματολόγιο για τον Έλεγχο του Άσθματος (ACQ-7) σε σύγκριση με την φουροϊκή μομεταζόνη 200 mcg μία φορά την ημέρα. Τα αποτελέσματα για τα πιο κλινικά σχετικά καταληκτικά σημεία περιγράφονται στον Πίνακας 3.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα των κύριων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων στην μελέτη QUARTZ κατά την εβδομάδα 12

• Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone χαμηλή δόση: 125/62,5 mcg od. ** MF: χαμηλή δόση φουροϊκής μομεταζόνης: 200 mcg od (δόση περιεχομένου). Η φουροϊκή μομεταζόνη 62,5 mcg στο Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone od είναι συγκρίσιμη με την φουροϊκή μομεταζόνη 200 mcg od (δόση περιεχομένου). *** Κατώτατος FEV1: η μέση από τις δύο τιμές FEV1 που μετρήθηκαν στις 23 ώρες 15 λεπτά και στις 23 ώρες 45 λεπτά μετά την βραδινή δόση. od = μία φορά την ημέρα, bid = δύο φορές την ημέρα

Παιδιατρικός πληθυσμός Στην μελέτη PALLADIUM που συμπεριέλαβε 106 εφήβους (12-17 ετών), οι βελτιώσεις στον κατώτατο FEV1 κατά την εβδομάδα 26 ήταν 0,173 λίτρα (95% CI: -0,021, 0,368) για το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/260 mcg μία φορά την ημέρα έναντι της φουροϊκής μομεταζόνης 800 mcg (δηλαδή υψηλές δόσεις) και 0,397 λίτρα (95% CI: 0,195, 0,599) για το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/127,5 mcg μία φορά την ημέρα έναντι της φουροϊκής μομεταζόνης 400 mcg μία φορά την ημέρα (δηλαδή μεσαίες δόσεις). Στην μελέτη QUARTZ που συμπεριέλαβε 63 εφήβους (12-17 ετών), οι μέσες διαφορές των ελαχίστων τετραγώνων στη θεραπεία για τον κατώτατο FEV1 την ημέρα 85 (εβδομάδα 12) ήταν 0,251 λίτρα (95% CI: 0,130, 0,371). Για τις υποομάδες εφήβων οι βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία, τα συμπτώματα και οι μειώσεις στις παροξύνσεις παρουσίασαν συνέπεια με το συνολικό πληθυσμό. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ινδακατερόλη/φουροϊκή μομεταζόνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο άσθμα (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Μετά από την εισπνοή του Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone, ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων της ινδακατερόλης και της φουροϊκής μομεταζόνης στο πλάσμα ήταν περίπου 15 λεπτά και 1 ώρα, αντιστοίχως. Με βάση τα in vitro δεδομένα απόδοσης, η δόση κάθε συστατικού της μονοθεραπείας που παρέχεται στον πνεύμονα αναμένεται να είναι παρόμοια για τον συνδυασμό ινδακατερόλης/φουροϊκής μομεταζόνης και τα προϊόντα μονοθεραπείας. Η έκθεση πλάσματος σε ινδακατερόλη και φουροϊκή μομεταζόνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από εισπνοή του συνδυασμού ήταν παρόμοια με τη συστηματική έκθεση μετά από την εισπνοή προϊόντος μονοθεραπείας με μηλεϊνική ινδακατερόλη ή φουροϊκή μομεταζόνη. Μετά από εισπνοή του συνδυασμού, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έχει υπολογισθεί ότι είναι περίπου 45% για την ινδακατερόλη και λιγότερο από 10% για τη φουροϊκή μομεταζόνη.

Ινδακατερόλη Οι συγκεντρώσεις ινδακατερόλης αυξήθηκαν με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά την ημέρα. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μέσα σε 12 έως 14 ημέρες. Η μέση αναλογία συσσώρευσης της ινδακατερόλης, δηλ. AUC μέσα στο διάστημα χορήγησης της δόσης των 24 ωρών την ημέρα 14 σε σχέση με την ημέρα 1, βρισκόταν στο εύρος από 2,9 έως 3,8 για εισπνεόμενες δόσεις μία φορά την ημέρα μεταξύ 60 και 480 mcg (παρεχόμενη δόση). Η συστηματική έκθεση προκαλείται από σύνθετη πνευμονική και γαστρεντερική απορρόφηση, περίπου το 75% της συστηματικής έκθεσης ήταν από την πνευμονική απορρόφηση και περίπου το 25% από την γαστρεντερική απορρόφηση.

Φουροϊκή μομεταζόνη Οι συγκεντρώσεις φουροϊκής μομεταζόνης αυξήθηκαν με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά την ημέρα μέσω της συσκευής εισπνοής Indacaterol And Mometasone. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 12 ημέρες. Η αναλογία μέσης συσσώρευσης της φουροϊκής μομεταζόνης, δηλαδή AUC κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος 24 ωρών την ημέρα 14 σε σύγκριση με την ημέρα 1, ήταν εντός του εύρους 1,61 ως 1,71 για εισπνεόμενες δόσεις μία φορά την ημέρα μεταξύ 62,5 και 260 mcg ως μέρος του συνδυασμού ινδακατερόλης/φουροϊκής μομεταζόνης. Μετά από την από στόματος χορήγηση της φουροϊκής μομεταζόνης, η απόλυτη από στόματος συστηματική βιοδιαθεσιμότητα φουροϊκής μομεταζόνης εκτιμήθηκε ότι ήταν πολύ χαμηλή (<2%).

Κατανομή

Ινδακατερόλη Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, ο όγκος κατανομής (Vz) της ινδακατερόλης ήταν 2.361 ως 2.557 λίτρα, καταδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή. Η in vitro σύνδεση με πρωτεΐνη στον ανθρώπινο ορό και στο πλάσμα ήταν 94,1 ως 95,3% και 95,1 ως 96,2%, αντιστοίχως.

Φουροϊκή μομεταζόνη Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης εφόδου το Vd είναι 332 λίτρα. Η in vitro σύνδεση με πρωτεΐνη για τη φουροϊκή μομεταζόνη είναι υψηλή, 98% έως 99% σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 5 έως 500 ng/ml.

Βιομετασχηματισμός

Ινδακατερόλη Μετά από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης ινδακατερόλης σε μελέτη ADME (απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, αποβολή) στον άνθρωπο, η αμετάβλητη ινδακατερόλη ήταν το κύριο συστατικό στον ορό και ευθυνόταν για περίπου το ένα τρίτο της συνολικής σχετιζόμενης με το φάρμακο AUC μέσα σε 24 ώρες. Ένα υδροξυλιωμένο παράγωγο ήταν ο κυρίαρχος μεταβολίτης στον ορό. Φαινολικό O-γλυκουρονίδιο της ινδακατερόλης και υδροξυλιωμένη ινδακατερόλη ήταν άλλοι κυρίαρχοι μεταβολίτες. Ένα διαστερεομερές του υδροξυλιωμένου παραγώγου, ένα N-γλυκουρονίδιο της ινδακατερόλης και τα C- και N-αποαλκυλιωμένα παράγωγα ήταν άλλοι μεταβολίτες που αναγνωρίστηκαν. In vitro έρευνες έδειξαν ότι το UGT1A1 ήταν η μόνη ισομορφή UGT που μεταβόλιζε την ινδακατερόλη σε φαινολικό Ο-γλυκουρονίδιο. Οξειδωτικοί μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν σε επωάσεις με ανασυνδυασμένο CYP1A1, CYP2D6 και CYP3A4. Συμπεραίνεται ότι το CYP3A4 είναι το επικρατές ισοένζυμο που ευθύνεται για την υδροξυλίωση της ινδακατερόλης. In vitro έρευνες έδειξαν περαιτέρω ότι η ινδακατερόλη είναι υπόστραμα με χαμηλή συγγένεια για την αντλία εκροής P-gp. In vitro, η ισομορφή UGT1A1 έχει μεγάλη συνεισφορά στην μεταβολική κάθαρση της ινδακατερόλης. Παρόλα αυτά, όπως διαφάνηκε σε μία κλινική μελέτη σε πληθυσμούς με διαφορετικούς γονότυπους UGT1A1, η συστηματική έκθεση στην ινδακατερόλη δεν επηρεάζεται σημαντικά από τον γονότυπο UGT1A1.

Φουροϊκή μομεταζόνη Το μέρος της εισπνεόμενης δόσης φουροϊκής μομεταζόνης που καταπίνεται και απορροφάται στο γαστρεντερικό σύστημα υποβάλλεται σε εκτενή μεταβολισμό σε πολλαπλούς μεταβολίτες. Δεν υπάρχουν σημαντικοί μεταβολίτες ανιχνεύσιμοι στο πλάσμα. Στα μικροσώματα του ανθρώπινου ήπατος η φουροϊκή μομεταζόνη μεταβολίζεται από το CYP3A4.

Αποβολή

Ινδακατερόλη Σε κλινικές μελέτες που περιλάμβαναν τη συλλογή ούρων, η ποσότητα της ινδακατερόλης που αποβαλλόταν αμετάβλητη μέσω των ούρων ήταν γενικώς χαμηλότερη του 2% της δόσης. Η νεφρική κάθαρση της ινδακατερόλης ήταν, κατά μέσο όρο, μεταξύ 0,46 και 1,2 λίτρα/ώρα. Σε σχέση με την κάθαρση της ινδακατερόλης στον ορό της τάξεως των 18,8 έως 23,3 λίτρα/ώρα, είναι εμφανές ότι η νεφρική κάθαρση διαδραματίζει ήσσονα ρόλο (περίπου 2 έως 6% της συστηματικής κάθαρσης) στην αποβολή της συστηματικά διαθέσιμης ινδακατερόλης. Σε μία μελέτη ADME στον άνθρωπο όπου η ινδακατερόλη χορηγούνταν από το στόμα, η αποβολή στα κόπρανα κυριαρχούσε της αποβολής στα ούρα. Η ινδακατερόλη αποβαλλόταν στα ανθρώπινα κόπρανα κυρίως ως αμετάβλητη μητρική ουσία (54% της δόσης) και, σε μικρότερο βαθμό, σαν υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες ινδακατερόλης (23% της δόσης). Η ισορροπία μάζας ήταν πλήρης με ≥90% της δόσης να εντοπίζεται στις απεκκρίσεις. Οι συγκεντρώσεις της ινδακατερόλης στον ορό μειώθηκαν κατά πολυφασικό τρόπο με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής να κυμαίνεται από 45,5 έως 126 ώρες. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής, ο οποίος υπολογίζεται από τη συσσώρευση της ινδακατερόλης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση της δόσης, κυμάνθηκε από 40 έως 52 ώρες, στοιχείο το οποίο συμφωνεί με τον παρατηρούμενο χρόνο έως τη σταθεροποιημένη κατάσταση που είναι περίπου 12 με 14 ημέρες.

Φουροϊκή μομεταζόνη Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσης εφόδου, η φουροϊκή μομεταζόνη έχει τελική αποβολή T½ περίπου 4,5 ώρες. Μία ραδιοσημασμένη, από στόματος εισπνεόμενη δόση απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα (74%) και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα (8%).

Αλληλεπιδράσεις

Ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος εισπνεόμενης ινδακατερόλης και φουροϊκής μομεταζόνης σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική καμίας εκ των δύο δραστικών ουσιών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η συστηματική έκθεση στη φουροϊκή μομεταζόνη αυξήθηκε κατ’ αναλογία με τη δόση μετά από μονές και πολλαπλές δόσεις Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone 125 mcg/62,5 mcg και 125 mcg/260 mcg σε υγιή άτομα. Μία λιγότερο αναλογική αύξηση σε συστηματική έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με άσθμα για το εύρος δόσεων 125 mcg/62,5 mcg ως 125 mcg/260 mcg. Οι αξιολογήσεις αναλογίας δόσεων δεν διενεργήθηκαν για την ινδακατερόλη επειδή μόνο μία δόση χρησιμοποιήθηκε σε όλες τις περιεκτικότητες δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε εφήβους ασθενείς (12 ετών και άνω) στην ίδια δοσολογία με εκείνη των ενηλίκων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Μία ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με άσθμα μετά από εισπνοή ινδακατερόλης/φουροϊκής μομεταζόνης δεν κατέδειξε σημαντική επίδραση της ηλικίας, του φύλου, του σωματικού βάρους, του καπνίσματος, του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) και του FEV1 κατά το σημείο αναφοράς στη συστηματική έκθεση στην ινδακατερόλη και την φουροϊκή μομεταζόνη.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Λόγω της πολύ χαμηλής συμβολής της ουροποιητικής οδού στην ολική αποβολή της ινδακατερόλης και της φουροϊκής μομεταζόνης από τον οργανισμό, οι επιπτώσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη συστηματική έκθεσή τους δεν έχουν διερευνηθεί (βλέπε Δοσολογία).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ινδακατερόλης/φουροϊκής μομεταζόνης δεν έχει αξιολογηθεί σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, έχουν διεξαχθεί μελέτες με τα συστατικά σε μονοθεραπεία (βλέπε Δοσολογία).

Ινδακατερόλη Ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν παρουσίασαν σχετικές μεταβολές της Cmax ή της AUC της ινδακατερόλης, ούτε διέφερε η σύνδεση με πρωτεΐνες ανάμεσα σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και τις υγιείς ομάδες ελέγχου. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Φουροϊκή μομεταζόνη Μία μελέτη που αξιολόγησε τη χορήγηση μονής εισπνεόμενης δόσης 400 mcg φουροϊκής μομεταζόνης μέσω συσκευής εισπνοής ξηρής σκόνης σε άτομα με ήπια (n=4), μέτρια (n=4) και σοβαρή (n=4) ηπατική δυσλειτουργία είχε ως αποτέλεσμα μόνο 1 ή 2 άτομα σε κάθε ομάδα να παρουσιάσουν ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις φουροϊκής μομεταζόνης στο πλάσμα (κυμαίνονταν από 50 έως 105 pcg/ml). Οι παρατηρούμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαίνεται ότι αυξάνουν με τη σοβαρότητα της ηπατικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, οι αριθμοί των ανιχνεύσιμων επιπέδων (το κατώτερο όριο ανάλυσης της ποσοτικοποίησης ήταν 50 pcg/ml) ήταν λίγοι.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Δεν παρατηρήθηκαν μείζονες διαφορές στη συνολική συστηματική έκθεση (AUC) και για τις δύο ουσίες μεταξύ των Ιαπώνων και Καυκάσιων ατόμων. Διατίθενται ανεπαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα για άλλες εθνότητες ή φυλές.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για ασθένειες απόφραξης αεραγωγών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ή άλλα φάρμακα, εκτός των αντιχολινεργικών, κωδικός ATC: R03AK14 ### Μηχανισμός δράσης Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένας συνδυασμός…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για ασθένειες απόφραξης αεραγωγών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ή άλλα φάρμακα, εκτός των αντιχολινεργικών, κωδικός ATC: R03AK14 ### Μηχανισμός δράσης Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένας συνδυασμός…

Απορρόφηση Μετά από την εισπνοή του Indacaterol And Mometasone Indacaterol And Mometasone, ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων της ινδακατερόλης και της φουροϊκής μομεταζόνης στο πλάσμα ήταν περίπου 15 λεπτά και 1 ώρα,…