BELGABIN

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντιεπιληπτικά Κωδικός ATC: N03 AX

Μηχανισμός δράσης

Η γκαμπαπεντίνη εισχωρεί άμεσα στον εγκέφαλο και προλαμβάνει τις επιληπτικές κρίσεις σε ορισμένο αριθμό ζωικών μοντέλων επιληψίας. Η γκαμπαπεντίνη δεν έχει συγγένεια ούτε με τον GABAA ούτε με τον GABAB υποδοχέα, και δεν μεταβάλλει τον μεταβολισμό του GABA. Δεν συνδέεται με άλλους υποδοχείς νευρομεταβιβαστών του εγκεφάλου και δεν αλληλεπιδρά με τους διαύλους νατρίου. Η γκαμπαπεντίνη συνδέεται με υψηλή συγγένεια στην α2δ (άλφα-2-δέλτα) υπομονάδα των τασεοεξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου και υποστηρίζεται ότι η σύνδεση με την α2δ υπομονάδα μπορεί να σχετίζεται με τις αντιεπιληπτικές δράσεις στα ζώα. Από το διαθέσιμο ευρύ φάσμα δοκιμών δεν προκύπτουν άλλοι στόχοι φαρμάκου εκτός της α2δ υπομονάδας.

Στοιχεία από διάφορα προκλινικά μοντέλα δείχνουν ότι η φαρμακολογική δράση της γκαμπαπεντίνης μπορεί να διαμεσολαβηθεί με σύνδεση στην υπομονάδα α2δ μέσω μείωσης της απελευθέρωσης διεγερτικών νευρομεταβιβαστών σε περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σε μια τέτοια δράση μπορεί να οφείλεται η αντιεπιληπτική δράση της γκαμπαπεντίνης. Η συνάφεια αυτών των δράσεων της γκαμπαπεντίνης με την αντιεπιληπτική δράση στον άνθρωπο δεν έχει ακόμα καθοριστεί.

Η γκαμπαπεντίνη παρουσιάζει επίσης αποτελεσματικότητα σε διάφορα προκλινικά ζωικά μοντέλα άλγους. Η ειδική σύνδεση της γκαμπαπεντίνης στην υπομονάδα α2δ φέρεται να οδηγεί σε αρκετές διαφορετικές δράσεις που μπορεί να ευθύνονται για την αναλγητική δράση σε ζωικά μοντέλα. Οι αναλγητικές δράσεις της γκαμπαπεντίνης μπορεί να εντοπιστούν στο νωτιαίο μυελό, καθώς και στα ανώτερα κέντρα του εγκεφάλου μέσω αλληλεπιδράσεων με ανασταλτικές κατιούσες οδούς του πόνου. Η συνάφεια αυτών των προκλινικών ιδιοτήτων με την κλινική δράση στον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μία κλινική δοκιμή συμπληρωματικής θεραπείας των εστιακών επιληπτικών κρίσεων σε παιδιατρικούς ασθενείς με εύρος ηλικίας από 3 ως 12 ετών, κατέδειξαν μία αριθμητική αλλά όχι στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς το ποσοστό ανταπόκρισης κατά 50% προς όφελος της ομάδας γκαμπαπεντίνης σε σύγκριση με εκείνη του εικονικού φαρμάκου (placebo). Επιπρόσθετες μεταγενέστερες αναλύσεις των ποσοστών ανταπόκρισης βάσει της ηλικίας δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική επίδραση της ηλικίας, είτε ως συνεχής είτε ως κατηγορική μεταβλητή (ηλικιακές ομάδες 3-5 και 6-12 ετών). Τα δεδομένα από αυτή την επιπρόσθετη μεταγενέστερη ανάλυση συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Ανταπόκριση (≥ 50% Βελτίωση) βάσει Θεραπείας και Ηλικίας MITT*

*Ο τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας καθορίστηκε ως όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο υπό μελέτη φάρμακο οι οποίοι είχαν επίσης διαθέσιμα αξιολογήσιμα ημερολόγια επιληπτικών κρίσεων για 28 ημέρες κατά την διάρκεια των αρχικών και των διπλά-τυφλών φάσεων.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα παρατηρούνται εντός 2-3 ωρών. Η βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης (μέρος της δόσης που απορροφάται) τείνει να μειώνεται με την αύξηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός καψακίου 300 mg είναι περίπου 60%. Η τροφή, συμπεριλαμβανομένης μίας διατροφής υψηλής σε λιπαρά, δεν έχει καμιά κλινικά σημαντική επίδραση επί της φαρμακοκινητικής της γκαμπαπεντίνης.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γκαμπαπεντίνης δεν επηρεάζονται από την επανειλημμένη χορήγηση του φαρμάκου. Παρ’ ότι, σε κλινικές μελέτες οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα ήταν γενικώς, μεταξύ 2 μg/mL και 20 μg/mL, από τις εν λόγω συγκεντρώσεις δεν μπορεί κανείς να προβλέψει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δίδονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΜΕΣΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ (%CV) ΣΤΑΘΕΡΗΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΜΕΤΑ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΓΚΑΜΠΑΠΕΝΤΙΝΗΣ ΚΑΘΕ ΟΚΤΩ ΩΡΕΣ

Cmax = Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση tmax = Χρόνος για τη Cmax T1/2 = Χρόνος ημίσειας ζωής AUC(0-8) = Περιοχή σταθερής κατάστασης κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα -χρόνου από το χρόνο 0 ως 8 ώρες μετά τη δόση Ae% = Ποσοστό απέκκρισης αμετάβλητης δόσης στα ούρα από το χρόνο 0 ως 8 ώρες μετά τη δόση ΜΔ = Μη Διαθέσιμος

Κατανομή Η γκαμπαπεντίνη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και έχει όγκο κατανομής 57,7 λίτρα. Σε ασθενείς με επιληψία, οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) ήταν περίπου 20% των αναλογούντων σε σταθεροποιημένη κατάσταση συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η γκαμπαπεντίνη ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα των γυναικών που θηλάζουν.

Βιομετασχηματισμός Δεν υπάρχουν στοιχεία για τον μεταβολισμό της γκαμπαπεντίνης στους ανθρώπους. Η γκαμπαπεντίνη δεν επάγει τα ηπατικά ένζυμα οξειδάσης μεικτής δράσης τα οποία είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό των φαρμάκων.

Αποβολή Η γκαμπαπεντίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη αποκλειστικώς δια των νεφρών. Η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης της γκαμπαπεντίνης δεν είναι δοσοεξαρτώμενη, και κυμαίνεται κατά μέσον όρο, μεταξύ 5 και 7 ωρών.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας, η κάθαρση της γκαμπαπεντίνης από το πλάσμα ελαττώνεται. Η σταθερά απεκκρίσεως της γκαμπαπεντίνης, η κάθαρση από το πλάσμα και η νεφρική κάθαρση είναι ευθέως ανάλογες με την κάθαρση της κρεατινίνης.

Η γκαμπαπεντίνη απομακρύνεται από το πλάσμα με αιμοδιύλιση. Σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ή σε εκείνους που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση συνιστάται η προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. Δοσολογία).

Η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης σε παιδιά προσδιορίστηκε σε 50 υγιή άτομα ηλικίας μεταξύ 1 μηνός και 12 ετών. Γενικά, οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα σε παιδιά > 5 ετών είναι όμοιες με εκείνες στους ενήλικες όταν τους δίδεται δόση σε mg/kg. Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 24 υγιείς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μεταξύ 1 μηνός και 48 μηνών, έχει παρατηρηθεί μία περίπου 30% χαμηλότερη έκθεση (AUC), χαμηλότερη Cmax και υψηλότερη αποβολή ανά βάρος σώματος, σε σύγκριση με τα διαθέσιμα δεδομένα που έχουν αναφερθεί σε παιδιά μεγαλύτερα των 5 ετών.

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα Η βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης (μέρος της δόσης που απορροφάται) μειώνεται με την αύξηση της δόσης που προσδίδει μη-γραμμικότητα στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που περιλαμβάνουν την παράμετρο βιοδιαθεσιμότητας (F) π.χ. Ae%, CL/F, Vd/F. Η φαρμακοκινητική της απομάκρυνσης (φαρμακοκινητικές παράμετροι που δεν περιλαμβάνουν την F όπως η CLr και ο T1/2), περιγράφονται καλύτερα δια της γραμμικής φαρμακοκινητικής. Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα της γκαμπαπεντίνης είναι δυνατόν να προβλεφθούν από στοιχεία προερχόμενα από μελέτες εφάπαξ δόσης.

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντιεπιληπτικά Κωδικός ATC: N03 AX ### Μηχανισμός δράσης Η γκαμπαπεντίνη εισχωρεί άμεσα στον εγκέφαλο και προλαμβάνει τις επιληπτικές κρίσεις σε ορισμένο αριθμό ζωικών μοντέλων επιληψίας. Η…

Φαρμακοκινητική Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα παρατηρούνται εντός 2-3 ωρών. Η βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης (μέρος της δόσης που απορροφάται) τείνει να μειώνεται με την αύξηση…