DELAZO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και σκευάσματα που προκαλούν μύση, Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης, δορζολαμίδη. Κωδικός ATC: S01EC03

Μηχανισμός δράσης

Η καρβονική ανυδράση (KA) είναι ένα ένζυμο που απαντάται σε πολλούς ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένου και του οφθαλμού. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στις ακτινοειδείς προβολές του οφθαλμού μειώνει την έκκριση του υδατοειδούς υγρού, με αποτέλεσμα τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ). Η δορζολαμίδη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης ΙΙ στον άνθρωπο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά από τοπική χορήγηση στον οφθαλμό, η δορζολαμίδη μειώνει την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, είτε αυτή συνδυάζεται με γλαύκωμα, είτε όχι. Η αυξημένη ΕΟΠ αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα κινδύνου στην παθογένεση της βλάβης του οπτικού νεύρου και στην απώλεια του οπτικού πεδίου. Η δορζολαμίδη δεν προκαλεί συστολή της κόρης και μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως είναι η νυκταλωπία και ο σπασμός προσαρμογής. Η δορζολαμίδη έχει ελάχιστη ή καμία επίδραση στον καρδιακό ρυθμό ή στην αρτηριακή πίεση.

Οι τοπικά χορηγούμενοι βήτα-αδρενεργικοί παράγοντες αναστολής επίσης μειώνουν την ΕΟΠ, ελαττώνοντας την παραγωγή του υδατοειδούς υγρού, αλλά με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Μελέτες έχουν δείξει ότι όταν η δορζολαμίδη προστέθηκε σε ένα τοπικά χορηγούμενο βήτα-αναστολέα, παρατηρήθηκε επιπρόσθετη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με την ήδη αναφερθείσα αθροιστική δράση των βήτα-αναστολέων και των από του στόματος χορηγούμενων αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες ασθενείς

Σε κλινικές μελέτες μεγάλου εύρους και διάρκειας μέχρι ενός έτους έχει δειχθεί η αποτελεσματικότητα της δορζολαμίδης, σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπερτονία όταν χορηγείται 3 φορές ημερησίως ως μονοθεραπεία (αρχική τιμή ΕΟΠ ≥ 23 mmHg) ή όταν χορηγείται 2 φορές ημερησίως ως συμπληρωματική θεραπεία με οφθαλμικούς βήτα-αναστολείς (αρχική τιμή ΕΟΠ ≥ 22 mmHg). Η αποτελεσματική δράση της δορζολαμίδης στη μείωση της ΕΟΠ, όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή ως συμπληρωματική θεραπεία έχει δειχθεί καθόλο το εικοσιτετράωρο και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε κατά τη μακράς διάρκειας χορήγησή της.

Η αποτελεσματικότητα κατά τη μακράς διάρκειας μονοθεραπεία ήταν παρόμοια με αυτή της βηταξολόλης και λίγο χαμηλότερη από αυτή της τιμολόλης. Όταν χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική θεραπεία μαζί με βήτα-αναστολείς, η δορζολαμίδη έχει δείξει επιπρόσθετη μείωση ΕΟΠ παρόμοια με εκείνη της πιλοκαρπίνης 2% q.i.d.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μία πολυκεντρική μελέτη 3-μηνών, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με ήδη εγκεκριμένο προϊόν θεραπείας, διεξήχθη σε 184 (122 για δορζολαμίδη) παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από μιας εβδομάδας ως ηλικίας < 6 ετών με γλαύκωμα ή αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (αρχική τιμή ΕΟΠ ≥ 22 mm Hg) για να αξιολογηθεί η ασφάλεια του Δορζολαμίδη όταν χορηγείται τοπικά τρεις φορές την ημέρα (t.i.d.). Περίπου στο ήμισυ των ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείας είχε διαγνωσθεί συγγενές γλαύκωμα. Άλλες συνήθεις αιτίες ήταν το σύνδρομο Sturge-Weber, ιριδοκερατοειδής μεσεγχυματική δυσγενεσία, αφακικοί ασθενείς. Η κατανομή, ανάλογα με την ηλικία και τις θεραπείες στη φάση της μονοθεραπείας είχε ως εξής:

Και στις δύο ηλικιακές κοόρτες περίπου 70 ασθενείς έλαβαν θεραπεία τουλάχιστον για 61 ημέρες και περίπου 50 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 81-100 ημέρες.

Στις περιπτώσεις που η ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ) δεν ελεγχόταν επαρκώς με χορήγηση δορζολαμίδης ή τιμολόλης σε διάλυμα προς δημιουργία γέλης σε μονοθεραπεία, έγινε αλλαγή της θεραπείας σε θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα: 30 ασθενείς < 2 ετών μεταφέρθηκαν στην ταυτόχρονη θεραπεία με τιμολόλη διάλυμα προς δημιουργία γέλης 0,25% ημερησίως και δορζολαμίδη 2% τρεις φορές ημερησίως, 30 ασθενείς ≥ 2 ετών μεταφέρθηκαν στο σχήμα με σταθερό συνδυασμό 2% δορζολαμίδη/0,5% τιμολόλη δύο φορές ημερησίως (b.i.d.).

Συνολικά, αυτή η μελέτη δεν έδειξε επιπλέον ανησυχητικά στοιχεία ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς: Περίπου στο 26% (20% σε μονοθεραπεία με δορζολαμίδη) των παιδιατρικών ασθενών παρατηρήθηκε ότι παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το φάρμακο, η πλειονότητα των οποίων ήταν τοπικές, όχι σοβαρές οφθαλμικές επιδράσεις όπως οφθαλμικός καύσος και νυγμός, υπεραιμία και οφθαλμικός πόνος. Σε ένα μικρό ποσοστό < 4% παρατηρήθηκε οίδημα του κερατοειδούς ή θόλωση.

Τοπικές αντιδράσεις σε παρόμοια συχνότητα εμφανίσθηκαν και με τον συγκριτικό παράγοντα.

Σε στοιχεία μετά την κυκλοφορία, έχουν γίνει αναφορές για μεταβολική οξέωση σε ασθενείς πολύ νεαρής ηλικίας ιδιαίτερα στον πληθυσμό με νεφρική ανωριμότητα/δυσλειτουργία.

Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς υποστηρίζουν ότι η μέση μείωση της ΕΟΠ που παρατηρήθηκε στην ομάδα με δορζολαμίδη ήταν συγκρίσιμη με τη μέση μείωση της ΕΟΠ στην ομάδα με τιμολόλη αν και παρατηρήθηκε μία μικρή αριθμητική υπεροχή για την τιμολόλη.

Δεν είναι διαθέσιμες μελέτες πιο μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας (>12 εβδομάδες).

Αντίθετα από τους χορηγούμενους από το στόμα αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, η τοπική χορήγηση της υδροχλωρικής δορζολαμίδης επιτρέπει στη δραστική ουσία να ασκεί τις επιδράσεις της απευθείας στον οφθαλμό, σε σημαντικά χαμηλότερες δόσεις και ως εκ τούτου με μικρότερη συστηματική έκθεση. Σε κλινικές μελέτες, αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης, χωρίς την εμφάνιση διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας ή μεταβολών των ηλεκτρολυτών που είναι χαρακτηριστικό των από του στόματος χορηγούμενων αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγείται τοπικά, εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Για την εκτίμηση της πιθανότητας συστηματικής αναστολής της καρβονικής ανυδράσης μετά από τοπική χορήγηση, μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας και του μεταβολίτη της στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος (RBCs) και στο πλάσμα, καθώς επίσης και η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα RBCs. Κατά τη χρόνια χορήγηση, η δορζολαμίδη αθροίζεται στα RBCs ως αποτέλεσμα της εκλεκτικής σύνδεσης με την CA-II, ενώ εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις ελεύθερης δραστικής ουσίας παραμένουν στο πλάσμα. Η μητρική δραστική ουσία σχηματίζει ένα Ν-αποαιθυλιωμένο μεταβολίτη, ο οποίος αναστέλλει την CA-II σε μικρότερο βαθμό από ότι η μητρική δραστική ουσία, αλλά αναστέλλει επίσης και ένα λιγότερο δραστικό ισοένζυμο (CA-I). Ο μεταβολίτης επίσης αθροίζεται στα RBCs, όπου συνδέεται πρωτίστως με την CA-I. Η δορζολαμίδη συνδέεται σε μέτριο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 33%). Η δορζολαμίδη απεκκρίνεται αυτούσια κυρίως με τα ούρα. Ο μεταβολίτης της επίσης αποβάλλεται στα ούρα. Μετά το τέλος της χορήγησης, η δορζολαμίδη απομακρύνεται από τα RBCs μη γραμμικά, με αποτέλεσμα αρχικά να έχουμε ταχεία ελάττωση της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας, η οποία ακολουθείται στη συνέχεια από μία φάση βραδύτερης αποβολής με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου τεσσάρων μηνών.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγήθηκε από το στόμα, ώστε να προσομοιωθεί με την υψηλότερη συστηματική έκθεση του οργανισμού μετά από μακροχρόνια τοπική οφθαλμική χορήγηση, σταθερή κατάσταση επετεύχθη μέσα σε 13 εβδομάδες. Στη σταθερή αυτή κατάσταση πράγματι δεν υπήρχε καθόλου ελεύθερη δραστική ουσία ή μεταβολίτης της στο πλάσμα. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια ήταν μικρότερη από εκείνη, που θεωρείται απαραίτητη για τη φαρμακολογική επίδραση στη νεφρική λειτουργία ή την αναπνευστική λειτουργία. Παρόμοια φαρμακοκινητικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια τοπική χορήγηση δορζολαμίδης. Παρόλα αυτά, μερικοί ηλικιωμένοι ασθενείς, με νεφρική δυσλειτουργία (κατ’ εκτίμηση CrCl 30-60 ml/min), είχαν υψηλότερα επίπεδα συγκεντρώσεων του μεταβολίτη στα RBCs, αλλά όχι ιδιαίτερης σημασίας διαφορές που σχετίζονται με την αναστολή της καρβονικής ανυδράσης, ενώ καμία κλινικά σημαντική συστηματική ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποδόθηκε σε αυτό το εύρημα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και σκευάσματα που προκαλούν μύση, Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης, δορζολαμίδη. Κωδικός ATC: S01EC03 ### Μηχανισμός δράσης Η καρβονική ανυδράση (KA) είναι ένα ένζυμο που απαντάται σε…